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1、(10)授权公告号 CN 1872063 B (45)授权公告日 2011.01.26 CN 1872063 B *CN1872063B* (21)申请号 200510074804.7 (22)申请日 2005.06.03 A61K 31/485(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61P 25/36(2006.01) (73)专利权人 中国人民解放军军事医学科学院 毒物药物研究所 地址 100850 北京市海淀区太平路 27 号 (72)发明人 高永良 吴祥根 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 唐伟杰 US 6569866。
2、 B2,2003.05.27, 全文 . CN 1354664 A,2002.06.19,说明书第7页第 3 行至第 9 页第 21 行 . US 20030211157 A1,2003.11.13, 说明书第 11 页实施例 23. US 6306425 B1,2001.10.23, 说明书第 6 栏 42- 第 7 栏 54 行 . CN 1415294 A,2003.05.07, 说明书第 3 页 8-18 行 , 第 4 页 4-16 行 . 宫泽辉等 . 纳曲酮微球缓释制剂的药效学研 究 . 中国药物滥用防治杂志 4.2001,(4),17- 21. 赵锋等 . 乳化分散法制备聚乳酸。
3、微球的研 究进展 . 中国新药杂志 11 2.2002,11(2),123- 126. (54) 发明名称 纳美芬或其盐的长效注射用微球或组合物及 其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种纳美芬或其盐的新剂型 - 长 效注射用微球或组合物， 它是由微球重量的 0.2 50纳美芬或其盐和微球重量的 50 99.8的可生物降解的分子量为50001000000 道尔顿的药物高分子辅料制备的微小球体。微球 和助悬剂、 支架剂、 润湿剂、 渗透压调节剂一起冻 干组成微球组合物。本长效注射微球可以缓慢释 放提供长达 20 40 天的有效血药浓度， 用于治 疗和防止吸食海洛因者戒毒后的复吸药物中的应 用。。
4、 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 曹维 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 5 页 附图 1 页 CN 1872063 B1/2 页 2 1. 一种纳美芬或其盐长效缓释微球， 其特征在于它由微球重量 0.2-50纳美芬或其 盐和微球重量的 50-99.8的聚丙交酯 - 乙交酯制备的微小球体， 其中和纳美芬成盐的酸 选自盐酸、 醋酸、 磷酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 乳酸、 柠檬酸、 酒石酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 苹 果酸或甲磺酸， 其中所述的聚丙交酯 - 乙交酯分子量在 10000 18000 道尔顿之间， 聚丙交 酯。
5、 - 乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在 30 70-70 30 之间， 纳美芬与聚丙交酯 - 乙 交酯的重量比为 1 10。 2. 纳美芬或其盐长效缓释微球的组合物， 以占组合物的重量百分比计， 其包括权利要 求 1 中的纳美芬或其盐长效缓释微球 60 90， 助悬剂 0.5 5， 渗透压调节剂 1 25， 支架剂 5 25， 润湿剂 0.5 5。 3. 一种权利要求 1 所述纳美芬或其盐长效缓释微球的制备方法， 其特征在于 ： 用二氯 甲烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 乙醚、 丙酮、 四氢呋喃、 冰醋酸中的一种或多种混合把纳美芬或其盐 和聚丙交酯 - 乙交酯溶解， 其中聚丙交酯 - 乙交酯在有机溶。
6、剂中的重量体积百分比为 1 40， 有机相采用的乳化剂为 HLB 4 6.5 的非离子型乳化剂， 用量为有机相的 0.01 15； 另外用聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚甲基丙稀酸钠、 聚丙稀酸钠、 O- 羧甲基纤维素钠 水溶液， 配制连续水相， 其中它们在水相中的重量百分数为 0.01 15 ； 将有机相慢慢注 入到连续相中， 乳化后减压挥发溶剂， 离心分离， 干燥即得 ； 或 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯或四氢呋喃与水互溶和部分互溶的有机 溶剂溶解聚丙交酯 - 乙交酯和药物组成形成内油相， 其中聚丙交酯 - 乙交酯在有机相中的 重量体积百分数为 1 60； 外油相由液。
7、体石蜡， 矿物油、 植物油、 或动物油组成 ； 乳化剂为 常用的表面活性只要其有助于形成稳定的 O/O 型乳剂， 并且所述乳化剂的 HLB 值为 3 8 ； 在搅拌条件下， 将含有药物和聚丙交酯 - 乙交酯的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性 剂的外油相中， 充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化， 然后停止搅拌， 通过离心方法分 离微球， 用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球， 减压真空干燥即得 ； 或 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯或四氢呋喃与水互溶和部分互溶的有机 溶剂溶解聚丙交酯-乙交酯和药物， 组成形成内油相， 其中聚丙交酯-乙交酯在有机相中的 重量体积百分数为 1 6。
8、0； 外油相由液体石蜡， 矿物油、 植物油、 或动物油组成 ； 乳化剂为 常用的表面活性只要其有助于形成稳定的 O/O 型乳剂， 并且所述乳化剂的 HLB 值为 3 8， 在搅拌条件下， 将含有药物和聚丙交酯 - 乙交酯的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性 剂的外油相中， 充分乳化后， 加入一种对聚合物不溶的液体， 其为环己烷或正己烷使微球固 化， 然后停止搅拌， 通过过滤、 离心方法分离微球， 用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球， 减 压真空干燥即得 ； 或 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯或四氢呋喃与水互溶和部分互溶的有机 溶剂溶解聚丙交酯 - 乙交酯和药物， 搅拌充分溶解。
9、后， 过滤、 采用喷雾干燥法制得微球 ； 或 用 CO2、 水、 丙烷、 苯、 甲醇、 乙醇、 乙烷、 乙烯或戊烷超临界体系产生超临界气体抗溶剂 过程， 使溶解了药物和聚丙交酯 - 乙交酯的有机溶剂发生膨胀， 其内聚能显著下降， 溶解能 力降低， 使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态， 从而形成微球。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中， 所述乳化剂为单硬脂酸甘油酯、 月桂酸丙二酯或 司盘。 5. 根据权利要求 1 所述的纳美芬或其盐长效缓释微球在制备预防或治疗吸食海洛因、 权 利 要 求 书 CN 1872063 B2/2 页 3 吗啡、 度冷丁、 双氢埃托啡、 美沙酮、 异美沙酮、。
10、 阿法罗定、 可卡因、 罂粟杆浓缩物、 芬太尼、 阿 片、 尼可待因、 醋氢可待因、 罂粟壳、 蒂巴因、 可待因、 左美沙芬、 乙基吗啡、 右丙氧芬、 福尔可 定以及精神药品利他林、 安钠咖、 去氧麻黄碱、 安非他明、 羟芬胺或异戊巴比妥使用者的药 物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 1872063 B1/5 页 4 纳美芬或其盐的长效注射用微球或组合物及其制备方法 0001 发明领域 0002 本发明涉及一种纳美芬或其盐长效注射用微球或组合物及其制备方法， 确切地说 涉及一种可生物降解的纳美芬或其盐长效缓释注射用微球或组合物及其制备方法和应用。 0003 技术背景 0004 纳美芬 (N。
11、almefene) 化学名称为 17-(Cyclopropylmethyl)-4， 5-epoxy-6-methylenemorphinan-3， 14-diol，是 继 纳 洛 酮 (Naloxone) 和 纳 曲 酮 (Naltrexone) 之后合成的又一新的阿片受体拮抗剂， 是水溶性纳曲酮的衍生物， 其 6 位亚 甲基的化学结构， 使它表现出生理活性更强， 更易穿透生物膜的特性。 纳美芬一般以盐的形 式来应用， 例如其盐酸盐结构式如下 ： 0005 0006 分子式 ： C21H25NO3HCl 分子量 ： 375.9 0007 纳美芬为纯粹的阿片受体拮抗药， 本身无内在活性， 但能竞。
12、争性拮抗各类阿片受 体， 对 受体有很强的亲和力。该药生效迅速， 拮抗作用强， 同时逆转阿片激动剂所有作 用， 包括镇痛， 另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。此外， 可迅速逆转阿片镇 痛药引起的呼吸抑制， 可引起高度兴奋， 使心血管功能亢进， 尚有抗休克作用， 不产生吗啡 样的依赖性、 戒断症状和呼吸抑制。 0008 纳美芬目前的应用剂型为注射剂， 其作用时间为 8-9 小时。但作为需长期使用纳 美芬的患者， 如吸毒治疗者， 长期使用纳美芬注射剂， 不但使患者的用药依从性差， 而且增 加了使用者的用药经济负担。 因此， 开发纳美芬的长效缓释制剂， 不仅改善患者的用药依从 性， 而且降。
13、低了药物的剂量， 从而减轻了患者的用药经济负担。 发明内容 0009 本发明的目的就是提供一种纳美芬或其盐长效缓释注射用微球或组合物。 本发明 人经研究现发现本发明下面描述的含纳美芬或其盐的微球或组合物可在至少 28 天内维持 均匀确效纳美芬释放。本发明因此得以完成。 0010 本发明第一方面涉及一种纳美芬或其盐长效缓释微球， 其特征在于它由微球重量 0.2 50纳美芬或其盐和微球重量的 50 99.8的可生物降解的分子量为 5000 1000000 道尔顿的药用高分子辅料组成， 其中和纳美芬成盐的酸选自盐酸、 醋酸、 磷酸、 硫 说 明 书 CN 1872063 B2/5 页 5 酸、 硝酸。
14、、 氢溴酸、 乳酸、 柠檬酸、 酒石酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 苹果酸或甲磺酸。 0011 本发明再一方面涉及纳美芬或其盐的长效缓释微球组合物， 以占组合物的重量百 分比计， 其包括纳美芬或其盐微球 60 90， 助悬剂 0.5 5， 渗透压调节剂 1 25， 支架剂 5 25， 润湿剂 0.5 5。 0012 根据本发明， 本发明所述的纳美芬或其盐长效缓释注射用微球的直径为 1 300um， 其是由占微球总重量 0.2 50的纳美芬或其盐和占微球重量的 50 99.8 的可生物降解的分子量为50001000000道尔顿的药物高分子辅料组成。 其中所述的可生 物降解的药用高分子辅料选自聚。
15、丙交酯 - 乙交酯、 聚乳酸、 聚 -3- 羟基丁酸酯、 聚乳酸 - 聚 羟乙酸、 聚乳酸-乙醇酸、 聚邻酯、 聚内酯、 聚酐、 聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、 聚乙醇 酸、 聚丙烯葡聚糖、 羟基乙酸、 聚乳酸-聚乙二醇、 聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中 的两种或两种以上混合。优选聚丙交酯 - 乙交酯、 聚乳酸、 聚乳酸 - 聚羟乙酸、 聚乳酸 - 乙 醇酸、 聚羟基丁酸酯 - 羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上混合。更优 选为聚丙交酯 - 乙交酯 (PLGA)， 该 PLGA 分子量为 10000-18000， 优选 12000-15000 道尔顿， 聚丙交酯 - 乙交。
16、酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在 30 70-70 30， 优选 40 60-60 40 之间。 0013 本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得， 如乳化 - 溶剂挥发法、 相 分离法、 喷雾干燥法、 超临界流体技术法。 0014 例如采用 O/W 型乳化 - 溶剂挥发法， 其特征在于 ： 用二氯甲烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 乙 醚、 丙酮、 四氢呋喃、 冰醋酸中的一种或两种或多种混合把纳美芬或其盐和可生物降解的药 用辅料溶解， 其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为 1 40， 有机相采用的乳 化剂为 HLB 4 6.5 的非离子型乳化剂， 用量为有机相的 0.01 15； 另外用聚。
17、乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚甲基丙稀酸钠、 聚丙稀酸钠、 O- 羧甲基纤维素钠水溶液， 配制连续水相， 其中它们在水相中的重量百分数为 0.01 15； 将分散相慢慢注入到连续相中， 乳化后减 压挥发溶剂， 离心分离， 干燥， 灭菌、 分装即得。 0015 例如采用 O/O 型乳化 - 溶剂挥发法， 其特征在于 ： 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲 烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物， 组成形 成内油相， 其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为 1 60； 外油相由液体石蜡， 矿物油、 植物油 ( 如豆油、 芝麻油、 棉油、 花生油等 )、 。
18、动物油 ( 如鲸油 ) 等组成 ； 乳化剂为常 用的表面活性只要其有助于形成稳定的 O/O 型乳剂， HLB 值最好为 3 8 如单硬脂酸甘油 酯、 月桂酸丙二酯、 司盘等。在搅拌条件下， 将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含 有一定浓度表面活性剂的外油相中， 充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化， 然后停止 搅拌， 通过离心等方法分离微球， 用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球， 减压真空干燥， 灭 菌、 分装即得。 0016 例如采用相分离法， 其特征在于 ： 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 四 氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物， 组成形成内油。
19、相， 其中 高分子材料在有机相中的重量体积百分数为 1 60； 外油相由液体石蜡， 矿物油、 植物油 ( 如豆油、 芝麻油、 棉油、 花生油等 )、 动物油 ( 如鲸油 ) 等组成 ； 乳化剂为常用的表面活性 只要其有助于形成稳定的 O/O 型乳剂， HLB 值最好为 3 8 如单硬脂酸甘油酯、 月桂酸丙二 酯、 司盘等。 在搅拌条件下， 将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面 说 明 书 CN 1872063 B3/5 页 6 活性剂的外油相中， 充分乳化后， 加入一种对聚合物不溶的液体， 如环己烷、 正己烷等使微 球固化， 然后停止搅拌， 通过过滤、 离心等方法分离微球， 。
20、用可溶解外油相的有机溶剂洗涤 微球， 减压真空干燥， 灭菌、 分装即得。 0017 例如采用喷雾干燥法， 其特征在于 ： 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物， 搅拌充分溶解后， 过 滤， 采用喷雾干燥法制得微球， 灭菌、 分装即可。 0018 例如采用超临界流体技术法， 其特征在于 ： 用乙睛、 丙酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙 酸乙酯、 四氢呋喃有机溶剂溶解高分子材料和药物， 搅拌充分溶解后， 用 CO2、 水、 丙烷、 苯、 甲醇、 乙醇、 乙烷、 乙烯和戊烷等超临界体系产生超临界气体抗溶剂过程， 使溶解了药物。
21、和 高分子材料的有机溶剂发生膨胀， 其内聚能显著下降， 溶解能力降低， 使有机溶剂中溶解的 化合物呈过饱和状态， 从而形成微球。 0019 根据本发明， 本发明组合物中助悬剂为甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯 吡咯烷酮或右旋糖苷中的一种以及一种以上。 0020 根据本发明， 本发明组合物中支架剂为甘露醇或 / 和乳糖。 0021 根据本发明， 本发明组合物中渗透压调节剂为乳糖、 葡萄糖、 右旋糖苷、 山梨醇、 甘 露醇及无机盐类。 0022 根据本发明， 本发明微球组合物制备包括将助悬剂、 润湿剂、 渗透压调节剂和支架 剂用水溶解， 将制备得的微球混旋其中， 冻干至水含量符合 中国药。
22、典 对冻干粉针剂的相 关规定。 附图说明 0023 图1是本发明实施例1， 2， 3， 4和5中微球的体外释放效果， 其中为实施例1 微球，为实施例 2 微球，为实施例 3 微球，为实施例 4 微球，* 为实施例 5 微球。 具体实施方式 0024 以说明而不是限制本发明的方式， 提供下列实施例， 进一步说明本发明所述微球 的制备方法和缓释效果。 0025 实施例一 0026 取纳美芬50mg， PLGA500mg溶于1ml的乙睛中， 在800rpm搅拌条件下滴入到400ml 的 20的司盘液体石蜡溶液中， 搅拌 10min 后， 加入环己烷， 使微球析出沉降， 最后通过收 集微球， 反复洗涤。
23、后所得微球通过减压条件去有机溶剂， 灭菌， 分装。 该法制备的微球， 载药 量为 8.35， 包封率为 83左右， 粒径在 40um 左右， 体外每日释放可控制在 3左右。将 微球混旋于注射用生理盐水中， 以比格犬为试验对象， 肌注给药， 在 1 至 28 天内定时取血， HPLC-MS 检测， 血药浓度为 1.25 2.78ng/ml。 0027 实施例二 0028 取纳美芬 20mg， PLGA200mg 溶于 1ml 的丙酮中， 在 800rpm 搅拌条件下滴入到 20ml 的 10司盘豆油中， 搅拌 4h 后， 离心分离微球， 用正己烷反复洗涤后再离心， 所得微球通过 减压条件挥发有机。
24、溶剂。该法制备的微球， 包封率可达 70， 粒径在 50um 左右。纳美芬以 说 明 书 CN 1872063 B4/5 页 7 6mg/kg的剂量肌肉注射给比格犬， 采用HPLC-MS法测定给药后20min， 2h， 3h， 4h， 6h， 1d， 2d， 3d， 5d， 7d， 10d， 14d， 21d、 28d 的血药浓度， 血药浓度在 1 3d 维持在一个较高水平， Cmax 出 现在给药后第2d， 血药浓度在2.78ng/ml左右， 此后血药浓度一直维持在1.1-2.23ng/ml范 围内， 直至给药后 28d。 0029 体外释放度试验方法是取微球 25mg， 置于 50ml 三。
25、角烧瓶中， 加入 50ml pH7.2 的 0.033mol/L 的磷酸盐缓冲液 ( 内含 1吐温和 0.2的叠氮化钠 )， 然后放置在恒温培养箱 里。温度为 37， 振荡频率为 72 次 / 分。分别在第 1， 2， 3， 5， 7， 10， 14， 21， 28d 取样 5ml， 同 时补充相同体积介质， 测定浓度， 计算累积释放度。 0030 实施例三 0031 称取纳美芬 50mg 和 PLGA500mg， 溶于 1ml 有二氯甲烷中， 在搅拌条件下滴入 3.5 PVA浓度的水溶液， 快速搅拌10min后， 将转速降至300rpm， 加入40ml水， 继续搅拌4h， 使有 机溶剂挥发完。
26、全， 然后过筛， 洗涤， 真空五氧化二磷干燥 48h， 即得。 0032 实施例四 0033 称取纳美芬 500mg 和 PLGA5g， 溶于 10ml 有二氯甲烷中， 在搅拌条件下充分溶解后 过滤， 采用喷雾干燥法制得微球。粒径为 72um 左右， 载药量为 9.01， 包封率为 87.3。 0034 实施例五 0035 称取纳美芬 500mg 和 PLGA5g， 溶于 10ml 有二氯甲烷中， 用 CO2超临界体系产生超 临界气体抗溶剂过程， 使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀， 有机溶剂中溶解 的化合物呈过饱和状态， 从而形成微球。 0036 实验例一 纳美芬或其盐微球的体外释放。
27、度试验 0037 实验样品 ： 根据本发明实施例 1、 2.、 3、 4 和所述制备的微球 0038 实验试剂 ： pH7.4 缓冲液 0039 实验仪器 ： 恒温振荡器、 离心机、 高效液相色谱仪 (HPLC) 0040 实验条件 ： 温度 ： 370.5 振荡频率 ： 72 次 /min 离心转速 ： 1000r/min 0041 HPLC 色 谱 条 件 ： 色 谱 柱 为 Kromasil-C18(4.6mm250mm， 5m)， 流 动 相 为 甲 醇-0.2三乙胺水溶液(用冰醋酸调pH至6.4)6040， 流速1.0mL min-1， 进样量20L。 0042 实验方法 ： 精密称。
28、取微球约 25mg， 放入盛有一定体积的 pH7.4 的 0.05M 磷酸盐缓 冲液(含0.02叠氮化钠)三角烧瓶中， 于370.5的恒温振荡器中水平振荡， 频率为72 次 /min， 于 0、 1、 2、 3、 5、 7、 10、 14、 18、 21、 25、 28、 35 天定时取样 5ml， 同时补充介质 5ml。用 HPLC 测定释放液的浓度， 按下列公式计算微球的累积释放度。每批样品重复操作 3 次。 0043 0044 实验结果 ： 见表 1 和图 1 0045 表一 纳美芬或其盐长效微球体外释放试验结果表 0046 说 明 书 CN 1872063 B5/5 页 8 说 明 书 CN 1872063 B1/1 页 9 说 明 书 附 图 。