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1、(10)授权公告号 CN 1726914 B (45)授权公告日 2011.02.09 CN 1726914 B *CN1726914B* (21)申请号 200410071034.6 (22)申请日 2004.07.27 A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 中国人民解放军军事医学科学院 毒物药物研究所 地址 100850 北京市海淀区太平路 27 号 (72)发明人 高永良 曹捷 赵巧玲 杨征 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事。
2、务所 11038 代理人 唐伟杰 CN 1418625 A,2003.05.21, 全文 . CN 1491644 A,2004.04.28, 说明书第 9-10 页实施例 8， 说明书第 7-8 页实施例 1. CN 1125572 A,1996.07.03, 全文 . (54) 发明名称 罗通定缓释片及其生产工艺 (57) 摘要 本发明涉及一种镇痛药罗通定的新剂型 - 罗 通定缓释片。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘鹏 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 1726914 B1/1 页 2 1. 一种缓释制剂。
3、， 其为双层片剂， 其中 速释部分组成为 ： 罗通定45mg、 聚乙烯吡咯烷酮6mg、 微晶纤维素40mg、 乳糖20mg、 硬脂 酸镁 1mg、 以及用作粘合剂制软材的 10聚维酮水溶液适量 ； 缓释部分组成为 ： 罗通定 60mg、 60mg 羟丙基甲基纤维素 K4000、 30mg L- 酒石酸、 硬脂酸 镁 2mg。 2. 一种缓释制剂， 其为双层片剂， 其中 速释组分组成为 ： 罗通定 90mg、 聚乙烯吡咯烷酮 12mg、 微晶纤维素 80mg、 乳糖 40mg、 硬 脂酸镁 2mg、 以及用作粘合剂制软材的 10聚维酮水溶液适量 ； 缓释组分组成为 ： 罗通定 120mg、 羟丙。
4、基甲基纤维素 K4000120mg、 L- 酒石酸 60mg、 硬脂酸 镁 4mg。 权 利 要 求 书 CN 1726914 B1/3 页 3 罗通定缓释片及其生产工艺 0001 发明领域 0002 本发明涉及一种镇痛药罗通定的新剂型 - 罗通定缓释片。 背景技术 0003 罗通定 (Rotundine) 是我国药学工作者从植物中提取的一种生物碱， 其化学名为 2， 3， 9， 10- 四甲氧基 -5， 8， 13， 13- 四氢 -6H- 二苯并 ， g 喹嗪， 其结构如下 ： 0004 0005 分子式 C21H25NO4 分子量 355.43 0006 罗通定的药理作用属中强度镇痛药，。
5、 效果与曲马多相当， 临床上用于各种急慢性 疼痛的镇痛均有效。 但由于罗通定体内代谢快， t1/2小， 维持有效浓度时间短， 其药效只能维 持 2h 左右， 病人每天服用的次数比较频繁， 一般 30mg/ 片， 3-4 次 / 日。另由于该药的副作 用是有较强的镇静催眠作用， 使其白天不宜服用， 而渐渐地淡出市场。 发明内容 0007 本发明的目的是克服已有罗通定制剂的不足。 本发明人经研究现发现将一定量的 罗通定与选择的药用辅料混合可形成罗通定的缓释制剂， 从而大大减少了罗通定的常规剂 量， 减小了罗通定的副作用。本发明基于上述发现现已完成。 0008 因此， 本发明第一方面涉及一种含罗通定。
6、的缓释制剂， 其包括缓释部分及有或没 有速释部分， 其中每单位剂量中， 缓释部分含 40-250mg 罗通定， 亲水胶体物质， 致酸剂， 润 滑剂， 速释部分含 10-120mg 罗通定， 崩解剂， 稀释剂， 粘合剂， 润滑剂， 固体分散剂。 0009 根据本发明， 本发明的缓释制剂为固体口服制剂， 举例讲， 如片剂， 胶囊。 0010 根据本发明， 本发明的缓释制剂比已知罗通定片剂在相同剂量下至少延长药效时 间一倍。 0011 根据本发明， 本发明缓释制剂中所用物质如下进一步说明， 0012 本发明速释部分中所用崩解剂举例讲， 如聚乙烯聚吡咯烷酮 (PVPP)、 交联羧甲 基纤维素钠 (CC。
7、Na)、 淀粉及其衍生物、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀粉、 低取代羟丙基纤维素 (L-HPC) ； 稀释剂举例讲， 如淀粉、 预胶化淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 葡萄糖、 微晶纤维素、 硫 酸钙、 磷酸氢钙 ； 粘合剂举例讲， 如羟丙基甲基纤维素、 聚维酮 (PVP)、 聚乙二醇系列 ； 润滑 剂举例讲， 如硬脂酸镁、 滑石粉、 氢化植物油、 聚乙二醇 (PEG)4000、 聚乙二醇 (PEG)6000、 十二烷基硫酸镁(钠)、 微粉硅胶 ； 固体分散载体举例讲， 如环状糊精(-CD、 -CD、 -CD) 及其衍生物 ( 甲基 -CD、 羟丙基 -CD、 葡萄糖 -CD、 磺丁基醚 -CD)。
8、、 聚维酮 (PVP)、 聚 说 明 书 CN 1726914 B2/3 页 4 乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000。 0013 在本发明缓释部分中采用的亲水胶体物质举例讲， 如羟丙基甲基纤维素、 甲基纤 维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素 ； 致酸剂举例讲， 如 L- 酒石酸、 酒石酸氢钾、 苹果酸、 富马酸、 柠檬酸、 琥珀酸。润滑剂同速释部分的润滑剂。 0014 本发明缓释制剂可进一步薄膜包衣， 包衣材料可非水溶性、 水溶性或肠溶性薄膜 包衣材料， 举例讲， 如纤维素酯类、 纤维素醚类、 纤维素醚的酯类、 丙烯酸类聚合物和共聚 物。 0015 本。
9、发明还涉及一种缓释制剂的制备方法， 其包括将 40-250mg 罗通定与亲水胶体 物质， 致酸剂， 润滑剂混合， 如需要进一步将所得混合物与 10-120mg 罗通定， 崩解剂， 稀释 剂， 粘合剂， 润滑剂， 固体分散剂混合。 具体实施方式 0016 下面实施例用于进一步说明本发明， 但其不意味着本发明的任何限制， 0017 实施例 1 ： 含 105mg 罗通定的缓释制剂 0018 速释部分 ： 罗通定45mg， 聚乙烯吡咯烷酮6mg、 微晶纤维素40mg、 乳糖20mg、 硬脂酸 镁 1mg。 0019 将上述量的罗通定、 聚乙烯聚吡咯烷酮、 微晶纤维素、 乳糖以等量递加混合， 加入 1。
10、0的聚维酮水溶液适量， 制成软材， 经 12-20 目筛制粒， 50-60烘箱干燥， 整粒， 加入上 述量硬脂酸镁， 混匀， 半成品含量分析， 颗粒备用。 0020 缓释部分 ： 罗通定 60mg， 60mg 羟丙基甲基纤维素 K4000、 30mgL- 酒石酸、 硬脂酸镁 2mg。 0021 将上述量的罗通定、 羟丙基甲基纤维素 K4000、 L- 酒石酸混合均匀， 加入 50的乙 醇溶液制成软材， 经 12-20 目筛制粒， 50-60烘箱干燥， 整粒， 加入上述量硬脂酸镁， 混匀， 半成品含量分析， 颗粒备用。 0022 将所得取罗通定速释颗粒， 加入双层片压片机中的料斗中， 调节片重范。
11、围 1101107 ； 将上述所得罗通定缓释颗粒， 加入双层片压片机中的另一个料斗中， 调节 片重， 压片得 105mg 罗通定 / 片的缓释制剂。 0023 实施例 2 ： 120mg 罗通定的缓释制剂 0024 速释部分 ： 罗通定 30mg ； 聚乙烯吡咯烷酮 7mg、 - 环糊精 100mg、 硬脂酸镁 1mg。 0025 生产工艺 ： 称取罗通定 30mg， 加乙醇溶解， 滴加到已加热到 70-80的 100mg - 环糊精 (- 环糊精水 20 80w/v) 溶液中， 搅拌 2h， 过滤沉淀物， 并置 50-60烘 箱中干燥， 得罗通定与 环糊精混合物。与上述量聚乙烯聚吡咯烷酮混合。
12、按实施例 1 中方 法处理。 0026 缓释组分 ： 罗通定 90mg， 羟丙基甲基纤维素 K400090mg、 L- 酒石酸 45mg、 硬脂酸镁 2mg， 按实施例 1 所述方法处理得 120mg 罗通定 / 片的缓释制剂。 0027 实施例 3 ： 210mg 罗通定的缓释制剂。 0028 速释组分 ： 罗通定 90mg， 聚乙烯吡咯烷酮 12mg、 微晶纤维素 80mg、 乳糖 40mg、 硬脂 酸镁 2mg， 按实施例 1 方法处理得速释组分颗粒。 0029 缓释组分 ： 罗通定 120mg、 羟丙基甲基纤维素 K4000120mg、 L- 酒石酸 60mg、 硬脂酸镁 说 明 书 。
13、CN 1726914 B3/3 页 5 4mg， 按实施例 1 缓释组分处理及压片处理方法， 得 210mg 罗通定 / 片的缓释制剂。 0030 实施例 4 ： 无速释部分且含 120mg 的罗通定缓释制剂 0031 罗通定120mg、 羟丙基甲基纤维素K4000120mg、 富马酸60mg、 硬脂酸镁4mg， 按实施例 1 缓释组分处理及压片处理方法， 得 210mg 罗通定 / 片的缓释制剂。 0032 取上述实施例 1、 2、 3、 4 制得的片芯， 精密称重后， 放置于自动包衣锅内。在室温条 件下将醋酸纤维素、 聚乙烯醇、 吐温 -80 及丙酮制成的醋酸纤维素的包衣液喷到包衣锅内 的。
14、药片上。待片重增长约 3 -5时停止包衣。取出药片得实施例 1， 2， 3 和 4 的包衣缓 释片。 0033 实施例 5 ： 本发明实施例 1 制剂与已知罗通定片剂的血药浓度比较 0034 本发明的优点是 ： 使药物在 8-12 小时内持续稳定释放， 达到缓释、 控释。体外释 放度试验表明符合 Higuchi 方程。速释部分在体外 0.1NHCl 中 15 分钟可溶出 90， 含速 释部分的缓释片与普通片相比， 前者在 0.1NHCl 中 15 分钟释放度为 32-35， 后者在 7左 右。 速释部分的设计大大提高了初始阶段的释药， 这为体内迅速吸收、 快速止痛奠定了药效 学基础， 而缓释部分维持药物释放8h。 实施例1105mg罗通定制剂比格犬体内药代动力学研 究结果如下 ： 0035 说 明 书 。