技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种用于治疗痤疮的化合物及其应用。
背景技术
痤疮是一种常发生在青春期的疾病或症状，轻者会自然痊愈，重者常要要使用化学物质诸如过氧化苯甲酰、类维生素A、抗生素和抗雄激素剂予以特异性地局部或全身治疗。然而，这类产品可能会产生副作用，诸如皮肤发红、干燥和过敏反应等。
痤疮发病机制是由若干因素介导的，这些因素包括角质形成细胞的过度增殖和异常分化、毛囊阻塞从而形成角化栓(keratinaceous plug)、增加的雄激素和皮脂产生、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)过度生长以及促炎性介导物的产生。
本领域技术人员致力于开发新的痤疮治疗方案和辅助疗法以便解决当前局部疗法中所面临的问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于治疗痤疮的化合物及其应用。
本发明的第一方面提供了一种式I所示的化合、其药学上可接受的盐、衍生物或溶剂合物，在制备组合物或药物中的用途，其特征在于，
所述组合物或药物用于：
预防或治疗痤疮；和/或炎性皮肤病。
在优选地实施方式中，所述痤疮选自：面部痤疮、背部痤疮、胸部痤疮、臀部痤疮、和颈部痤疮；所述炎性皮肤病选自脂溢性皮炎、毛囊炎、红斑痤疮、口周皮炎、和须部假毛囊炎。
在优选地实施方式中，所述组合物或药物中还包括选自选自下组的组分：番茄红素、白藜芦醇、过氧化苯甲酰、维甲酸、抗生素和抗雄激素剂。
在优选地实施方式中，所述组合物包括药物组合物、化妆品组合物、牙膏 组合物、食品添加剂、保健品组合物等。
在优选地实施方式中，所述皮肤为哺乳动物皮肤，所述哺乳动物优选为人。
在优选地实施方式中，所述组合物用于制备药物、乳液、护肤露、乳霜、精华素、面膜、防晒霜、粉底或唇膏，但是本发明的范围不局限于此。
本发明的第二方面提供了一种组合物，所述组合物包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述组合物用于，
预防或治疗痤疮；和/或炎性皮肤病；
在优选地实施方式中，述组合物包括药物组合物、化妆品组合物、食品添加剂、保健品组合物等。
在优选地实施方式中，所述化妆品组合物包括：乳液、护肤露、乳霜、精华素、面膜、防晒霜、粉底或唇膏，但是本发明的范围不局限于此。。
在优选地实施方式中，所述组合物或药物中还包括选自选自下组的组分：番茄红素、白藜芦醇、过氧化苯甲酰、维甲酸(维A酸)、抗生素和抗雄激素剂。
在优选地实施方式中，所述组合物中还包括维甲酸，所述式I化合物和所述维甲酸的重量份数比为1-5：10-1，优选地，所述式I化合物和所述维甲酸的重量为1-3：5-1，最优选地，述式I化合物和所述维甲酸的重量为1-3：4。
在优选地实施方式中，所述组合物中还包括白藜芦醇，所述式I化合物、所述维甲酸和所述白藜芦醇的重量份数比为1-5:10-1:3-1；优选地，所述式I化合物、所述维甲酸和所述白藜芦醇的重量份数比为1-3:5-1:3-1。
在优选地实施方式中，所述组合物的pH为1.5-7.5；优选地，所述组合物的pH为2.0-7.0；更优选地，所述组合物的pH为3.0-6.5；最优选地，所述组合物的pH为4.0-6.0。
在优选地实施方式中，所述载体包括水、有机溶剂等。
在优选地实施方式中，所述所述组合物还包括凝胶剂、保湿剂、促渗剂、pH调节剂和/或防腐剂。
在优选地实施方式中，所述凝胶剂选自下组中的一种或多种：卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和壳聚糖。
在优选地实施方式中，所述pH调节剂选自下组中的一种或多种：三乙醇胺、 乙二胺、氢氧化钠、月桂胺、和碳酸氢钠。
在优选地实施方式中，所述保湿剂选自下组中的一种或多种：甘油、透明质酸、乳酸钠、海藻糖、和丙二醇等。
在优选地实施方式中，所述促渗剂选自下组中的一种或多种：丙二醇、氮酮、和氨基酸等。
在优选地实施方式中，所述防腐剂选自下组中的一种或多种：尼泊金乙酯、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
本发明的第三方面提供了一种抑制酪氨酸酶活性的方法，所述方法包括步骤：将酪氨酸酶与本发明式I化合物接触，从而抑制酪氨酸酶活性。
在另一优选例中，所述方法用于非治疗的目的。
本发明的第四方面提供了一种预防或治疗痤疮和/或炎性皮肤病的方法，包括步骤：内部或局部给予有需要的个体治疗或预防有效量的本发明的式I化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
术语“痤疮”描述在青春期出现的毛囊病损，其与皮脂溢和粉刺形成相关联。它是极常见的疾病，于可变程度上，影响约90％青少年，但其中只有10％需要医学干预且后者中只有1％造成难以解决的临床问题。
痤疮为毛囊皮脂腺器的慢性炎症，其呈现为多种方式，作为粉刺、脓疱、结节、囊肿和疤痕。在外观、过程，发病年龄和部位方面存在许多临床变化形式。最常见的形式为少年痤疮，其在青春期出现且自发地在约25岁消退，尽管其可能在以后出现，在30岁后复发和消退(Kraning等人，1979J.Invest.Dermatol.73，395-401)。
发病通常在发育年龄期间，典型皮损为：粉刺、丘疹、结节和囊肿。粉刺为因皮脂肿胀的毛囊，常称为“白头”(毛囊孔被封闭时)和“黑头”(毛囊孔开放时)；它们较常分布于鼻子上及其周围，前额，耳朵及其附近，以及下巴上。丘疹为粉刺的炎性并发症且显现为多种不同大小的发红凸起区域。它们会持续数天而后消失无痕迹。脓疱为黄色的病损，形状为半球形且充满脓，覆盖在丘疹顶部上。它们会持续2至3天，朝外排出并形成结痂。结节为大的固体形成结构，常有压痛、系由炎性浸润所产生。囊肿为充满脓的大凸起区域，碰触非常疼痛，其保持不变达数周，且不同于其他痤疮病损，它可容易地转变成疤痕， 这些是痤疮所造成的不美观且有时候会毁损面容的永久性后果。
痤疮的发病机理中涉及的主要致病因素为：(1)皮脂过度分泌；2)毛囊角化过度；3)毛囊中的细菌定殖；4)炎性过程的起始。痤疮患者比对照者分泌更多的皮脂且此因素似乎与痤疮的严重性相关联。皮脂腺的发育和分泌活性受到睾丸、卵巢和肾上腺产生的雄激素性激素的控制。
睾酮会影响皮脂腺的增殖活性，皮脂腺具有对这些激素有高亲和性的受体且还具有酶5-α-还原酶，该酶能够将睾酮转化为其生物活性部分-二氢睾酮。所述激素因子参与女性经前期的周期性痤疮突发。
毛囊过度角化是发生痤疮病损的基础事件且部分系由增加的表皮增殖及部分系由角质细胞延迟脱落所致。其结果为毛囊壁增厚，堵塞皮脂排出，随即皮脂淤积而形成粉刺。在这些条件下，一种厌氧性细菌-痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium Acmes)易于发展和增殖，产生具有刺激性和粉刺产生能力的游离脂肪酸，刺激免疫应答。最后，由于生物活性物质从毛囊皮脂腺导管通到真皮而导致炎症。可用的治疗可分成角质溶解性治疗和抑菌性治疗，其分别涉及细胞重建和抗菌作用。
治疗策略取决于病症的严重性。对于中等或中度形式的痤疮，优选局部用的药物。
现今有三种局部治疗可用于痤疮。它们基于不同的作用机制；类维生素A；粉刺分解剂，其可减缓脱皮过程以减少粉刺和微小粉刺的数目；抗生素，其具有杀菌活性，经由直接杀死粉刺丙酸杆菌形式而产生作用，也对粉刺产生具有轻微的间接作用；联合疗法，使用类维生素A和局部抗生素两者，用于同时有粉刺性病损和炎性病损的患有严重形式痤疮的患者。
对于不是特别严重的痤疮现象，维甲酸(tretinoin)，是一种直接应用于皮肤的抗粉刺剂。其呈洗液或乳膏形式，作用为角质溶解，亦即其可恢复正常的角蛋白形成过程及防止粉刺(黑头)的形成。
本发明提供了丹酚酸B(式I)或其药学上可接受的盐，在制备组合物或药物中的用途，所述组合物或药物用于：
预防或治疗痤疮；和/或炎性皮肤病。
本发明提供了可以预防或治疗痤疮和/或炎性皮肤病的化合物。具体地，本发明提供了具有以下式I所述结构的化合物，或其药学可接受的盐，
该化合物表现为具有优异的预防或治疗痤疮和/或炎性皮肤病的活性和低细胞毒性。
式I所示的化合物的制备方法可以参考文献中国专利申请CN200810041104.1中所记载的方法。
本文中所用的各种术语涉及本发明的多个方面。为了帮助阐述本发明组分的描述，提供以下定义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
如本文中所用，术语“式I所示化合物”、“本发明(的)化合物”均是指具有式I所示结构的化合物。
如本文中所用的，“约”会被本领域技术人员所理解，并会在其所用的语境中变化至某种程度。如果在给定的该术语所用的语境中，存在本领域技术人员并不清楚的该术语的用途，则“约”表示等于该特定术语加上或减去10％。
本文所用的“治疗”包括预防(prevention)、治疗和/或预防(prophylaxis)。当使用时，治疗是指人类以及其他动物。
“预防或治疗有效剂量或量”是指足以诱导期望的生物学结果的剂量水平。所述结果可以是迹象、症状或疾病原因的缓解或者期望的生物体系的任何其他改变。精确的剂量会根据各种因素而变化，所述因素包括但不限于个体年龄和大小、疾病和治疗的效果。
“宿主”或“患者”或“个体”为期望治疗的活哺乳动物、人类或动物。“宿主”、“患者”或“个体”通常是指根据本发明的方法实施治疗的受体。应当注意，本文所述的发明可以用于兽医以及人应用，并且术语“宿主”不应当以限定的方式来解释。在兽医应用的情况下，剂量范围可以如以下所述，考虑动物的体重来确定。
本文所用的术语“药学可接受的”表示由联邦或国家管理机构所核准或者列于国家药典列表或其他一般认可的药典中用于动物，并且更特别地用于人类。术语“载体”是指与治疗一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，并且包括但不限于诸如水和油无菌液体。
“药学可接受的盐”或“盐”为含有离子键的本文所公开的化合物的产物，其适合于给予个体，并且通常通过使公开的化合物与酸或碱反应来制备。药学可接受的盐可以包括但不限于酸加成盐，其包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，例如Li、Na、K；碱土金属盐，例如Mg或Ca；或有机胺盐。
“药物组合物”为适于给予个体的形式的包含公开的化合物的制剂。优选地将本发明的药物组合物配制为与其期望的给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于口服和肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直肠给药。
本发明包括包含至少一种本文所述的化合物的药物组合物。可以将本发明的组合物配制为包含其他组分的药物组合物，该其他组分例如药学和/或化妆品可接受的赋形剂、佐剂和/或载体。例如，可以将本发明的组合物配制在要治疗的宿主可耐受的赋形剂中。赋形剂为用作治疗剂的稀释剂或媒介物的惰性物质。这样的赋形剂的实例包括但不限于水、缓冲液、盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、葡萄糖溶液、甘露醇、汉克斯溶液(Hank’s solution)、防腐剂和其他水性生理学平衡盐溶液。还可以使用非水性媒介物，例如非挥发油，芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其他有用的制剂包括含有粘度增强剂的混悬液，所述粘度增强剂例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。赋形剂还可以含有少量添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质。缓冲液的实例包括磷酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、tris缓冲液、组氨酸、柠檬酸盐和甘氨酸或它们的混合物，而防腐剂的实例包括但不限于EDTA、EDTA二钠、BHA、BHT、维生素C、维生素E、亚硫酸氢钠、SnCl2、硫柳汞、间-或邻-甲苯酚、福尔马林和苄醇。标准制剂可以为液体或固体，其可以通过用于给药的混悬液或溶液的合适液体形式来吸收。因此，在非液体制剂中，赋形剂可以包含葡萄糖、人血清白蛋白、防腐剂等，可以在给药之前向其中添加无菌水或盐水。在本发明的一实施方案中，组合物还可以包括佐剂或载体。通常，佐剂为通常增强宿主对特定生物活性剂的生物学应答的物质。合适的佐剂包括但不限于弗氏佐剂；其他细菌细胞壁组分；基于铝、镁、铜、锌、铁、钙和其他金属离子的盐；二氧化硅；多核苷酸；类毒素；血清蛋白；病毒外壳蛋白；其他细菌来源的制备物(preparation)；γ干扰素；嵌段共聚物佐剂，例如Hunter’s Titermax佐剂(Vaxcel.TM.,Inc.Norcross,Ga.)；Ribi佐剂(来自Ribi ImmunoChem Research,Inc.,Hamilton,Mont.)；以及皂苷及它们的衍生物，例如Quil A(来自Superfos BiosectorA/S,Denmark)。载体通常为增加治疗的宿主中治疗组合物半衰期的化合物。合适的载体包括但不限于聚合控释制剂、生物可降解的植入物、脂质体、细菌、病毒、油、酯和二醇。合适的载体描述于Lippincott Williams&Wilkins出版的“Remington:The Science and Practice,Twentieth Edition”，其以引用的方式并入本文。
在一实施方案中，将组合物制备为控释制剂，其缓慢地将本发明的组合物释放至宿主中。如本文所使用的，控释制剂包含控释媒介物中的本发明的组合物。合适的控释媒介物为本领域技术人员已知。优选的控释制剂为生物可降解的(即可生物消化的)。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法给予本发明的组合物。给药方式包括但不限于肠(口服)给药、肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)给药和局部应用。本发明的治疗方法包括向有需要的患者内部或局部给予治疗有效量的本发明的化合物。
在一实施方案中，通过本领域技术人员已知的用于局部给予治疗组合物的任何合适方法来局部地给予本发明的治疗剂，所述治疗剂包括但不限于软膏、 凝胶、洗剂或乳膏基质；或作为牙膏、漱口剂或者包衣于牙线材料上或作为乳剂、作为贴剂、敷料或面膜(mask)、不粘附的纱布、绷带、药签或擦拭布来局部地给予本发明的治疗剂。
根据给药方法，可以以各种单位剂型给予治疗组合物。对于递送的特定方式，可以将本发明的治疗组合物配制于本发明的赋形剂中。可以将本发明的治疗试剂给予任何宿主，优选哺乳动物，并且更优选人。给药的特定方式取决于要治疗的疾病状况。
在一实施方案中，合适的软膏包含期望浓度的本发明的化合物，其为有效无毒的量，该量通常选自基于局部制剂总重量的0.001％至100％；65％至100％(优选75％至96％)的白色软石蜡；0％至15％的液体石蜡；以及0％至7％(优选3％至7％)的羊毛脂或其衍生物或合成等同物。在另一实施方案中，乳膏可以包含聚乙烯液体石蜡基质。
在一实施方案中，合适的乳膏包含与期望浓度的上文所提供的本发明的至少一种化合物一起的乳化体系。乳化体系优选地包含2％至10％的聚氧乙烯醇(例如以商品名CetomacrogolTM1000提供的混合物)、10％至25％的硬脂醇、20％至60％的液体石蜡和10％至65％的水；以及一种或多种防腐剂，例如0.1％至1％的N,N”-亚甲基双[N’-[3-(羟甲基)-2,5-二氧-4-咪唑烷基]脲](以Imidurea USNF的名称提供)、0.1％至1％的4-羟基苯甲酸烷基酯(例如由Nipa Laboratories提供的商品名为Nipastat的混合物)、0.01％至0.1％的4-羟基苯甲酸丁酯钠(由Nipa Laboratories提供，商品名为Nipabutyl sodium)和0.1％至2％的苯氧基乙醇。
在一实施方案中，合适的凝胶包含半固体体系，其中液相限制于具有高度交联的三维聚合基质中。液相可以包含水；以及期望量的本发明的化合物；0％至20％的诸如甘油、聚乙二醇或丙二醇的水-可混合的添加剂；和0.1％至10％、优选0.5％至2％的增稠剂，其可以为选自包括但不限于黄蓍胶、果胶、角叉菜、琼脂和藻酸的组的天然产物，或者选自包括但不限于甲基纤维素和聚羧乙烯(卡巴普)的组的合成或半合成化合物；外加一种或多种防腐剂，其选自包括但不限于例如0.1％至2％的4-羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酸甲酯)或苯氧基乙醇-各异(differential)的组。另一合适的基质包含期望量的本发明的化合物；以及70％至90％的聚乙二醇(例如根据美国国家处方集(U.S.National Formulary)(USNF)制备的含有40％聚乙二醇3350和60％聚乙二醇400的聚乙二醇乳膏)、5％至20％的水、0.02％至0.25％的抗氧化剂(例如，丁基化的羟基甲苯)和0.005％至0.1％的螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))。
以上所用的术语软石蜡包括乳膏或软膏基质白色软石蜡和黄色软石蜡。术语羊毛脂包括天然羊毛脂和纯化的羊毛脂。羊毛脂的衍生物特别地包括经化学修饰以改变它们的物理或化学性质的羊毛脂；并且羊毛脂的合成等同物特别地包括合成或半合成化合物和混合物，其是已知的并在制药和化妆品领域中用作羊毛脂的替代选择，并且可以例如称为羊毛脂替代物。
可以使用的羊毛脂的一种合适的合成等同物为以商品名SoftisanTM提供的 称为Softisan 649的材料。由Dynamit Nobel Aktiengesellschaft提供的Sofisan 649为天然植物脂肪酸、异硬脂酸和己二酸的甘油酯；H.Hermsdorf在Fette,Seifen,Anstrichmittel,Issue No.84,No.3(1982),pp.3-6中讨论了它们的性质。上述作为合适的软膏或乳膏基质成分的其他物质和它们的性质在诸如药典的标准参考文献的工作中进行了讨论。西土马哥1000为式CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH，其中m可以为15或17，并且n可以为20至24。丁基化的羟基甲苯为2,6-二-叔丁基-对甲酚。Nipastat为4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯的混合物。
可以通过常规制药技术来制备本发明的组合物。因此，上述组合物例如可以在优选60-70℃的升高温度下通过共同混合软石蜡；液体石蜡，若存在；以及羊毛脂或其衍生物或合成等同物来方便地制备。随后可以将混合物冷却至室温，并在添加莫匹罗星的水合结晶钙盐以及皮质类固醇和任何其他成分后，搅拌以确保充分分散。
无论给药的方式，根据宿主的大致体重来计算具体剂量。确定涉及每种上述制剂的治疗的合适剂量所需的计算的进一步改进由本领域技术人员常规地做出，并且在他们进行的常规任务的范围内而没有不合适的实验，特别是根据本文所公开的剂量信息和测定。这些剂量可以通过使用用于与合适的剂量应答数据联用来确定剂量的已建立的测定来确定。
本发明包括通过使用一种或多种公开的化合物来预防或治疗(例如缓解一种或多种症状)医学疾病状况的方法。预防或治疗方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。本发明的组合物还可以用于预防性治疗。
本文所用的“治疗”描述了为了战胜疾病、疾病状况或病症的目的，对患者的处理和照料，并且包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发生，缓解症状或并发症，或消除疾病、疾病状况或病症。更具体地，“治疗”包括反转、缓解、减少、抑制或停止疾病(病症)状态、疾病进展或其他异常疾病状况的至少一种不良症状或影响。持续治疗直至症状和/或病理学改善。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本发明的优点在于：本发明的化合物不仅对痤疮表现出了显著的效果，而且与维甲酸合用能够显著减轻维甲酸的副作用，特别是能够显著减轻维甲酸的脱屑副作用，在抗痤疮方面表现出了显著地协同效果。
实施例1配制组合物
基质液配制：卡波姆980NF 1重量份、甘油5重量份、丙二醇5重量份、水100重量份。在基质液中按照表1分别配制不同的组合物进行后续实验。
表1
组别 式I化合物 维甲酸 白藜芦醇 pH
A 1重量份 0 0 4.0 B 0 1重量份 0 4.0 C 0.5重量份 0.5重量份 0 4.0 D 0.33重量份 0.33重量份 0.33重量份 4.0 对照 0 0 0 4.0
实施例2抗痤疮效果实验
方法：痤疮实验动物模型的建立方法参考文献一：清热暗疮片对兔耳痤疮模型抗角化作用及血流变的影响，顾丽贞等，中成药杂志。
具体方法简要描述如下：
取新西兰大耳白兔，每天涂煤焦油稀释液(95％乙醇配成的2％浓度煤焦油溶液)于右耳内侧耳管开口处2cm×2cm范围，0.25ml一次，连涂14天，建立痤疮实验动物模型。
第15天时，将A-D四组组合物及对照，分别给与痤疮实验动物模型，局部外用给药，连续给药10天。肉眼观察及显微镜下观察各组给药效果。按照文献一的方法，分别记录角化程度、毛囊孔扩张程度、毛囊内角化物质多少和炎细胞浸润等5个方面进行观察。
表2
评分标准:
(1)角化程度
0：与正常组相同(0分)；+：角化物质轻度增厚(1分)；++：角化物质中度增厚(2分)；+++：角化物质显著度增厚(3分)。
(2)表皮增厚
0：与正常组相同(0分)；+：细胞层数4-5层(1分)；++：细胞层数6-7层(2分)；+++：细胞层数8-9层(3分)。
(3)角化物质多少
0：与正常组相同(0分)；+：角化物质增多，但不致密，且未充满毛囊(1分)；++：角化物质致密，但未充满毛囊；或角化物质不致密，但充满毛囊(2分)； +++：角化物质致密，充满毛囊(3分)。
(4)毛囊扩张
0：与正常组相同(0分)；+：轻度扩张(1分)；++：扩张(2分)；+++：高度扩张(3分)。
(5)炎细胞浸润
0：与正常组相同(0分)；+：局灶性炎细胞浸润(1分)；++：局灶性炎细胞浸润，细胞较密集，或出现多个浸润灶(2分)；+++：弥漫性炎细胞浸润(3分)。
结果：
根据上述分级标准进行分级,并对各组之间的情况进行比较及统计学分析，A、B、C、D组用药10天后，用药组与对照组有显著差异，兔耳情况均有显著改善，其中D组改善效果最明显。
肉眼观察：
A组用药至第5天时，兔耳表皮已经基本恢复到正常水平，角质物和皮脂腺分泌物较造模时明显减少；第10天时，部分兔耳仍存在少量粉刺，炎症减轻显著。
B组用药至第5天时，兔耳脱屑明显，病灶出现红斑、发干，表皮厚度基本恢复到正常水平，抚摸不粗糙碍手；第10天时，仍能观察到炎症。
C组用药至第5天时，兔耳表皮已经基本恢复到正常水平，抚摸触感较为光滑，与B组相比，无脱屑现象，病灶区域正常，显著改善了B组的副作用；第10天时，炎症基本消失。
D组用药至第5天时，兔耳表皮已经基本恢复到正常水平，抚摸触感较为光滑，无明显副作用，第7天时，炎症已经基本消失。
对照组兔耳表皮厚度较造模时没有显著改善，角质物和皮脂腺分泌物较多。
通过实验，本发明人意外地发现，使用本发明的化合物不仅对痤疮表现出了显著的效果，而且与维甲酸合用能够显著减轻维甲酸的副作用，特别是能够显著减轻维甲酸的脱屑副作用，在抗痤疮方面表现出了显著地协同效果。
实施例3化妆品组合物的制备
按下表所示的成分配制化妆品组合物，表中各组分为重量份数。首先按照下表中的配比分别配制组分I、II和III，然后将组分I、II和III搅拌混合即得化妆品组合物。此化妆品组合物呈白色半透明粘稠液体状，质地轻薄水润，气味清新。使用时无油腻感，延展性佳，吸收迅速，使用后肌肤清爽水润透亮。
表3
针对24例痤疮患者，每日早、晚使用上述化妆品，3天后已观察到痤疮改善，无不适情况发生。使用一周后，有18例患者基本恢复正常，肉眼观察不到痤疮存在，其余患者也有显著改善。
实施例4
按照实施例1中A组的配方进行组合物配制，不同之处在于分别调节组合物的pH至2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.5、5.0、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0。
使用实施例2中的方法，进行活性检测。结果表明，在pH 2.0-7.0之间，组合物均表现出了较好的活性，在4.0-6.0的pH范围内，效果最好。pH继续升高，活性显著下降。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领 域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。