在微反应器中的格里纳德型反应.pdf

本发明涉及格里纳德型反应(Grignard type reactions)的工艺，其包括在具有至少两个注入点的微反应器中混合至少两种流体。

1.  进行格里纳德反应的方法，其包括混合至少两种流体，该至少两种流体中的一种包含能够在格里纳德型反应中与格里纳德试剂反应的化合物(第一反应物)，而另一种流体包含格里纳德反应剂(第二反应物)，并可选地包含其它流体，所述混合发生在微反应器(6)中，该微反应器包含至少一个针对该包含了第一或第二反应物的至少两种流体之一(A)的流动路径(1)，所述流动路径包含了至少两个反应区域(2)，每个反应区域包含了用于投放包含该第二或第一反应物的两种流体的另一种流体(B)的注入点(3)，该微反应器还包括该至少两种流体在其中相互接触的混合区(4)以及反应区(5)，且其中该微反应器可选地提供一个或多个额外的停留时间体积，其中在所述的方法中该包含了第一或第二反应物的至少两种流体的一种流体形成了第一流，且其中该包含了第二或第一反应物的至少两种流体的另一种流体从至少两个注入点(3)沿所述流动路径(1)注入所述第一流，该注入方式使得在每个注入点仅注入了完成该格里纳德型反应所需的数量的一部分。

2.  如权利要求1所述的方法，其中该流动路径(1)具有在10至10000微米范围内的宽度，且具有0.1平方厘米或更小的横截面。

3.  如权利要求2所述的方法，其中该流动路径宽度在10至500微米的范围内。

4.  如权利要求3所述的方法，其中该流动路径宽度在10至200微米的范围内。

5.  如权利要求1至4任意一项所述的方法，其中对注入点(3)、混合区(4)和/或反应区(5)独立提供加热或冷却。

6.  如权利要求5所述的方法，其中提供加热或冷却以启动、维持和/或减缓该反应。

7.  如权利要求6所述的方法，其中提供加热以启动和/或维持该反应。

8.  如权利要求6所述的方法，其中提供冷却以减缓该反应。

9.  如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中该微反应器(6)包含3至6个反应区域(2)。

10.  如权利要求1至9任意一项所述的方法，其中在慢反应中该反应在完成前于最后的反应区后终止。

11.  如权利要求1至10任意一项所述的方法，其中该格里纳德试剂(第二反应物)为式(I)或(II)的化合物
R¹-Mg-X      (I)，
R¹-Mg-R²     (II)，
其中R¹选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，且其中X选自氯，溴和碘。

12.  如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中第一反应物为式(III)的化合物
R²-X    (III)，
其中R²选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，且其中X选自氯，溴和碘。

13.  如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中该第一反应物为包含了如C＝O，C＝N，C≡N，C＝S，N＝O和S＝O等一种或多种极性重键的化合物。

14.  如权利要求13所述的方法，其中该第一反应物选自二氧化碳，醛，酮，卤代羧酸，酯，亚胺，硫醛，硫酮以及硫酯。

15.  如权利要求1至11任意一项所述的方法，其中该第一反应物为具有至少一个活化氢原子的化合物。

16.  如权利要求15所述的方法，其中该第一反应物选自羧酸和带有一个或多个羟基，氨基，亚氨基或硫基团的化合物。

17.  在微反应器中进行格里纳德反应的方法，其中该反应混合物包含至少一种乙二醇醚。

18.  在微反应器中进行如权利要求1至16任意一项所述的格里纳德反应的方法，其中该反应混合物包含至少一种乙二醇醚。

19.  如权利要求17或18所述的方法，其中存在10和50wt％的至少一种乙二醇醚。

20.  如权利要求17至19任意一项所述的方法，其中该乙二醇醚为双(2-甲氧基乙基)醚和/或1，2-二甲氧基乙烷。

21.  如权利要求17至20任意一项所述的方法，其中投入该微反应器的该格里纳德试剂的温度为0℃或更低。

在微反应器中的格里纳德型反应
技术领域
本发明涉及格里纳德型反应(Grignard type reactions)的工艺，其包括在微反应器中混合至少两种流体。
背景技术
格里纳德型反应是制备化学中非常重要的反应。一般而言，格里纳德型反应为式(I)或(II)的化合物
R¹Mg-X      (I)，
R¹-Mg-R¹    (II)
(其中R¹选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，且其中X选自氯，溴和碘的卤素原子)，与式(III)的化合物
R²-X    (III)，
(其中R²为烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，而X为卤素)的反应；或是与包含了如C＝O，C＝N，C＝N，C＝S，N＝O和S＝O等极性重键的化合物的反应。式I的化合物被称为格里纳德试剂(Grignard reagent)。式I或II的化合物的其它用途在于交换硼、硅、锡或锑化合物的卤素原子，或者制备较难获取的具有高度反应活性的格里纳德化合物。
EP-A-1285924中披露了使用单个微混合器实施格里纳德反应。该种披露的方法适用于工业规模生产。
不断改善和控制化学反应是化学行业中一个长久的目标。对反应的更佳控制可导致，例如，安全性的改善，反应产率和/或纯度的提高，或是有价值的高度反应性中间体产物的分离。特别地，对试剂混合、流体流速、散热/取热和催化效率的更佳控制为人们所追求。
因此能提供对反应进行该种改善控制的一般方法便非常有帮助。特别地，人们寻求以受控方式实施大规模放热反应的方法。
发明内容
本发明提供了进行格里纳德反应的方法，其包括混合至少两种流体，该至少两种流体中的一种包含能够在格里纳德型反应中与格里纳德试剂反应的化合物(第一反应物)，而另一种流体包含格里纳德反应剂(第二反应物)，并可选地包含其它流体，所述混合发生在微反应器(6)中，该微反应器包含至少一个针对该包含了第一或第二反应物的至少两种流体之一(A)的流动路径(1)，所述流动路径包含了至少两个反应区域(2)，每个反应区域包含了用于投放包含该第二或第一反应物的两种流体的另一种流体(B)的注入点(3)，该微反应器还包括该至少两种流体在其中相互接触的混合区(4)以及反应区(5)，且其中该微反应器可选地提供一个或多个额外的停留时间体积，其中在所述的方法中该包含了第一或第二反应物的至少两种流体的一种流体形成了第一流，且其中该包含了第二或第一反应物的至少两种流体的另一种流体从至少两个注入点(3)沿所述流动路径(1)注入所述第一流，该注入方式使得在每个注入点仅注入了完成该格里纳德型反应所需的数量的一部分。
通常“微反应器”用于表述反应体积的尺寸(与流动方向垂直)约为10000微米或更小的反应器。
表述“完成反应所必需的”表示为了达到反应的“理论上”完成所需要向例如单个容器中添加的量。在一个简单的1∶1反应计量学中，将需要等摩尔的量。对于第一反应物，如下文反应(xvi)中的BCl₃，则根据预期的产物将需要一、二或三摩尔当量的带有一个-MgX基团的格里纳德试剂来完成反应。如下文反应(xviii)，在该格里纳德试剂包含两个-MgX基团时，需要两摩尔当量的第一反应物来完成反应。
镁在制备有机化学中最重要的用途在于由有机卤化物通过带卤素碳原子的反极性还原形成格里纳德化合物。在镁有机化合物或格里纳德化合物中的碳-镁碱强烈极化，且与镁连接的该碳原子带有负电荷。适用于本发明方法中的反应的格里纳德试剂为式(I)或(II)的化合物
R¹-Mg-X    (I)，
R¹-Mg-R¹    (II)
其中R¹选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，且其中X选自氯，溴和碘的卤素原子。在优选的实施方式中使用了式I的化合物。在适当的条件下格里纳德化合物可按照如下方式储存。式I和II的化合物处于施伦克平衡(Schlenk equilibrium)中。根据取代基的不同，该平衡将向一侧偏移。两种化合物可等效使用，尽管式II的化合物的反应通常慢于式I的化合物。
在优选的实施方式中，该格里纳德试剂可包含两个或多个-MgX基团，该基团可通过线性、支链或碳环形基团连接。相应地，此处及下文的式I的化合物还可表示例如式(Ia)或(Ib)的化合物等
XMg-Q-MgX    (Ia)，

其中Q选自二-或三价烃部分，例如上述定义的环烷，烯基，炔基芳基和芳烷基，其中的一个、两个或多个氢原子被相应数量的-MgX基团取代。
上述每个自由基均能可选地带有其它不能在格里纳德型反应条件下与格里纳德化合物反应的其它官能团。
特别地式(III)的化合物
R²-X    (III)，
(其中R²选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基，且其中X为卤素)以及包含一个或多个如C＝O，C＝N，C＝N，C＝S，N＝O和S＝O的极性重键化合物或者具有至少一个活化氢原子的化合物能够在格里纳德型反应中与格里纳德试剂反应，并可参照本发明的方法进行使用。
包含上述极性重键的化合物可选自二氧化碳，醛，酮，卤代羧酸，酯，亚胺，硫醛，硫酮和硫酯。具有活化氢的化合物例如为羧酸或带有一个或多个羟基，氨基，亚氨基或硫基团的化合物。
此处及下文的术语“烷基”表示线性或支链烷基基团。通过采用“C_1-n-烷基”的形式指该烷基基团具有1个至n个碳原子。C_1-6-烷基代表如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。在式I中的“烷基”基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“环烷基”表示具有3个或更多碳原子的环脂肪族基团。环烷基表示单-和多环状环系统，例如环戊基，环己基，环庚基，环辛基，金刚烷基或冰片基。在式I中的环烷基基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“烯基”表示带有C＝C双键的线性或支链的自由基，其可选地被一个或多个卤素原子取代和/或可选地被C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基或二-C_1-6-烷氨基基团取代。范例为乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基或异丙烯基。在式I中的烯基基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“炔基”表示带有C≡C三键的线性或支链的自由基，其可选地被一个或多个卤素原子取代和/或可选地被C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基或二-C_1-6-烷氨基基团取代。范例为乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基。在式I中的炔基基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“芳基”表示芳香基团，优选苯基或萘基，其可选地被一个或多个卤素原子进一步取代和/或可选地被C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基或二-C_1-6-烷氨基基团取代。在式I中的芳基基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“芳烷基”表示被选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基的芳基或杂芳基部分取代的上述定义的C_1-8烷基基团，所述芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个卤素原子、氨基基团取代和/或可选地被C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基或二-C_1-6-烷氨基基团取代。在式I中的芳烷基基团R¹可带有一个或多个额外的-MgX基团。
此处及下文的术语“烷氧基”表示线性或支链烷氧基基团。通过采用“C_1-n-烷氧基”的形式指该烷基基团具有1个至n个碳原子。C_1-6-烷氧基表示例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基。
此处及下文的术语“环烷氧基”表示具有3个或更多碳原子的环烷氧基基团。环烷基表示例如环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基或环癸氧基。
此处及下文的术语“二-C_1-6-烷氨基”表示包含两个独立具有1至6个碳原子的烷基部分的二烷氨基基团。二-C_1-6-烷氨基表示例如N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，N-乙基-N-甲氨基，N-甲基-N-丙氨基，N-乙基-N-己氨基或N，N-二己氨基。
格里纳德型反应的主反应产物通常是带有例如-O-MgX或-S-MgX基团的中间体。所述中间体在溶剂解(例如水解)之后转化为目标反应产物。
反应(i)至(xviii)描述了根据本方法在多重注入微反应器中进行的格里纳德反应和反应历程。
(i)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式III的化合物
R²-X    (III)，
(其中R²如上定义，而X为卤素，其中式I和III的化合物中的卤素可相同或不同)反应得到式IV的化合物
R¹-R²    (IV)，
(其中R¹和R²如上定义)。
(ii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与
(a)甲醛，或
(b)式V的醛
R²-CHO    (V)，
(其中R²选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基)，或
(c)式VI的酮
R³-CO-R⁴    (VI)，
(其中R³和R⁴可相同或不同，并选自烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基和芳烷基)反应，
可分别得到式VII、VIII和IX的伯、仲和叔醇
(a)R¹-CH₂-OH    (VII)，
(b)R¹-CHOH-R²     (VIII)，
(c)R¹-CR³R⁴-OH    (IX)，
(其中R¹，R²，R³和R⁴如上定义)。
(iii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与二氧化碳反应可生成式X的羧酸
R¹-COOH    (X)，
(其中R¹如上定义)。
(iv)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XI的乙酰卤化物
R²-COX    (XI)，
(其中R²如上定义，且其中X为氯、溴或碘)反应可得到式XII的酮
R¹-CO-R²    (XII)，
(其中R¹和R²如上定义)。
(v)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XIII的甲酸酯
HCOOR²    (XIII)，
(其中R²如上定义)反应，根据反应条件可得到
(a)式IV的醛(其中R¹如上定义)，或是
(b)式VIII的仲醇
R¹-CHOH-R²    VIII，。
(vi)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XIV的羧酸酯
R²-COOR³    (XIV)，
(其中R²和R³如上定义)反应，根据反应条件可得到
(a)式XII的酮
R¹-CO-R²    (XII)，
(其中R¹和R²如上定义)，或是
(b)式XV的叔醇
R¹-C(R²)₂-OH    (XV)
(其中R¹和R²如上定义)。
在优选的实施方式中，该方法可用于从乙基苯酸酯和苯基溴化镁制备三苯基甲醇。
(vii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XVI的腈
R²-CN    (XVI)，
(其中R²如上定义)反应，可得到式XII的化合物
R¹-CO-R²    (XII)，
(其中R¹和R²如上定义)。
(viii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XVII的亚胺
(R²)₂C＝NR³    (XVII)，
(其中R²和R³如上定义)反应，可得到式XII的化合物
R¹(R²)₂C-NHR³    (XII)，
(其中R¹，R²和R³如上定义)。
(ix)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与氧化氘反应，可得到式XVIII的化合物
R¹-D    (XVIII)，
(其中R¹如上定义)。
(x)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与硫反应，可得到式XIX的化合物
R¹-SH    (XIX)，
(其中R¹如上定义)。
(xi)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与环氧乙烷反应，可得到式XX的化合物
R¹-CH₂)₂-OH    (XX)，
(其中R¹如上定义)。
(xii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与亚硫酰氯反应，可得到式XXI的化合物
(R¹)₂S＝O    (XXI)，
(其中R¹如上定义)。
(xiii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与
(a)磷酰卤化物，或
(b)式XXII的膦酸二卤化物
R²-POX₂    (XXII)，
(其中R²和X如上定义)，或者
(c)式XXIII的次膦酸卤化物
R²R³POX    (XXIII)，
(其中R²和R³相同或不同，且如上所定义，且其中X如上所定义)
反应，通过卤化物取代可分别得到式XXIV、  XXV和XXVI的氧化膦
(a)(R¹)₃PO     (XXIV)，
(b)(R¹)₂R²PO   (XXV)，
(c)R¹R²R³PO    (XXVI)，
(其中R¹，R²，R³和R⁴如上定义)。该方法对于三辛基氧化磷的制备特别重要。
(xiv)混合的氧化膦可通过两步处理获得，该两步处理首先将式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XXVII的仲膦
(R²O)₂PHO    (XXVII)，
(其中R¹如上定义)反应，以得到式XXVIII的化合物
(R¹)₂POMgX    (XXVIII)，
(其中R¹和X如上定义)，然后将式XXVIII的化合物与式III的化合物
R²-X    (III)，
(其中R²和X如上定义)反应，以得到式XXV的化合物
(R¹)₂R²PO    (XXV)，
(其中R¹和R²如上定义)。
在反应顺序(xiv)的优选实施方式中，第二步中式III的化合物的投料可在(a)该微反应器外进行，(b)在另一微反应器中进行，或者(c)在与第一反应相同的微反应器中进行，后者在式XXVIII的化合物形成后在至少一个“邻近”注入点。
(xv)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XXIX的化合物
R²-SiX₃    (XXIX)，
(其中R²和X如上定义)反应，可得到式XXX，XXXI和XXXII的化合物
R¹R²SiX₂       (XXX)，
(R¹)₂R²SiX     (XXXI)，
(R¹)₃R²Si      (XXXII)，
(其中R¹，R²和X如上定义)。
当该反应进行至完全时，式XXXII的化合物将成为主产物。该方法特别适用于芳基卤化镁，优选芳基溴化镁。
(xvi)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式MX_m的化合物(其中M选自周期表的3至15的金属，且包括硼，其中X如上定义，而m为3至5的整数，其与金属M的原子价相应)反应，可得到式XXXIII的化合物
X_m-nM(R¹)_n    (XXXIII)，
(其中M，R¹和m如上定义，且其中n对应替换的卤素原子X的数量)，或者可选地在水解后得到式XXXIV的化合物
(HO)_m-nM(R¹)_n    (XXXIV)
(其中M，R¹，m和n如上定义)。
(xvii)通过式I或II(其中R¹和X如上定义)的格里纳德试剂与式XXXV的化合物
R¹-C≡C-H    (XXXV)，
(其中R¹如上定义)反应，以得到式XXXVI的另一格里纳德试剂
R¹-C≡C-Mg-X    (XXXVI)，
(其中R¹和X如上定义)。
(xviii)通过将式XXXVII的格里纳德试剂

(其中X如上定义，A为-(CH₂)_n-基团，而n为等于或大于3的整数，或是-CH₂-B-CH₂-基团，其中B为具有5至7个环碳原子的碳环)与式XXXVIII的化合物反应
L_mMX₂    (XXXVIII)，
(其中L为选自1，5-环辛二烯，一氧化碳以及如苯，对异丙基甲苯或戊二烯基等芳香烃，其中m为等于或大于1的整数)，可得到式XXXIX的化合物

(其中M，L，A和m如上定义)。
在反应方案xviii)的优选实施方式中，在式XXXVII和XXXIX的化合物中，A为与如下类似的碳环

其中每个环可包含一个或多个其它取代基，如烷基或烷氧基基团。因此，在反应方案(xviii)进一步的优选实施方式中，可将(η⁵-C₅H₅)₂MCl₂与

反应得到具有下式的金属环化合物(metallacyclus)

其中M为Ti，Zr，Hf，Nb。
图1和图2显示了在不同的注入点将流体B注入流体A的两个实施例。在图1中的微反应器(6)包含了具有三个注入点的一个流动路径，图2中的微反应器(6)包含两个分别具有三个注入点的流动路径。可存在两个以上的流动路径，且在每个流动路径上可具有三个以上的注入点。因此，该第二反应物可在该注入点投入包含该第一反应物的流体生成的第一流中。从经济的观点看，更昂贵和/或更具反应性的反应物更适宜被投入包含更便宜和/或具有较小反应性的反应物的第一流。在多数情况下格里纳德试剂将是这种更为昂贵和/或更具反应性的试剂。
此外，对于该注入点、混合区和/或反应区没有结构的限制。图1和图2中微反应器显示为线性延伸中空，其目的仅在于能够更好地理解本发明的反应器的局部。然而，如本领域所知该流动路径(1)可呈弯曲状。此外，不同的混合区和/或反应区在宽度和长度上不一定要有相同的尺寸。此外，并不一定要使用在一个物理实体中包含了所有上述特征的微反应器。也可能在流动途径外部连接附加的注入点、混合区、反应区，且它们可选地被冷却或加热。
当使用一个以上注入点时，仅需投入完成格里纳德反应所需数量的一部分，这导致了微反应器中热点数量的上升，而每个热点的温度与仅有一个混合和反应区的典型微反应器相比有所下降。此外，由于两种化合物之一在包含另一化合物的第一流中被稀释，副产物的形成被减少，且产率得到了提高。因此，本发明的方法提供了对反应的更佳控制。
在本发明中该至少两种流体中的每一种可独立地为液体、气体或超临界流体。根据混合区的混合性能，该至少两种流体不需要完全可混溶。
除了至少一个一般流动路径、至少一个注入点、至少一个混合区和至少一个反应区外，本发明方法的适用微反应器可包含附加的结构元件，例如温度可调节的保留体积，温度可调节的预混合体积以及其它本领域已知的元件。
据发现微反应器在带有多个注入点时特别适用于格里纳德型反应。根据本发明可实现对流体格里纳德型反应的更佳控制，从而可带来反应产物产率和/或纯度的明显改善，并带来其它优点。该反应起始于在混合区(3)中接触反应流体A和B，并在反应区(3)中持续。在优选的实施方式中，该流动路径(1)具有在10至10000微米范围内的宽度，且具有0.1平方厘米或更小的横截面。更优选地，该流动路径的宽度在10至500微米的范围内，或更优选地在10至200微米的范围内。
在进一步优选的实施方式中，向反应物的储存器、注入点(3)、混合区(4)和/或反应区(5)或所用微反应器的任何其它结构实体独立地提供了加热或冷却。优选地，该加热或冷却通过外部来源提供。所述加热或冷却可提供用于启动、维持和/或减缓反应。优选地，提供加热以启动和/或维持该反应，而提供冷却以减缓该反应。在极少数情况下可提供加热以减缓反应，提供冷却以启动和/或维持反应。
对于基本发生在混合区的快速反应，反应区可用于在注入化合物的下一组分以与存在于该第一流中的化合物在格里纳德型反应中进行反应之前，调节该反应混合物的温度。
一般而言，包含反应产物的流体第一流(1)在流出微反应器后被终止反应。可在反应混合物通过混合区时基本完成的快速放热反应可能在通过反应区时需要额外的冷却以抑制副产物的形成。实施慢反应来完成转化通常会形成副产物。在优选的实施方式中，该产物在终止反应后被分离。对于无法在混合区中达到完全反应的情况，对于一些格里纳德反应，可以将反应区或微反应器中流出的第一流投入外部保留体积以进一步反应，对于其它格里纳德反应，可在最后注入点后将流出反应区或微反应器的第一流在其完成反应之前进行终止，从而避免过度反应。
通过下文的实施例我们已经知道在格里纳德反应中，产率随着注入点的数量上升。通过将每个附加的注入区与连接或构建附加注入区的努力和缺陷(新微反应器设计，所需硬件的总体增加，额外的规划工作，上升的流体压力，增加的泄露风险)进行比较后发现，本发明的方法可以在以包含不超过7个反应区域(注入点，混合区，反应区)、优选3至6个反应区域的微反应器中有利地实施。
乙二醇醚(优选双(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)和1，2-二甲氧基乙烷(单甘醇二甲醚，DME))是在微反应器中进行瞬时格里纳德反应的优选溶剂。特别地，在0℃或更低的温度下，格里纳德试剂易于絮凝，凝结或甚至结晶，从而会堵塞该微结构。可以看到在至少一种乙二醇醚存在下的微反应器中进行格里纳德反应可以防止(特别是在低温下)格里纳德的絮凝，凝结或甚至结晶以及由此对微结构(通道，微混合器，内部流动路径)的堵塞。可以看到(在相同的条件下)包含至少一种乙二醇醚的格里纳德溶液与不含乙二醇醚的格里纳德溶液相比具有更长的保存期限。此外，该种格里纳德溶液在约0℃或更低、优选约-5℃或更低、更优选约-15℃或更低的温度下进行储存和/或投入微反应器时，可包含约20wt-％或更多的格里纳德试剂。在进一步优选的实施方式中，格里纳德试剂溶解于包含介于10和50wt.-％之间、更优选介于20和40wt.-％之间、更优选为约30wt.-％的至少一种乙二醇醚的混合物中。在另一进一步优选的实施方式中，该乙二醇醚为双(2-甲氧基乙基)醚和/或1，2-二甲氧基乙烷。其它可用于本方法的适用溶剂为无水二乙醚和/或四氢呋喃。
其它的目标、优点和特征可从权利要求书和本发明所述的实施方式中得到。
附图说明
图1为微反应器(6)的示意图，该微反应器(6)包含了通过整个微反应器的流动路径(1)和嵌入的三个反应区域(2)，每个反应区域包含注入点(3)，混合区(4)和反应区(5)，其中流体B被投入流体A。
图2显示了包含两个该种流动路径的微反应器的示意图。
具体实施方式
本发明的实施例和比较实施例中所用的微反应器由不同的材料(玻璃或金属)并用不同的建造系统制备。部分为整体微反应器实体，其中注入点、混合区和反应区构建于一个物理实体中。另一类由单独的元件(注入点、混合区和反应区)通过外部装配连接而成。部分微反应器可通过浸入温控浴调节温度，而不需要任何附加的在位复杂温度调节系统。其它的微反应器也包含有效的内部温度调节系统，其中温度控制流体被带至注入点、混合区和反应区的外表面以提供有效和快速的温度调节。为了促进对注入点数量的影响的评估，在所有实施例中格里纳德试剂(第二反应物)以对应入口点数量的比例投入第一反应物。相对两个、三个、四个、五个或六个入口点，在各个入口点分别需要约50，33.3，25，20或16.6mol-％的第二反应物以达到完全反应。通常微反应器的流出液(包含产物)被终止反应并收集。多数情况下该流出液以HCl终止反应。
实施例1：
在两个由单独的注入点、混合区和反应区组装而成的具有2至6个反应区域的自组装多注入微反应器(每个反应包含一个注入点、一个混合区和一个反应区)中，以含于四氢呋喃(THF，86.5wt％)的2-氯丙酸氯(chloro propionic chloride)(13.5wt％)作为流体A，并以含于THF(1eq.，90wt％)的苯乙基溴化镁(1eq.，10wt％)作为流体B，使两者进行反应。将微反应器置于20℃的浴中。微反应器的温度调节依赖于该模块单个部件外表面的热交换。实施例1.1至1.5的微反应器包含了内体积约为0.2mL的反应区，其在注入点之间几乎不能进行冷却。实施例1.6至1.10的微反应器包含了内体积约为2.0mL的反应区，可以在注入点之间进行低效冷却(LEC)。采用的流速为20和40g/min。第二反应物以等摩尔比例投入第一反应物。表1中显示了与投料速率和冷却条件相对应的从各反应区后收集的产物4-氯-1-苯基-戊烷-3-酮的产率。
比较实施例1：
在配备了一个注入点、一个混合区和一个反应区的单注入微反应器中，在带冷却和不带冷却的条件下使实施例的反应物进行反应。采用的流速为20和40g/min。流体B(格里纳德试剂)通过一定方式投入流体A(第一反应物)，该方式使得混合区中两种反应物以等摩尔比率存在。表1中显示了与投料速率和冷却条件相对应的在各反应区后且且终止反应后收集的产物4-氯-1-苯基-戊烷-3-酮的产率。
实施例2：
在两个具有4个反应区域(每个反应区域包含一个注入点、一个混合区和一个具有1.08mL内部反应体积的反应区)的多注入微反应器中，以含于四氢呋喃(THF，86.5wt％)的2-氯丙酸氯(chloropropionic chloride)(13.5wt％)作为流体A，并以含于THF(1eq.，90wt％)的苯乙基溴化镁(1eq.，10wt％)作为流体B，使两者进行反应。微反应器MR1包含了内部热交换结构，并提供了高效冷却(VEC)，而金属微反应器MR2的温度控制通过将该微反应器浸入温度调节浴得以实现，并在注入点之间仅提供了低效冷却(LEC)。该温度显示于表2。在最后的注入后采用20和40g/min的总流速。第二反应物(流体B)以与入口点数量相应的比例被投入第一反应物。相对两个、三个或四个入口点，在各个入口点分别需要向第一流投入约50，33.3或25mol-％的流体B以达到完全反应。在最后一次注入后，流体B和流体A的试剂以等摩尔的量投入。表2中显示了与投料速率和冷却条件相对应的在各反应区后且终止反应后收集的产物4-氯-1-苯基-戊烷-3-酮的产率。
实施例3：
在两个不同的微反应器中以18g/min的流速进行实施例1的反应。MR2为浸入冷却浴且没有其它冷区设施(LEC)的金属微反应器，MR3为配备了具有与MR1类似的内部热交换结构的主动冷却系统以提供高效冷却(VEC)的玻璃微反应器。表3中采集了以双注入点微反应器分别在-20，0和20℃(实施例3.1和3.3)下获得的产率，或者以三注入点微反应器分别在-20，0和20℃(实施例3.2和3.4)下获得的产率。
比较实施例2：
表3中采集了以具有一个注入点的微反应器在实施例3的条件下进行实施例1的反应得到的产率(比较实施例2.1和2.2)。
实施例4：
在来自Corning的商用多注入微反应器(每个反应包含一个注入点、一个混合区和一个反应区)中，以含于双(2-甲氧基乙基)醚(ad100wt％)的二甲基草酸酯(分别为10，15或20wt％)作为流体A，并以含于双(2-甲氧基乙基)醚(30wt％)和四氢呋喃(THF，ad 100wt％)混合物的乙基-氯化镁(19.1wt％)作为流体B，使两者进行反应。含于摩尔比约为1.15的HCl/Mg中的HCl被用于终止微反应器流出液中的反应。表5分别显示了二甲基草酸酯在流体A中的含量[wt.-％]，格里纳德/草酸酯化学计量比[mol/mol]，总流速[g/min]，用于微反应器热调节的储热器的温度，以及产物(2-MOB＝甲基2-氧代-丁酸酯)的产率(Y，[％])，转化率(C，[％])和选择性(S，[％])。
比较实施例3：
在来自Corning的商用单注入NIM微反应器中，以含于双(2-甲氧基乙基)醚(ad 100wt％)的二甲基草酸酯(分别为10，15或20wt％)作为流体A，并以含于双(2-甲氧基乙基)醚(30wt％)和四氢呋喃(THF，ad 100wt％)混合物的乙基-氯化镁(19.1wt％)作为流体B，使两者进行反应。含于摩尔比约为1.15的HCl/Mg中的HCl被用于终止微反应器流出液中的反应。表6分别显示了二甲基草酸酯在流体A中的含量[wt.-％]，格里纳德/草酸酯化学计量比[mol/mol]，总流速[g/min]，用于微反应器热调节的储热器的温度，以及产物(2-MOB＝甲基2-氧代-丁酸酯)的产率(Y，[％])，转化率(C，[％])和选择性(S，[％])。
表1：