本发明的主题是改善用于局部应用的组合物，特别是发泡和/或洗涤组 合物的眼耐受度的新方法，具有改进的眼耐受度的新型浓缩物及其制备方 法。
本发明优选用在化妆品和皮肤化妆品(dermocosmétique)领域中和皮 肤药物和药物领域中，以及用在纺织工业领域中，例如用于处理合成或天 然的和纺织或针织的织物纤维，或用在造纸工业领域中，例如用在卫生纸 或家用纸的制造中。
呈香波或洗液形式的脸部和头发清洁制剂的开发要求具有良好眼耐受 度的制剂。这种考量在婴儿和儿童用清洁制剂的开发中特别重要，但其也 构成这些产品的成年使用者的要求。此外，对良好的眼耐受度的追求也延 伸到所有的身体洗涤产品、淋浴凝胶和泡沫浴液。
此外，这些制剂在使用时的发泡构成所需性能中的关键要素，因为使 用者将其视为清洁效力的重要指征。
在具有清洁用途的制剂的制备中使用几类表面活性剂：阳离子型、阴 离子型、两性或非离子型表面活性剂。
阴离子型表面活性剂，例如包含硫酸盐的阴离子型表面活性剂因其良 好的发泡性而构成常用的一类表面活性剂。但是，这些表面活性剂会造成 不耐受性和/或刺激反应，特别是对眼睛和/或皮肤而言。
为了降低这些现象的程度而非完全消除这些现象，优选使用烷基醚硫 酸盐而非烷基硫酸盐。本身也部分令人满意的另一解决方案在于，将这些 包含硫酸盐的表面活性剂与两性表面活性剂，如甜菜碱，例如Seppic出售 的AmonylTM 380BA和AmonylTM 675SB，与阳离子型表面活性剂，例如 Seppic以“MontalineTM C40”为名出售的“椰油酰胺基丙基甜菜碱酰胺 MEA氯化物(cocoamidopropyl betainamide MEA chloride)”或Cognis以 DehyquartTM ACA为名出售的十六烷基三甲基氯化铵(cetyltrimonium ammonium chloride)，或与蛋白质的酰化产物或氨基酸的酰化衍生物，如 Ajinomoto以AcylglutamateTM C12S为名出售的三乙醇胺椰油酰基谷氨酸 酯组合。但是，经证实这些组合大多数在降低眼刺激方面相对无效，即使 完全省略阴离子型表面活性剂以将它们替换成这些两性或阳离子型表面活 性剂，这一问题仍然存在。
用于改善清洁制剂的眼耐受度的另一解决方案在于，将包含硫酸盐的 表面活性剂与乙氧基化非离子型表面活性剂组合。经过试验的实例是与乙 氧基化失水山梨糖醇酯，如Seppic分别以MontanoxTM 20和MontanoxTM 60 为名出售的聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯60，和如Seppic以MontanoxTMMLS 80为名出售的PEG-80失水山梨糖醇醚月桂酸酯的组合，或与乙氧 基化甘油酯的组合，如Seppic以OronalTM LCG为名出售的组合物中合并 的PEG-40甘油醚椰油酸酯和椰油基聚氧化烯醚硫酸酯钠盐(sodium coceth sulfate)。这类组合物尽管在乙氧基化非离子助表面活性剂的量以 高比例使用并构成烷基醚硫酸盐/乙氧基化非离子助表面活性剂混合物的 干物质的至少40％时能够有效降低眼刺激，但具有非常明显地降低用户使 用过程中形成的泡沫量并在一些情况下有害地影响泡沫随时间的稳定性的 后果。
公开号为WO03/094864的国际申请描述了包含月桂基醚硫酸钠和木 糖醇与木糖醇基葡糖苷(xylityl glucoside)的混合物的淋浴凝胶。
公开号为US 2002/0123438 A1的美国专利申请公开了包含具有疏水链 的丙烯酸系共聚物、多元醇聚烷氧基酯和阴离子型表面活性剂的对眼睛不 是非常刺激的洗涤剂组合物。
本发明人因此试图开发一种用于改善化妆品组合物、皮肤化妆品组合 物、皮肤药物组合物或药物组合物的眼耐受度的新型解决方案。
为此，根据第一方面，本发明的主题是一种改进用于局部应用的组合 物的眼耐受度的方法，其特征在于在所述组合物中掺入有效量的式(I)化 合物或式(I)化合物的混合物：
R1-O-(G)x-H (I)
其中：
x代表1至5的十进制数，
G代表还原糖的残基，且
R1代表式(A)的一价基团：
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A)
其中n是等于2、3或4的整数，或
R1代表式(B)的一价基团：
-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)
其中m是等于1、2或3的整数。
在如上所述的方法的定义中，术语“有效量”是指使通过所述方法获 得的最终组合物具有小于5且优选小于或等于3的HET-CAM指数的量。 在本文的实验部分的B部分中描述了测定这种指数的方法。根据如上所述 的方法的具体形式，术语“有效量的式(I)化合物”是指最终组合物的 0.5重量％至10重量％的比例，非常特别为1重量％至5重量％。
如上所述的方法的定义中所用的术语“用于局部应用的”是指所述组 合物通过施加到皮肤、头发、头皮或黏膜上来使用，无论是直接施加(在 化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物的情况 下)还是间接施加(例如在织物或纸质擦拭物形式的身体卫生产品或要与 皮肤或黏膜接触的卫生用品的情况下)。
在如上所述的方法中所用的化合物的式(I)的定义中，术语“还原糖” 是指在其结构中没有表现出在异头碳和缩醛基团的氧原子之间建立的糖苷 键的糖衍生物，例如参考文献“Biochemistry＂，Daniel Voet/Judith G.Voet， 第250页，John Wiley & Sons，1990中所述的那样。该低聚结构(G)x可以以 任何异构形式(涉及旋光异构、几何异构或位置异构)提供；其也可以代 表异构体的混合物。在如上所述的式(I)中，R1-O-基团经由糖残基的异 头碳键合到G上，例如以形成缩醛官能团。
根据如上所述的方法的另一具体方面，在式(I)中，G代表选自葡萄 糖、右旋糖、蔗糖、果糖、艾杜糖、古洛糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、 麦芽三糖、乳糖、纤维素二糖、甘露糖、核糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、 阿洛糖、阿卓糖、葡聚糖或塔罗糖(tallose)的还原糖的残基。
根据如上所述的该方法的另一具体方面，在式(I)中，G代表选自葡 萄糖、木糖或阿拉伯糖的还原糖的残基。
根据本发明的一个具体方面，本发明的主题是如上所述的方法，其中 用于局部应用的组合物包含至少一种发泡和/或洗涤表面活性剂。
术语“发泡和/或洗涤表面活性剂”是指本应用领域中常用的局部可接 受的阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。
在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的阴离子型表面活性剂 中，特别提到下列化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐或氨基醇 盐：烷基醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基酰氨基醚硫酸盐、烷基芳基聚醚硫 酸盐、单甘油酯硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、链烷烃磺酸盐、烷基磷酸盐、烷 基醚磷酸盐、烷基磺酸盐、烷基酰胺磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基羧酸 盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基醚磺基琥珀酸盐、烷基酰胺磺基琥珀酸盐、 烷基磺基乙酸盐、烷基肌氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、N-酰基牛磺酸盐或 酰基乳酸盐(acyllactylate)。在阴离子型表面活性剂中，也可以提到脂氨 基酸、脂蛋白、脂酰肽、脂蛋白衍生物、蛋白质衍生物、脂肪酸的盐或任 选被氢化的椰子油的酸的盐。
在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的两性表面活性剂中， 特别提到烷基甜菜碱、烷基酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱(sultaine)、烷基 酰氨基烷基磺基甜菜碱、咪唑啉衍生物、磷酰甜菜碱、两性聚乙酸盐和两 性丙酸盐。
在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的阳离子型表面活性剂 中，特别提到季铵衍生物。
在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的非离子型表面活性剂 中，特别提到烷基聚糖苷、蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、椰油酰胺、N-烷 基胺或氧化胺。作为阴离子型表面活性剂的上述发泡和/或洗涤表面活性剂 更特别包括式(II)化合物或式(II)化合物的混合物：
[R2-O-(CH2-CH2-O)p-SO3]rX (II)
其中：
R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃基， p代表1至10，优选2至4的十进制数，
r是等于1或2的整数，和
X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子、三(羟 乙基)铵离子。
在如上所述的式(II)中，X代表例如钠或镁或铵离子。
根据如上所述的方法的另一具体方面，所述用于局部应用的组合物中 存在的式(I)化合物与发泡和/或洗涤表面活性剂的重量比为1/10至10/1， 更特别为1/10至1/1。
根据第二方面，本发明的主题是一种浓缩物，每100％其重量包含：
-8重量％至90重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物：
R1-O-(G)x-H (1)
其中：
x代表1至5的十进制数，
G代表还原糖的残基，且
R1代表式(A)的一价基团：
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A)
其中n是等于2、3或4的整数，或
R1代表式(B)的一价基团：
-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)
其中m是等于1、2或3的整数；
-2重量％至99重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物：
[R2-O-(CH2-CH2-O)p-SO3]rX (II)
其中：
R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃 基，
p代表1至10，优选2至4的十进制数，
r是等于1或2的整数，且
X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子或 三(羟乙基)铵离子；和
-0重量％至80重量％的局部可接受的溶剂。
术语“局部可接受的溶剂”在本发明中是指本领域技术人员已知的可 以施加到人和/或动物皮肤上、施加到头皮上和施加到黏膜上的溶剂。该局 部可接受的溶剂特别选自如下组中的一种或多种组分：水、二醇、多元醇、 醇、烷氧基化多元醇和二醇醚；更特别选自如下组中的一种或多种组分： 水、乙醇、异丙醇、丁二醇、己二醇、辛酰二醇或1，2-辛二醇、戊二醇或 1，2-戊二醇、乙基己基甘油或辛氧基甘油、甘油、双甘油、三甘油、赤藓醇、 木糖醇、山梨糖醇、丁基二甘醇、分子量为200克/摩尔至8000克/摩尔的 聚乙二醇、单丙二醇、二丙二醇和2-甲基-1，3-丙二醇。
有利地，上述局部可接受的溶剂选自水和选自由木糖醇、赤藓醇、山 梨糖醇、甘油和双甘油构成的多元醇组中的一种或多种组分。
式(I)化合物或式(I)化合物的混合物、式(II)化合物和局部可接 受的溶剂可以分开地或以浓缩物形式掺入用于局部应用的化妆品组合物 中，该浓缩物是本发明的主题。此外，根据一种或多种制备式(I)化合物 或式(I)化合物的混合物的途径，其包括使还原糖G与式(A1)和/或式 (B1)的多元醇反应：
HO-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A1)
其中n是等于2、3或4的整数，
HO-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B1)
其中m是等于1、2或3的整数，
当多元醇选自一种或多种如上所述的组分时，未反应的多元醇的量可以构 成局部可接受的溶剂的部分或全部。在这种情况下，式(I)化合物或式(I) 化合物的混合物和局部可接受的溶剂同时掺入用于局部应用的化妆品组合 物中且式(II)化合物可以在后继阶段中掺入。
根据如上所述的浓缩物的具体形式，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、 木糖和阿拉伯糖的还原糖的残基。
根据如上所述的浓缩物的另一具体形式，在式(II)中，R2代表包含 8至18个碳原子的饱和脂族烃基。
根据如上所述的浓缩物的另一具体形式，其每100％其重量包含：8重 量％至50重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物，10重量％至 95重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物，和0至80重量％ 的局部可接受的溶剂。
作为本发明的主题的浓缩物可以通过各种途径获得。
第一合成途径包括，在第一阶段(a)中，将式(I)化合物或式(I) 化合物的混合物和式(II)化合物或式(II)化合物的混合物依照受控重量 比率引入反应器并在能够确保混合物的均匀性的温度，优选20℃至90℃下 对该混合物施以有效机械搅拌。
如果必要，第二阶段(b)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入阶 段(a)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均匀浓缩物。
本发明的浓缩物的第二合成途径包括，在第一阶段(a1)中，通过将 还原糖和式(A1)或(B1)的多元醇(如赤藓醇、木糖醇、甘油、双甘油、 三甘油或山梨糖醇)根据受控化学计量比引入反应器并在酸催化体系存在 下在预定温度和部分真空条件下使该混合物进行缩醛化反应来合成式(I) 化合物或式(I)化合物的混合物。该酸催化体系的组分通常选自硫酸、盐 酸、磷酸、硝酸、次磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸和酸性离子 交换树脂。通常，缩醛化反应在70至130℃的温度和300至20毫巴的真 空下进行。在第二阶段(b1)中，经由能够获得均匀浓缩物的搅拌系统将 式(II)化合物或式(II)化合物的混合物与阶段(a1)中获得的反应产物 混合。
如果必要，第三阶段(c1)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入 阶段(b1)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均匀浓缩物。
第三合成途径包括在第一阶段(a2)中，在酸催化体系存在下在70℃ 至130℃的温度和部分真空下将式(A1)或(B1)的多元醇脱水，同时去 除在多元醇经受的分子内重排过程中生成的水；然后在第二阶段(b2)中， 通过将还原糖分散在反应介质中和通过使后者保持在80℃至130℃的温度 和部分真空下，将由此获得的脱水多元醇缩醛化。
该第三合成途径中所用的酸催化体系可以与对第二途径所述的相同。
如果必要，第三阶段(c2)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入 阶段(b2)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均匀浓缩物。
通过缩醛转移反应的第四合成途径包括：在第一阶段(a3)中，在酸 催化体系存在下在90℃至105℃的温度和部分真空下通过丁醇和葡萄糖之 间的反应制备丁基葡糖苷，同时去除反应过程中形成的水，所用酸催化体 系可以与对前述合成途径提到的相同；在第二阶段(b3)中，将式(A1) 或(B1)的多元醇添加到由此获得的反应介质中，其中通过真空蒸馏去除 残余丁醇、在缩醛转移反应过程中生成的丁醇和在所述多元醇的分子内重 排过程中可能生成的水；和如果必要，第三阶段(c3)包括将如上所述的 局部可接受的溶剂引入阶段(b3)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获 得均匀浓缩物。
根据第三方面，本发明的主题是式(I)化合物、式(I)化合物的混 合物或如上所述的浓缩物在改善用于局部应用的化妆品组合物、皮肤化妆 品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物的眼耐受度中的用途。
式(I)化合物、式(I)化合物的混合物和如上所述的浓缩物可以掺 入任何类型的用于局部应用的化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药 物组合物或药物组合物中或要与皮肤接触的任何类型的载体(纸、擦拭物、 织物、经皮用具等)中。掺有有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的 混合物并任选包含一种或多种发泡和/或洗涤表面活性剂或如上所述的浓 缩物的用于局部应用的化妆品组合物可以无差别地施加到皮肤上、头发上、 头皮上或黏膜上并特别以溶液、乳液或油包水(W/O)或水包油(O/W) 型微乳液、水/油/包(W/O/W)或油/水/油(O/W/O)型多重乳液、凝胶、 肥皂、香膏、水分散体、固体条(solid stick)、油膏、乳霜、泡沫或气溶 胶形式或以无水形式(如粉末)提供。这些组合物可用作清洁乳或卸妆乳、 用作清洁液或卸妆液、用作面部或身体的发泡凝胶、用作香波或护发素、 或用作泡沫浴液。
通常，除了可任选存在于其中的发泡和/或洗涤表面活性剂外，这些组 合物还包含在用于局部应用的制剂、特别是化妆品制剂、皮肤化妆品制剂、 药物制剂或皮肤药物制剂的领域中常用的赋形剂和/或活性成分，增稠剂、 胶凝剂、稳定剂、成膜化合物、溶剂和共溶剂、水溶助长剂、增塑剂、脂 肪物质、油、乳化剂和共乳化剂、遮光剂、珠光剂、富脂剂、多价螯合剂、 螯合剂、抗氧化剂、芳香剂、防腐剂、调节剂、用于漂白毛发和皮肤的增 白剂、用于对皮肤或头发提供治疗作用的活性成分、防晒剂、无机填料或 颜料、提供视觉效果或用于包封活性成分的粒子、去角质(exfoliant)粒 子、结构剂(texturizing agent)、荧光增白剂或驱虫剂。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的增稠和/或胶凝聚 合物的实例，可以提到：
-以CarbopolTM、UltrezTM 10、PemulenTM TR1、PemulenTM TR2、 SimulgelTM EG、SimulgelTM EPG、LuvigelTM EM、SalcareTM SC91、 SalcareTM SC92、SalcareTM SC95、SalcareTM SC96、FlocareTM ET100、 FlocareTM ET58、HispagelTM、SepigelTM 305、SepigelTM 501、SepigelTM 502、 SimulgelTM NS、SimulgelTM 800、SimulgelTM A、SepiplusTM 250、SepiplusTM265、SepiplusTM 400、SepinovTM EMT 10、NovemerTM EC1、AristoflexTMAVC、AristoflexTM HBM、RapitixTM A60、RapitixTM A100、Cosmedia SP 和StabilezeTM 06为名出售的丙烯酸的或丙烯酸衍生物的均聚物或共聚物、 丙烯酰胺的均聚物或共聚物、丙烯酰胺衍生物的均聚物或共聚物、丙烯酰 氨基甲基丙磺酸的，乙烯基单体的和/或丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物的 均聚物或共聚物；
-植物或生物合成来源的水胶体，例如黄原胶、刺梧桐树胶、角叉酸 酯(carrageenate)、藻酸盐或半乳甘露聚糖；
-硅酸盐；纤维素及其衍生物；淀粉及其亲水衍生物；聚氨酯。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的增稠和/或胶凝表 面活性剂的实例，可以提到：
-任选烷氧基化的烷基聚糖苷的脂肪酸酯，非常特别为甲基聚糖苷的 乙氧基化酯，如分别以GlucamateTM LT和GlumateTM DOE120为名出售 的PEG 120甲基葡糖醚三油酸酯和PEG 120甲基葡糖醚二油酸酯；
-烷氧基化脂肪酸酯，如以CrothixTM DS53为名出售的PEG 150季戊 四醇醚四硬脂酸酯，或以AntilTM 141为名出售的PEG 55丙二醇醚油酸酯；
-包含脂肪链的聚亚烷基二醇氨基甲酸酯，如以ElfacosTM T211为名 出售的PPG 14月桂基聚氧乙烯醚异佛尔基二氨基甲酸酯，或以ElfacosTMGT2125为名出售的PPG 14棕榈基聚氧乙烯60醚己基二氨基甲酸酯。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的乳化剂的实例，可 以提到：
-脂肪酸、乙氧基化脂肪酸、山梨糖醇脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸酯、 聚山梨酸酯、聚甘油酯、乙氧基化脂肪醇、蔗糖酯、烷基聚糖苷、硫酸化 和磷酸化脂肪醇、或烷基聚糖苷和脂肪醇的混合物，如法国专利申请2668 080、2 734 496、2 756 195、2 762 317、2 784 680、2 784 904、2 791 565、 2 790 977、2 807 435、2 804 432、2 830 774和2 830 445中所述的那些， 选自烷基聚糖苷的乳化表面活性剂的组合，烷基聚糖苷和脂肪醇的组合， 和聚甘油的酯或聚二醇的酯或多元醇的酯，如法国专利申请2 852 257、2 858 554、2 820 316和2 852 258中所用的聚二醇或聚甘油的聚羟基硬脂酸 酯。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的遮光剂和/或珠光 剂的实例，可以提到钠或镁的棕榈酸盐或硬脂酸盐或羟基硬脂酸盐、乙二 醇或聚乙二醇的单硬脂酸酯或二硬脂酸酯、脂肪醇、苯乙烯均聚物和共聚 物，如Seppic以MontopolTM OP1为名出售的苯乙烯/丙烯酸酯共聚物。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的油的实例，可以提 到：
-矿物油，如液体石蜡、液体石油膏、异链烷烃或矿物白油；
-动物来源的油，如角鲨烯或角鲨烷；
-植物油，如植物角鲨烷、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、霍霍巴油、 橄榄油、菜籽油、花生油、葵花油、麦胚油、玉米油、大豆油、棉籽油、 苜蓿油、罂粟油、南瓜籽油、月见草油、小米油、大麦油、黑麦油、红花 油、烛果油、西番莲油、榛子油、棕榈油、牛油树脂、杏仁油、琼崖海棠 油(calophyllum oil)、大蒜芥籽油、鳄梨油、金盏花油或来自花或蔬菜的油；
-乙氧基化植物油；
-合成油，如脂肪酸的酯，如肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸丙酯、豆蔻酸 鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸异丙酯、 硬脂酸辛酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油酸十二烷基酯、月桂酸己酯、二辛酸丙 二醇酯，衍生自羊毛脂酸的酯，如羊毛脂酸异丙酯或羊毛脂酸异鲸蜡酯， 甘油单脂肪酸酯、二酯和三酯，如三庚酸甘油酯，苯甲酸烷基酯，氢化油， 聚(α-烯烃)，聚烯烃，如聚异丁烯，合成异烷烃，如异十六烷或异十二烷， 全氟化油，和
-硅油，如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、胺改性的聚硅氧烷、 脂肪酸改性的聚硅氧烷、醇改性的聚硅氧烷、脂肪醇和酸改性的聚硅氧烷、 聚醚基团改性的聚硅氧烷、改性环氧聚硅氧烷、氟化基团改性的聚硅氧烷、 环状聚硅氧烷和烷基改性的聚硅氧烷。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的其它脂肪物质的实 例，可以提到脂肪醇或脂肪酸；蜡，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小 冠巴西棕蜡、日本蜡、软木纤维蜡、甘蔗蜡、石蜡、褐煤蜡、微晶蜡或羊 毛脂蜡；地蜡；聚乙烯蜡；硅蜡；植物蜡；在环境温度下为固体的脂肪醇 和脂肪酸；在环境温度下为固体的甘油酯。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的活性成分的实例， 可以提到具有美白或祛斑作用、保湿作用、紧致作用、镇静或放松作用、 抗炎作用、瘦身作用、脂肪分解作用、排水作用、排毒作用、供能作用、 防缩(decontracting)作用、刺激作用、软化作用、神经调节作用、保护 作用、净化作用、皮脂调节作用、抗脱发作用、抗老化作用、紧致、重构、 自由基清除或抗氧化作用的化合物；此类活性成分是例如SepiwhiteTMMSH、熊果苷、曲酸、氢醌、鞣花酸、维生素C及其衍生物、Stay C、抗 坏血酸磷酸镁及其衍生物、抗坏血酸葡糖苷、植酸、水果酸、白藜芦醇 (rucinol)或间苯二酚、壬二酸、硫辛酸、VegewhiteTM、GatiluneTM、 SynerlightTM、BiowhiteTM、PhytolightTM、DermalightTM、ClariskinTM、 MelaslowTM、DermawhiteTM、Ethioline、MelarestTM、GigawhiteTM、 AlbatineTM、LumiskinTM、多酚提取物、葡萄提取物、松树提取物、葡萄 酒提取物、橄榄提取物、池塘提取物(pond extracts)、N-酰化蛋白质、 N-酰化肽，如MatrixilTM，N-酰化氨基酸、N-酰化蛋白质的部分水解产物、 氨基酸、肽、蛋白质完全水解产物、多元醇(例如甘油或丁二醇)、乳衍 生物、或构成NMF(天然保湿因子)组合物的各种组分，例如脲、吡咯烷 酮羧酸或这种酸的衍生物、氨基酸、无机盐、葡糖胺、甘草次酸、α-红没 药醇、糖或糖衍生物、多糖或其衍生物、羟基酸，例如乳酸、维生素、维 生素衍生物，例如维生素A、维生素E及其衍生物、微量元素、岩石或石 头提取物、酶、辅酶，如辅酶Q10、激素或“类激素”物质，如Phyto AgeTM， 大豆提取物，例如RaffermineTM，小麦提取物，例如TensineTM或 GliadineTM，植物提取物，如富含鞣酸的植物提取物、富含异黄酮的植物 提取物或富含萜烯的植物提取物、淡水或海水藻类提取物、统称的海洋提 取物，如珊瑚提取物、精蜡(essential waxes)、细菌提取物、矿物，如 GivobioTM范围、钙衍生物、镁衍生物、铜衍生物、钴衍生物、锌衍生物、 锂衍生物或锰衍生物、银盐或金盐、统称的脂质、如神经酰胺或磷脂之类 的脂质，具有瘦身或脂肪分解作用的活性成分，如咖啡因或其衍生物、钙 及其衍生物、LipaslimTM，改善皮肤内毛细循环的活性成分，例如veinotonic 剂，排水活性成分，减轻充血的活性成分，如银杏、常春藤、欧洲七叶树 (common horse chestnut)、竹子、假叶树(ruscus)、假叶树(butcher’s broom)、积雪草、墨角藻、迷迭香或鼠尾草，在油性皮肤上具有抗微生物 活性或净化作用的活性成分，例如LipacideTM C8G、LipacideTM UG、 SepicontrolTM A5、铜衍生物或锌衍生物、OctopiroxTM或SensivaTM SC50， 具有供能或刺激性能的活性成分，如SepitonicTM M3或PhysiogenylTM、 泛醇及其衍生物，如SepicapTM MP，抗老化活性成分，如SepiliftTM DPHP、 LipacideTM PVB、SepivinolTM、SepivitalTM、ManolivaTM或Phyto-AgeTM， 保湿活性成分，如SepicalmTM S、SepicalmTM VG和LipacideTM DPHP， 用于对抗光老化的活性成分、保护真皮表皮连接完整性的活性成分、提高 细胞外基质成分合成的活性成分，例如胶原、弹性蛋白、糖胺聚糖、在化 学细胞通讯中起有利作用的活性成分，如细胞因子，如细胞活素类，或在 物理细胞通讯中起有利作用的活性剂，如整联蛋白，在皮肤上产生“加热” 感觉的活性成分，如皮肤毛细循环活化剂(例如烟酸酯(nicotinate))或在 皮肤上产生“清新”感觉的产品(例如薄荷醇及衍生物)。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的防晒剂的实例，可 以提到修正的Cosmetic Directive 76/768/EEC，附录VII中出现的所有那 些。
下列实施例说明本发明，但不限制本发明。
A)式(I)化合物或式(I)化合物的混合物以及本发明的浓缩物的制备实施例1：木糖醇基葡糖苷/月桂基醚(2.2EO)硫酸钠/木糖醇的浓缩物1的制备
a)-将703.0克木糖醇引入配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体 的护套玻璃反应器中。
木糖醇在135℃下熔融并将由此获得的粘稠糊冷却至115℃。
随后将葡萄糖逐渐添加到反应介质中以实现其均匀分散。
向由此获得的混合物中加入由1.29克96％硫酸构成的酸催化体系。
将反应介质置于90毫巴至45毫巴的部分真空下并在100℃-105℃的温 度下保持4小时30分钟，同时使用蒸馏装置去除生成的水。
随后将反应介质冷却到95℃-100℃并通过添加5克30％氢氧化钠来中 和以使该混合物的1％溶液的pH值达到5.0。
由此获得的中间混合物的特征如下：
外观(目测)：在环境温度下为橙色蜡；
pH1％溶液：5.0；
残余木糖醇：55.8％；
残余葡萄糖：<1％；
木糖醇基葡糖苷：37.2％
b)-将15.86克如上获得的中间混合物和383.15克28％月桂基醚(2.2EO) 硫酸钠水溶液在配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃 反应器中在50℃下混合。获得均匀混合物后，对于100％固含量，所得浓 缩物1的重量组成如下：
月桂基醚(2.2EO)硫酸钠＝70％
木糖醇基葡糖苷＝12％
木糖醇＝18％
从a)部分中获得的相同中间混合物开始并使用适当重量比例的28％月 桂基醚(2.2EO)硫酸钠水溶液，获得分别包含60重量％和50重量％(以干 重计)月桂基醚(2.2EO)硫酸钠的浓缩物1a和1b。
这些浓缩物的重量组成描述在下表1中。
实施例2：双甘油基葡糖苷/月桂基醚(2.2EO)硫酸钠/双甘油的浓缩物2的 制备
a)-将645.0克双甘油引入配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体 的护套玻璃反应器中。使该双甘油达到大约100℃。
然后将139.9克葡萄糖逐渐添加到反应介质中以实现其均匀分散。
向由此获得的混合物中加入由0.97克98％硫酸构成的酸催化体系。
将反应介质置于30毫巴的部分真空下并在100℃-105℃的温度下保持 4小时00分钟，同时使用蒸馏装置去除生成的水。
随后将反应介质冷却到95℃-100℃并通过添加30％氢氧化钠来中和以 使该混合物的1％溶液的pH值达到大约7.0。
由此获得的中间混合物的特征如下：
外观(目测)：澄清液体；
pH1％溶液：6.8；
残余双甘油：67.2％；
残余葡萄糖：<1％；
双甘油基葡糖苷：24.7％
b)-将20.0克如上获得的中间混合物和166.7克28％月桂基醚(2.2EO)硫 酸钠水溶液在配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃反 应器中在50℃下混合。获得均匀混合物后，对于100％固含量，所得浓缩 物2的重量组成如下：
月桂基醚(2.2EO)硫酸钠＝70％
双甘油基葡糖苷＝8％
双甘油＝22％
从阶段a)中获得的相同中间混合物开始并使用合适重量比例的28％月 桂基醚(2.2EO)硫酸钠水溶液，获得分别包含60重量％和50重量％(以干 重计)月桂基醚(2.2EO)硫酸钠的浓缩物2a和2b。
这些浓缩物的重量组成描述在下表1中。
对比例2和3
根据下列方法制备对比例2和3：
-将28％月桂基醚(2.2 EO)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。将该介 质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含50重量％(以干重计)月 桂基醚(2.2EO)硫酸钠和50重量％多元醇的浓缩物的比例逐渐引入多元醇 (对比例2是木糖醇，对比例3是双甘油)。
对比例4
根据下列方法制备对比例4：
-将28％月桂基醚(2.2 EO)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。
-将该介质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含70重量％(以 干重计)月桂基醚(2.2 EO)硫酸钠和30重量％PEG-40甘油醚椰油酸酯的浓 缩物的比例逐渐引入PEG-40甘油醚椰油酸酯。
对比例5
根据下列方法制备对比例5：
-将28％月桂基醚(2.2 EO)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。
-将该介质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含70重量％(以 干重计)月桂基醚(2.4 EO)硫酸钠和30重量％PEG-80失水山梨糖醇醚月桂 酸酯的浓缩物的比例逐渐引入PEG-80失水山梨糖醇醚月桂酸酯。
汇总表
如上制成的并且要用在评测眼耐受度的试验中的各种浓缩物的重量组 成(以干重计)概括在下表1中。
表1：为评测眼耐受度而制成的浓缩物的重量组成(以干重计)
月桂基 醚(2.2 EO)硫 酸钠 木糖 醇基 葡糖 苷 双甘油 基葡糖 苷 木糖 醇 双甘 油 PEG-40 甘油醚 椰油酸 酯 PEG-80 失水山 梨糖醇 醚月桂 酸酯浓缩物 170% 12％ - 18％ - - 浓缩物 1a60％ 16％ - 24％ - - 浓缩物 1b50％ 20％ - 30% - - 浓缩物 270％ - 8％ - 22％ - - 浓缩物 2a60％ - 11％ - 29％ - - 浓缩物 2b50％ - 14％ - 36％ - -
对比例 1100％ - - - - - - 对比例 250％ - - 50％ - - - 对比例 350％ - - - 50％ - - 对比例 470％ - - - - 30％ - 对比例 570％ - - - - - 30％
B)-式(I)化合物或式(I)化合物的混合物，和本发明的浓缩物的性质 的验证
1-评测方法的选择
构成本发明的主题的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物和如上 所述的浓缩物可以使用几种体外评测法验证；出于道德原因及其实施的简 易性，体外评测法优于体内法。
体外法包括RBCA试验，其通过测定半溶血浓度来测量产品对胞质膜 的作用，通过Pape分类法通过溶血/变性率对该试验进行解释(1992， INVITTOX data bank，protocol No.37，Russel & Burch，96-98 North Sherwood，Nottingham，UK)，还包括HET-CAM法(参见下列参考文献)。
这些体外法可以被视为如在动物(兔子)上进行的OECD405规程所 述的Draize试验的替代方案。
在烷基聚糖苷类上，HET-CAM试验的结果表现出优异的与Draize试 验结果的相关性；但是，由于蛋膜比眼睛的角膜敏感得多，系数为10可以 获得完美的对应性：在HET-CAM试验中对于小10倍的试验剂量获得相 同结果。在本发明中，所选用于验证非眼刺激性的体外法因此是 HET-CAM。
2-所选HET-CAM法的原理
本发明所涉及的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物和如上所述 的浓缩物的非眼刺激性通过在鸡蛋尿囊绒膜上的试验(被称作 “HET-CAM”(Hen′s Egg Test ChorioAllantoic Membrane)试验)验证。
该试验的试验规程由Luepke出版物(The Hen′s Egg Test：″An Alternative Toxicity Test″，Brit.J.Dermato.，1986，115.Suppl.31，133-135， Luepke N.P.&Kemper F.H.The HET-CAM Test：″An Alternative to the Draize Test″，Food Chem.Toxicol.，1986，24，No.6/7，495-496)， INVITTOX No.47规程(1992，INVITTOX数据库，34 Stoney Street， Nottingham，NG1 1NB，UK)和1996年12月26日的Official Journal of the French Republic of 26 December 1996中出版的关于分析美容产品的官方 方法的指示的Annex IV(NOR：FCEC9600217A)调整而来。
该试验在于，通过研究在将该物质的溶液施加到预孵化Leghorn鸡蛋 的富血管(richly vascularized)的尿囊绒膜上后观察到的改性来评估物质 的刺激潜力。
3-实验规程
在1％的活性材料浓度下测试该产物。通过最多提前24小时在去离子 水中稀释，制备溶液。
如果必要，用三乙醇胺或乳酸将试验溶液的pH值调节至7。
在收到后，将已受精的蛋在孵卵器中在37.8℃±0.5℃下预孵化10天， 该孵卵器中的湿度为50％至60％。
围绕气囊切下蛋壳(在其上进行试验)并通过使用镊子小心剥除蛋膜 来剥离出尿囊绒膜。
将0.3立方厘米的受试溶液沉积在膜表面上。
20秒后，将该膜用5立方厘米的37℃去离子水漂洗10秒。
经过5分钟的时间间隔记录下列数据：
充血开始(时间t1)，
流血开始(时间t2)，
和凝固开始(时间t3)。
根据定义，如果在这5分钟(300秒)之间没有出现这些现象之一， 则将其记录为ti＝301秒。
4-结果的表达
在4至6个蛋上根据观察到的反应的再现性测试各溶液。对于测试的 各个蛋，以下列方式计算代表该试验的Het-Cam指数I：
I＝5×(301-t1)/300+7×(301-t2)/300+9×(301-t3)/300
随后与统计不确定性i一起计算各指数的平均值：
对于5％的风险，i＝t.S/√n
采用指数I的下列量级解释结果：
Het-Cam指数受试化合物的分级I<1无刺激1≤I<5轻微刺激5≤...I<9中等刺激9≤...I<12刺激I≥12剧烈刺激
考虑到体外和体内试验之间的对应系数，通过HET-CAM试验对 1％AM溶液获得的结果等于在体内对10％AM获得的结果。
5-式(I)化合物或式(I)化合物的混合物对式(II)化合物的眼耐受度 的影响
5.1.所得结果
表2：对制成的浓缩物的Het-Cam试验的结果
Het-Cam指数受试浓缩物的分级浓缩物13.0轻微刺激浓缩物1a0.9无刺激
浓缩物1b0无刺激浓缩物23.0轻微刺激浓缩物2a2.4轻微刺激浓缩物2b0.9无刺激对比例110.7刺激对比例28.2中等刺激对比例39.0刺激对比例46.0中等刺激对比例510.5刺激
5.2.结果的分析
如果受试浓缩物表现出小于5且优选小于或等于3的HET-CAM指数， 则结果被判断为令人满意，因此本发明的方法是有效的。
根据现行HET-CAM试验，式(II)的发泡表面活性剂被归为“刺激” (对比例1)。
与本领域技术人员已知能够降低眼刺激性的30重量％的乙氧基化非 离子型表面活性剂的组合(对比例4和对比例5)不能实现在可能与使用 者眼睛接触的用于皮肤用途的化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药 物组合物或药物组合物中使用所必须的最低的“轻微刺激”级。
式(II)的表面活性剂与可以构成本发明的局部可接受溶剂的多元醇 的组合不能实现在可能与使用者眼睛接触的用于皮肤用途的化妆品组合 物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物中使用所必须的最 低的“轻微刺激”级(对比例2和对比例3)。
为了使包含式(II)的表面活性剂的浓缩物达到“轻微刺激”级，必 须将12重量％的具有木糖醇基链的式(I)化合物或式(I)化合物的混合 物与对比例1的月桂基醚(2.2EO)硫酸钠组合(本发明的浓缩物1)，为了 使浓缩物达到“无刺激”级，必须将16重量％的具有木糖醇基链的式(I) 化合物或式(I)化合物的混合物与对比例1的月桂基醚(2.2EO)硫酸钠组 合(本发明的浓缩物1a)。
为了使包含式(II)的表面活性剂的浓缩物达到“轻微刺激”级，必 须将8重量％的具有双甘油基链的式(I)化合物或式(I)化合物的混合 物与对比例1的月桂基醚(2.2EO)硫酸钠组合(本发明的浓缩物2)，为了 使浓缩物达到“无刺激”级，必须将14重量％的具有双甘油基链的式(I) 化合物或式(I)化合物的混合物与对比例1的月桂基醚(2.2EO)硫酸钠组 合(本发明的浓缩物2b)。
C)-制剂
在下列制剂中，百分比通过制剂的重量来表示。
C.1面部卸妆液
制剂
浓缩物1 10.00％
对羟基苯甲酸甲酯 0.15％
苯氧基乙醇 0.80％
SepicalmTMS 1.00％
香料/芳香剂 0.10％
水 补足100.00％
程序：各种成分在磁力搅拌下以所示次序在水中混合，并将pH调节至大 约7。
C.2儿童用洗发和沐浴香波
制剂
A 浓缩物2 15.00％
ProteolTM APL 5.00％
SepicideTM HB 0.50％
香料/芳香剂 0.10％
B 水 20.00％
CapigelTM 98 3.50％
C 水 补足100.00％
SepicideTM CI 0.30％
着色剂 适量
氢氧化钠 适量pH＝7.2
程序：将浓缩物2与proteolTM APL和SepicideTM HB混合(相A)。将 CapigelTM 98在一部分水中稀释并添加到如上获得的相A中(相B)。将 剩余水添加到相B中，然后加入SepicideTM CI和着色剂。用氢氧化钠将 该混合物的pH值调节至大约7.2。
C.3眼部卸妆巾
制剂
A 浓缩物1 3.00％
B SepicideTM HB2 0.50％
C SepicalmTM VG 0.50％
甘油 10.00％
香料/芳香剂 0.05％
D 水 补足100.00％
程序：将相B以及相C的成分在相A中混合直至该溶液澄清。加入相D。
C.4温和的发泡凝胶
制剂
A 浓缩物2 8.50％
ProteolTM APL 3.00％
EuxylTM PE9010 1.00％
香料/芳香剂 0.10％
B 水 补足100.00％
乳酸 适量pH＝6.0
程序：将芳香剂和防腐剂EuxylTM PE9010溶解在由浓缩物2和ProteolTMAPL构成的混合物(相A)中。加入水并用乳酸将pH值调节至大约6.0。
C.5常用香波
制剂
A 浓缩物2 12.80％
ProteolTM OAT 5.00％
EuxylTM PE9010 1.00％
香料/芳香剂 0.30％
水 补足100.00％
B MontalineTM C40 8.50％
乳酸 适量pH＝6.0
程序：将相A的所有成分混合，并在均化后，加入MontalineTM C40并使 用乳酸将pH值调节至大约6.0。
C.6婴儿用超温和香波
制剂
A 浓缩物2 10.00％
AmisoftTM CS-11 4.00％
香料/芳香剂 0.10％
SepicideTM HB 0.30％
SepicideTM CI 0.20％
水 补足100.00％
B 水 20.00％
CapigelTM 98 3.50％
氨丁三醇(Tromethamine) 适量pH＝7.2
程序：将相A的所有成分以所示次序混合直至获得澄清相A。将CapigelTM98单独添加到水中，然后将由此制成的这种相B添加到相A中，并使用 trométhamine(氨丁三醇)将pH值调节至7.2。
C.7婴儿用清洁乳
制剂
A SimulsolTM 165 2.00％
MontanovTM 202 1.00％
LanolTM 99 3.00％
聚二甲基硅氧烷(Dimethicone) 1.00％
异十六烷 3.00％
B 水 补足100.00％
C SepiplusTM 400 0.30％
D 浓缩物2 6.35％
E SepicideTM HB 0.30％
二甲基二羟甲基乙内酰脲 0.20％
香料/芳香剂 0.10％
程序：将通过混合各种成分形成的相A和B单独加热：向热脂肪相中加入 相C并通过混入水相中来产生乳液；将该混合物在剧烈搅拌(通过转子/ 定子涡轮机)下均化几分钟。然后向热乳液中加入相D，将其在适度搅拌 下冷却直至其恢复至环境温度。在40℃下加入相E。
C.8敏感皮肤用的清洁粉液(cleansing powder lotion)
制剂
A LipacidTM C8G 0.95％
对羟基苯甲酸甲酯 0.10％
对羟基苯甲酸乙酯 0.024％
对羟基苯甲酸丙酯 0.0119％
对羟基苯甲酸丁酯 0.024％
对羟基苯甲酸异丁酯 0.0119％
水 20.00％
乙二胺四乙酸二钠盐 0.10％
三乙醇胺 1.38％
B 浓缩物2 1.80％
香料/芳香剂 0.10％
C SepicalmTM S 0.28％
水 补足100.00％
乳酸 适量pH＝5.2
D MicropearlTM M310 5.00％
程序：将相A的成分溶解在80℃的水中。将香料单独溶解在浓缩物2中以 制备相B。将冷却的相A添加到相B中，然后引入SepicalmTM S和剩余的 水。检查最终pH值并任选调节至大约5.2。然后加入MicropearlTM M310。
前述实施例中所用产品的特征如下：
SepicalmTM S是如WO 98/09611中所述的N-椰油基氨基酸、肌氨酸、天 冬氨酸钾和天冬氨酸镁的混合物，由Seppic出售。
ProteolTM APL是通过苹果汁的特征氨基酸的酰化获得的钠盐形式的N-椰 油基氨基酸的混合物，由Seppic出售。
SepicideTM HB，苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对 羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的混合物，是由Seppic出售的防腐剂。
CapigelTM 98是丙烯酸酯系共聚物，由Seppic出售。
SepicideTM CI，咪唑啉脲，是Seppic出售的一种防腐剂。
SepicideTM HB2，苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸异丁酯的混合物， 是由Seppic出售的一种防腐剂。
SepicalmTM VG是钠盐形式的N-棕榈酰基脯氨酸与白睡莲花(Nymphaea alba)提取物的混合物，由Seppic出售。
EuxylTM PE9010，苯氧基乙醇和乙基己基甘油的混合物，是Seppic出售的 一种防腐剂。
ProteolTM OAT是如WO 94/26694中所述通过燕麦蛋白的完全水解获得的 N-月桂酰基氨基酸的混合物，由Seppic出售。
MontalineTM C40是单乙醇胺椰油酰胺丙基甜菜碱酰胺盐酸盐。
AmisoftTM CS-11是N-椰油基谷氨酸酯的二钠盐，由Ajinomoto出售。
SimulsolTM 165是PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯的混合物，由Seppic 出售。
MontanovTM 202(花生醇、山萮醇和花生基葡糖苷)是可自乳化组合物， 如EP 0977626中所述那些，由Seppic出售。
LanolTM 99是异壬酸异壬酯，由Seppic出售。
SepiplusTM 400是如WO 2005/040230中所述的聚丙烯酸酯在包含聚山梨 酸酯20的聚异丁烯中的可自反相的反相胶乳，由Seppic出售。
LipacidTM C8G是辛酰甘氨酸，由Seppic出售。
MicropearlTM M310是交联的聚甲基丙烯酸甲酯，其以粉末形式提供，并 用作结构改性剂。