《一种拉西地平软胶囊及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种拉西地平软胶囊及其制备方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103845305 A (43)申请公布日 2014.06.11 CN 103845305 A (21)申请号 201210522165.6 (22)申请日 2012.12.07 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)申请人 天津市汉康医药生物技术有限公司 地址 300409 天津市北辰区北辰科技园区华 实道 88 号 (72)发明人 严洁 李轩 (54) 发明名称 一种拉西地平软胶囊及其制备方法 (。
2、57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及拉西地 平软胶囊剂及制备方法， 具有的优点 ： 本发明可 使药物快速分布于整个胃肠道中， 提高药物的疗 效， 并且也有助于药物的储藏和保管。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103845305 A CN 103845305 A 1/1 页 2 1. 拉西地平软胶囊， 由药液和囊壳组成， 药液为有效剂量的拉西地平及其辅料的混悬 液体， 其特征在于每 1000 粒软胶囊的处方组成如下 ： 拉西地平 6g 大豆油。
3、 112g 尼泊金乙酯 0.12g 蜂蜡 1.2g。 2. 拉西地平软胶囊， 由药液和囊壳组成， 药液为有效剂量的拉西地平及其辅料的混悬 液体， 其特征在于每 1000 粒软胶囊的处方组成如下 ： 拉西地平 6g 油酸乙酯 111g 尼泊金乙酯 0.12g 蜂蜡 2g。 权 利 要 求 书 CN 103845305 A 2 1/4 页 3 一种拉西地平软胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 确切地说它是一种拉西地平软胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 拉西地平是二氢吡啶类钙通道拮抗剂， 其作用特点是能通过血脑屏障， 有效地作 用于脑血管， 对治疗脑梗塞、 偏头痛、。
4、 中风、 蛛网膜出血及突发性耳聋有明显的治疗效果， 对 促进记忆力增强及老年性痴呆症的治疗也有很大作用。 0003 拉西地平原料为淡黄色结晶性粉末， 无臭， 无味， 在丙酮、 氯仿中易溶， 在乙醇中溶 解， 在乙醚中微溶， 在水中则不溶。该药品作为临床脑血管药已应用多年， 但因其自身的理 化性质原因存在水溶性差、 首过效应明显等缺点， 其直接影响临床药效的发挥。临床证明， 由于拉西地平制备工艺和剂型的不同， 它们的生物利用度和扩张血管效力有着很大的差 距， 传统制备工艺的拉西地平片剂、 胶囊剂由于经过胃肠道吸收， 要经肝脏代谢， 进入周围 毛细血管或淋巴管， 再进入血液循环， 中间有较长时间的。
5、吸收、 分布过程， 药物在整个过程 中大约损失 80% 首过效消非常明显。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种提高拉西地平的体内溶出度， 药物在人体整个吸收过程 中损失小的拉西地平软胶囊及其制备方法。 药液可以为澄明的自乳化药液， 由拉西地平、 助 乳化剂、 油相和乳化剂组成， 其比例分别为 1:1 20 ： 1 20 ： 0.5 20， 其制备工艺为称取 适量的拉西地平， 加入处方量的助乳化剂， 在 40 C 超声使其溶解， 按处方量加入油相和乳 化剂等其它辅料， 搅拌均匀后压制成软胶囊。 0005 自乳化药物传递系统 （Self-Emulsifying Drug Delivery 。
6、System， SEDDS)是由油 相、 乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液， 在环境温度 ( 通常指 37C 左右 ) 和温和的搅 拌的情况下， 由于乳化剂的存在， 自发乳化形成粒子在 5 微米左右的乳剂。随着乳化剂用 量的增多， 这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳， 被称之为自微乳化药物传递系统 （Self-Microemulsifying Drug Delivery System， SMEDDS)。 0006 药物存在于这些细小的油滴中， 快速分布于整个胃肠道中， 药物在油 / 水两相之 间分配， 依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出， 提高了药物的生 物利用度。。
7、油相在 SEDDS 中的质量分数 （w/w)般为 20%-70%， 作为 SEDDS 的油相， 要求能 以较少的用量溶解处方量的药物， 并在低温储藏条件下也不会有药物析出， 同时遇水后容 易被处方中的乳化剂乳化。 SEDDS最早使用的油是天然植物油， 但是这些油溶解脂溶性药物 的能力和自乳化性能不强。 经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂 存在下易形成SEDDS， 如改良后的大豆油、 花生油、 红花油、 橄榄油等。 脂肪酸酯的流动性、 溶 解性和自乳化性较好， 尤其是链长在 C8-C10 之间的中等链长脂肪酸甘油酯 （medium-chaim glyceride， 简称 MC。
8、T)， 常在 SBDDS 中被优先使用， 其安全、 稳定， 可与多种成分在不同温度 下制成乳剂， MCT 还可促进药物的小肠吸 收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和 说 明 书 CN 103845305 A 3 2/4 页 4 度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外， 下列油类对难溶性药 物溶解性好， 自乳化性能优良 ： Arlacel 80 (HLB=4.3) 油酸山梨醇酯 Arlacel 86 (HLB=2.8) 油酸甘油酪 ： 丙二醇 （90 ： 10) Capmul MCM (HLB=5.5 6.0) 椰子油 C8/C10 甘油单酯或双酯 Captex 200 。
9、(oil) 椰子油 C8/C10 丙二醇双酯 Captex 355 (oil) 椰子油 C8/C10 甘油三酯 Miglyol 812 (oil) 纯化乙酰化的单甘油酯 Myverol 18-92 (HLB=3 7) 纯化向日葵油单甘油酯 Soybean oil 主要是含油酸 （25% ) 和亚油酸 （54% ) 的甘油三酯 Peceol (HLB=3) 油酸甘油酯 Maisine (HLB=3) 亚油酸甘油酯 Gelucire44/14 (HLB=14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯 Linoleic acid ester 油酸乙酯 SEDDS 中的乳化剂一般采用高 HIJB 的非离子乳化剂。非离子。
10、乳化剂比离子乳化剂毒 性低， 它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高 HLB 乳化剂的强亲水性是立即形成水 包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的， 它能使自乳化过程更快。乳化剂是双 亲性的， 它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物， 可以防治药物在胃肠道内沉积和延长 药物分子的溶解状态， 这对有效吸收非常重要。 当乳化剂含量高到一定程度的时候， 将会导 致自微乳化体系的形成。 不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、 聚氧乙烯油酸酯、 Tween80 是最常用的乳化剂。为了达到好的乳化效果， 通常采用 30% 以上的乳化剂。以下是 制各自乳化制剂常用的一些乳化剂 ： Ophase 3。
11、1(HLB=4.0) 液态卵磷脂 CremophorEL (HLB=13.5) 聚氧乙烯蓖麻油 Labrafac CM 10 (HLB=10) 椰子油 C8/C10 聚乙二醇甘油酯 Labrafil M1944 CSD (HLB=3 4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯 Labrafil M2125 CS (HLB=3 4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘甘油酯 TagatTO (HLB=11.3) 聚氧乙烯 （25) 甘油三油酸酯 Tween 80 (HLB=11.0) 聚氧乙烯 （20) 山梨醇油酸酯 Labrasol (HLB=14) 聚乙二醇 -8- 甘油辛酸 / 癸酸酯 SEDDS 中的助乳。
12、化剂剂， 它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均 匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇 （分子量在200-600)、 丙烯碳酸酯 （propylene carbonate)、 乙二醇单乙基 醚 （transcutol)、 甘油糠醛、 二甲基异山梨酯或者以上的混合物， 再次推荐乙二醇单乙基醚 （transcutol)。 0007 药液也可以为混悬液， 由拉西地平、 稀释剂和助悬剂组成， 其比例分别为 10 60 ： 200 550 ： 3 50， 制备方法为将助悬剂加入至稀释剂中， 分散均匀， 然后称取适量的拉西 地平加。
13、入至植物油中， 搅拌均匀后压制成软胶囊。 0008 本发明的优点是 ： 提高了拉西地平的水溶性和生物利用度， 说 明 书 CN 103845305 A 4 3/4 页 5 可使药物快速分布于整个胃肠道中， 提高药物的疗效， 并且也有助于药物的储藏和保 管。 具体实施方式 0009 实施例 1 处方组成如下 ： 拉西地平 6g 乙二醇单乙基醚 （transcutol) 14 g 油酸乙酯 30 g Tween 80 70 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺 ： 按处方量称取的拉西地平， 加入处方量的助乳化剂乙二醇单乙基醚 (transcutol)， 在 40超声使其溶解， 按处方量加入油相。
14、和乳化剂等其它辅料， 搅拌 均匀后压制成软胶囊。 实施例 2 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 乙二醇单乙基醚 （transcutol) 16 g 油酸乙酯 34 g Tween 80 64 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺同实施例 1。 0010 实施例 3 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 乙二醇单乙基醚 （transcutol) 16 g 油酸乙酯 38 g Tween 80 60 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺同实施例 1。 实施例 4 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 丙二醇 20 g 油酸乙酯 36 g Tween 80 56 g 共制成 1000 粒软胶囊。
15、 制备工艺同实施例 1。 实施例 5 说 明 书 CN 103845305 A 5 4/4 页 6 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 丙二醇 20 g 油酸乙酯 16 g 亚油酸乙酯 20 g Tween 80 58 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺同实施例 1。 0011 实施例 6 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 大豆油 112 g 尼泊金乙酯 0.12 g 蜂蜡 1.2 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺 ： 将处方量的蜂蜡加入至大豆油中， 分散均匀， 然后称取处方量的拉西地平和 尼泊金乙酯加入至植物油中， 搅拌均匀后压制成软胶囊。 0012 实施例 7 处方组成如下 ： 拉西地平 6 g 油酸乙酯 111 g 尼泊金乙酯 0.12 g 蜂蜡 2 g 共制成 1000 粒软胶囊 制备工艺 ： 将处方量的蜂蜡加入至油酸乙酯中， 分散均匀， 然后称取处方量的拉西地平 和尼泊金乙酯加入至植物油中， 搅拌均匀后压制成软胶囊。 说 明 书 CN 103845305 A 6 。