技术领域
本发明涉及一种用于口腔的药物制剂，包括生理缓冲PH的水 溶液，具有消炎和镇痛活性，特别适宜于通过适宜的计量泵喷入口 腔。
背景技术
近十年以来，普通的咽喉、口腔和牙龈炎症的发病率一直在升 高，特别是在冬季。通常来说，这些讨厌的状况并不是由特定的原 因引起的，而是因为各种外部因素或者内部因素导致的，外部因素 例如环境温度突然变化、空气中或者污染的环境中含有的刺激性或 者有毒物质、直接或者间接吸烟，内部因素例如病毒、埃克病毒、 macro病毒或者细菌的轻微感染，通常情况是这些刺激中的一种或者 多种同时发生。所引起的临床表现非常复杂，在这些症状中感染和 疼痛明显。由于不可能针对上述各个不同的致因进行特定的、针对 性的治疗，唯一可能的治疗方案是尽可能有效地消除这些讨厌的症 状，主要是阻止咽喉、口腔和牙龈的感染和充血，同时减轻或者消 除讨厌的疼痛。
当前，通过商业渠道获得的用于治疗上述复杂的临床表现的产 品可以为分两大类。
第一类包括以天然物质或者提取物为基础的产品，如蜂胶、蜂 蜜和野玫瑰的混合物、丁子香酚等。第二类包括含有一种或者多种 药物活性成分的药物制剂，药物活性成分必须同时具有有效性、安 全性以及耐受性。这些药物制剂通常被欧洲卫生局分为“自疗药”， 病人可以自主地或者咨询医生、药剂师或其它健康专家，或根据广 告信息购买。
虽然这些药剂要由卫生管理当局作为药物予以批准(因为它们 含有一种或者多种活性成分)并因此通常仅在药房出售(具体的法 律规定可能因国而异)，但是可以直接卖给病人而不需要提交医生处 方。这解释了这些药的其它名称如“非处方药”或者“柜台药”。
综上所述，喷入口腔、咽喉或牙龈、用作消炎和镇痛的自疗药 物必须具备各种理想条件，包括：
(a)令人满意的消炎和镇痛活性，消肿并且减轻疼痛；此外， 活性成分还必须均匀地溶解在溶液中以便均匀地喷入口腔；
(b)所述溶液必须药学上稳定并且活性成分和辅助成分之间不 能相互反应；
(c)所述溶液对于口腔粘膜必须生物学上可接受，因此既不能 过酸以免侵蚀牙质，也不能过碱以免加重刺激；
(d)进行温和消毒，保护口腔和咽喉不受细菌和病毒的攻击；
(e)具有防腐作用，确保溶液在制造和使用中不受细菌污染；
(f)感官上可接受，因为用于对不愉快气味特别敏感的器官。
因此，理想的溶液必须在一定期限内保持稳定，清澈透明，没 有沉淀和杂质。因此，必须避免某些不相容物质，如使用pH值大于 8.0的对羟基苯甲酸酯类(paraben)，加入高反应活性的无机物，如 在组合物中加入重碳酸钾，使用侵蚀牙钙质的乙二胺四乙酸及其某 些盐(“药物赋形剂手册”，2003年第4版，美国药学会，第226页， 第14节，安全)或者为了避免老化掉色而不使用稳定着色剂等。
目前，没有药物组合物达到上列的全部理想特征。实际上，文 献中提到的或者已经上市(故意略去商品名称以便不引起不正当竞 争的不公正指控)的那些药物制剂缺少上列的大多数特征。
新一代非甾体抗炎药例如COX-2抑制剂(塞来考昔<celecoxib>、 罗非昔布<rofecoxib>等)，由于其作用机理而不能局部使用。另一方 面，其它第一代非甾体抗炎药(NSAIDs)由于需要高浓度而不能使 用(布洛芬、噻洛芬酸)，或者由于其已知的水不稳定性(阿司匹林)， 或者还由于其溶解度不足(吡氧噻嗪、替诺昔康)。还有其它因具有 敏化潜质(二氟苯水杨酸、氯苯酰二甲基吡咯乙酸)而不利于局部 使用。
其余的活性成分，一些(甲氧萘丙酸、依托度酸)主要呈现消 炎活性，镇痛活性不足，相反地，另一些主要呈现镇痛活性 (ketorolec)，消炎活性很小。某些已经上市的产品pH值偶尔大于 8.0，从而与粘膜在生物学上不相容，此外还导致口腔的腐生菌群细 菌感染。实际上，口腔的生物学pH值在6.7-7.5之间。
由于文献中没有记载、在市场上也不能获得能够满足上列条件 的药物制剂，因此，急需一种综合上列特性的药物制剂来填补空缺。
发明内容
经过各种研究和试验，现已惊人地发现了一种综合所述特性的 药物制剂，所述的制剂包括：
(a)具有镇痛活性的非甾体抗炎药(NSAID)；
(b)生物学相容的缓冲有机胺；
(c)缓冲pH在6.5-8.0之间，优选在7.0-7.5之间；
(d)药品级水。
以这种方式缓冲的溶液可进一步包括：
(e)温和的消毒剂
(f)一种或者多种防腐剂
(g)其它助剂。
本发明还涉及上述溶液的药物剂型。所述溶液可进一步分散于 10-100毫升的容器中。
本发明还涉及上述溶液的完整包装形式，包括装有缓冲溶液的 容器，所述容器配有计量泵，适宜于将溶液直接喷入口腔的分散器。
本发明还涉及上述溶液的制备工艺、分配到最终可以分散、销 售和供病人使用的包装中，所述工艺顺序依次包括以下操作步骤：
(1)将一种或者多种防腐剂溶入超过总量50％的水中，水预先 加热到约80℃，随后将溶液冷却至室温，约25℃；
(2)将所选的非甾体抗炎药溶入水中，最好是溶入等份的水/ 乙醇混合物中，立即用所选的有机胺缓冲至特定的pH值；
(3)向混合物(1)中加入其它成分；
(4)将溶液(2)逐渐地倒入溶液(3)中，并充分混和；
(5)用水调节容量(或者重量)，必要的话，用有机胺调pH值 至特定值；
(6)将缓冲液分配到用计量泵密封的容器中；将适宜的分散器 装在泵上，然后整体连同用户信息传单装入箱子。
以下说明详细描述本发明。
具体实施方式
本发明目的之一是提供一种由水溶液组成的药物制剂，包括：
(A)单元药剂中含有足够量的具有镇痛活性的非甾体抗炎药 (NSAID)，以提供平衡的消炎和镇痛活性。用于此目的的非甾体抗 炎药为氟比洛芬(flurbiprofen)和双氯芬酸(diclofenac)时可获得 最好的效果。特别是氟比洛芬显示出高的治疗指数。氟比洛芬可采 用消旋体(或者外消旋混合物)，或者其对映体，即(R)-(-)氟比洛 芬或者(S)-(+)氟比洛芬，尤其是(R)-(-)氟比洛芬。所选的非甾体 抗炎药在溶液中单独使用，根据适用证类型确定最佳浓度，如表1 所示：
表1 非甾体 抗炎药 最低浓度 mg/ml (％wt/vol) 最高浓度 mg/ml (％wt/vol) 最佳浓度 mg/ml (％wt/vol) 氟比洛芬 1.5(0.15％) 8.0(0.8％) 2.5(0.25％) 双氯芬酸 0.5(0.05％) 1.5(0.15％) 0.74(0.074％)
(B)具有缓冲特性的生物相容性有机胺，单独使用或者作为混 合物使用，缓冲氨基为自由的或者部份取代形式，使用量足以保持 溶液的pH值在接近口腔生物学pH值特定范围之内。最惊人的效果 是选择D-葡糖胺、葡甲胺(meglumine)或者缓血酸胺(三羟甲基 氨基甲烷缓冲液)。葡甲胺，特别是甲基单取代氨基，缓冲作用较弱， 如在文献中描述的(Merk Index 13th ed./葡甲胺1.0％＝pH 10.5，缓 血酸胺0.1％＝pH 10.1)，更适宜于获得所需的pH值。另一方面， 缓血酸胺也是非常适宜的，经典的、最可信的化学药理学教科书将 其作为唯一的“非毒性胺”用作“生物缓冲液”。
通常各种缓冲有机胺达到所需缓冲作用的浓度不同，在表2中 列出。
表2 缓冲物质 最低浓度 mg/ml(％wt/vol) 最高浓度 mg/ml(％wt/vol) 葡糖胺 0.35(0.035％) 1.12(0.112％) 葡甲胺 0.4(0.04％) 2.4(0.24％) 缓血酸胺(三羟甲基 氨基甲烷缓冲液缓冲液) 0.10(0.01％) 0.75(0.075％)
(C)溶液的pH在6.5-8.0，优选7.0-7.5之间。该pH值可 通过(单或双取代)缓冲有机胺缓冲特定量的所选NSAID来获得， 所需有机胺的量为获得尽可能地接近口腔生物学pH值的生物相容 性pH值，口腔的生物学pH值在6.7-7.5之间。此外，该pH值范 围特别适宜于避免改变口腔腐生菌群的生理平衡。
(D)常规药典中记载药品级质量的水，例如净化水或者二次蒸 馏水。
本发明药物制剂目的之二是提供一种缓冲液，该缓冲液在药学 上、技术上、感官上的特性有进一步的提高。
如果需要一种同时还适宜于由细菌或者病毒感染引起的浅表感 染，本发明的另一个目标是提供：
(E)一种局部使用的并且生物学和药学上相容的温和消毒剂， 其选自用于相似局部症状的常规品种，以本领域熟练技术人员熟知 的量施用。此外，该物质必须与溶液中的其它组分以及系统分散剂 化学上相容。消毒剂通常选自西吡氯铵(cetylpyridinium chloride) 或者甘草酸或其铵盐、二钾盐，其抗菌及抗病毒特性在文献中已经 充分的描述。消毒剂以足够发挥抗菌和抗病毒活性的量在溶液中单 独使用。此外，甘草酸或其铵盐、二钾盐还有比蔗糖高约50倍的甜 味。
选用的温和消毒剂在缓冲液中单独使用，其用量范围有所不 同，最佳浓度已经确定，如下表3所示：
表3 温和消毒剂 最低浓度 mg/ml (％wt/vol) 最高浓度 mg/ml (％wt/vol) 最佳浓度 mg/ml (％wt/vol) 西吡氯铵 1.0(0.01％) 6.0(0.6％) 5.0(0.5％) 甘草酸及其盐 0.8(0.08％) 1.2(0.12％) 1.0(0.1％)
按照常规包装本发明缓冲液，以保存、分配以及随后在多剂量 容器中使用，还所述容器装配有适宜的压力计量泵，能将溶液均匀 地喷进/到咽喉、口腔和牙龈上。但是，这种情况下的实际风险是， 由于反复使用泵导致内部压力减小，污染的空气将从外部进入容器 引起意外的污染或者菌落在溶液中增殖。
因此，除非购买更先进的但价格较高的泵，并装配适宜的过滤 系统对补偿内部压力降低而进入容器的外部空气进行消毒，缓冲溶 液还必须包含：
(F)防腐剂或者其混合物，选用常规品种，以本领域熟练技术人 员熟知的量使用，以达到对溶液中微生物的充分控制，并且与局部 实施方式相容，从化学的角度来说，不但与溶液中的其它组分，而 且与所使用的多剂量系统相容。典型的防腐剂选自传统的对羟基苯 甲酸酯类(parabens)，如甲基对羟基苯甲酸酯(methyl p-hydroxybenzoate)或丙基对羟基苯甲酸酯(propyl p-hydroxybenzoate)，单独使用或者联合使用，而且还特别包括乙二 胺四乙酸钙二钠(disodium calcium edetate)(即，不单纯是腐蚀牙釉 质钙的二钠盐)，或者苯甲酸钠。
以适宜的浓度在缓冲溶液中使用选用的防腐剂，防止细菌污染 和增殖，如下表4中所示：
表4 防腐剂 最低浓度 g/ml(％wt/vol) 最高浓度 mg/ml(％wt/vol) 甲基对羟基苯甲酸酯 0.25(0.025％) 1.15(0.115％) 丙基对羟基苯甲酸酯 0.04(0.003％) 0.15(0.015％) 乙二胺四乙酸钙二钠 0.1(0.01％) 1.0(0.1％) 苯甲酸钠 0.2(0.02％) 5.0(0.5％)
也可采用上述防腐剂中两种或者两种以上的混合物。优选地， 混合物中的每种组分的含量在上表4指定的范围内。
最后，为了提高缓冲溶液最终技术、药学以及感官特性，记住 味道对于喷入口腔的产品是不可忽略的因素，从技术和感官特性的 角度，本发明的药物制剂有必要加入其它助剂，如下所示：
(G)各个助剂的特性、质量以及浓度视情况而定，取决于初始 的缓冲溶液和所需要获得的制剂的最终特性。
对于各助剂的质量，本领域熟练技术人员肯定能够选择那些符 合下列主要药典(Eur.Ph.，USP，JP，FU，BP)专论质量规格说明的。 如果没有专论，本领域熟练技术人员能够选择尽量符合专著说明的 助剂，专著如“Remington：the Science and Practice of Pharmacy”，20th Edition，editors A.R.Gennaro et al.University of the Sciences in Philadelphia College或者“Handbook of Pharmaceutical Exipients”， 4th Edition，2003，American Pharmaceutical Association。
以下实施例仅仅提供示意性的具体助剂，相关的各种缓冲溶液 的最佳浓度在实施例中示出。
优选助剂及其浓度不限于各缓冲溶液，且不限定本发明，可能 能够采用相似的成分进行适当地替换，并且获得总体上与本发明相 符合的结果。
尽管如此，实施例中所述成分的质和量是仔细优化的结果，而 不是偶然所得，包含了创造性的步骤。以下实施例中优选的助剂如 下：
-甘油(粘度剂)
-山梨醇、木糖醇(甜味剂)
-乙醇(流化剂)
-蓖麻油40聚乙氧基化物<castor oil 40 polyethoxylate>(稠化剂)
-糖精钠，乙酰磺胺酸钾<acesulfame potassium>(甜味剂)
-薄荷精油，天然薄荷香料，天然桃味香料(天然香精或者香料)
-专利蓝V-E131，E-124(色素)。
按照上述步骤，采用药学领域通常使用的方法和设备制备本发 明溶液，但这既不是必须的，也不是对本发明的限定。实际上，根 据采用的特定配方和批量制备的，总体积，可能需要进行调整，但是 仍然可以获得与本发明相匹敌的结果。
所述溶液通常以适宜的容器包装后保存、运输、销售和使用， 该容器装配有计量泵和分散器，可以直接喷入/到口腔或者咽喉、牙 龈上。特别地，溶液最好包装在多剂量容器中，所述容器配有压力 操作泵，所述泵装有分配器(各种类型和形状)，使得溶液均匀喷入 口腔。
通常，每次喷射的溶液量随活性成分浓度的效果而变化，但对 于实施例的配方，每次喷射剂量的理想量为100-300微升，优选每 次喷射剂量为200微升。
本发明药物制剂用于口腔、咽喉和牙龈感染和疼痛的局部治疗， 该制剂还含有温和的消毒剂，用于治疗通常与之相伴的细菌和病毒 引起的症状。所述制剂还对口腔粘膜炎症/充血以及伴随的疼痛有帮 助。本发明另一个重要的方面是使用木糖醇作为甜味剂，木糖醇具 有特殊的抑菌、杀菌效果但不被微生物利用，并且不会产生牙斑以 及相关的生龋效果。
为了使各个细节更加清楚，典型的本发明缓冲液实施例以表格 形式介绍如下。
这些实施例是为了更好地说明本发明，因此不构成对本发明的 任何限制，对于本领域熟练技术人员来说显而易见的任何改变也包 括在本发明范围之内。
实施例1-3 组分 类型 实施例1-3(mg/ml) 1 2 3 氟比洛芬 A mg 2.50 2.50 2.50 双氯芬酸 A mg --- --- --- 调整pH(C)的葡糖胺 B mg --- --- --- 调整pH(C)的葡甲胺 B mg ÷2.10 ÷2.15 ÷0.70 调整pH(C)的缓血酸胺 B mg --- --- ÷0.40 pH C mg 7.10 7.30 7.20 西吡氯铵 E mg --- --- --- 甘草酸 E mg --- --- --- 甲基对羟基苯甲酸酯 F mg 1.00 --- 1.00 丙基对羟基苯甲酸酯 F mg 0.20 --- 0.20 乙二胺四乙酸钙二钠 F mg --- 0.50 -- 苯甲酸钠 F mg --- --- --- 甘油 G mg 100.00 100.00 100.00 山梨醇 G mg 70.00 70.00 70.00 木糖醇 G mg --- --- --- 乙醇(96％) G mg 100.00 100.00 100.00 氢化蓖麻油40聚乙氧基化物 G mg 24.00 24.00 24.00 糖精钠 G mg 1.50 1.50 1.50 乙酰磺胺酸钾 G mg --- --- --- 薄荷精油 G mg 6.00 6.00 6.00 天然薄荷香料 G mg --- --- --- 天然桃味香料 G mg --- --- --- 专利蓝V-E131 G mg --- 0.006 --- 色素E-124 G mg --- --- --- 纯净水加至需要体积 D ml 1.00 1.00 1.00
(A)＝活性组分
(B)＝缓冲有机胺
(C)＝pH
(D)＝水(药用级)
(E)＝消毒剂
(F)＝防腐剂
(G)＝助剂
以下组合物按照随后实施例中描述的方法制备。
实施例4-7 组分 类型 实施例4-7(mg/ml) 4 5 6 7 氟比洛芬 A mg 2.50 2.50 -- -- 双氯芬酸 A mg --- --- 0.74 0.74 调整pH(C)的葡糖胺 B mg --- ÷1.00 -- -- 调整pH(C)的葡甲胺 B mg ÷2.30 --- ÷0.55 -- 调整pH(C)的缓血酸胺 B mg -- -- -- ÷0.16 pH C mg 7.00 7.50 7.40 7.30 西吡氯铵 E mg 5.00 --- -- -- 甘草酸 E mg --- 1.00 -- 1.00 甲基对羟基苯甲酸酯 F mg 1.00 --- -- -- 丙基对羟基苯甲酸酯 F mg 0.20 --- -- -- 乙二胺四乙酸钙二钠 F mg --- 0.50 0.50 0.50 苯甲酸钠 F mg --- --- 1.00 1.00 甘油 G mg 100.00 100.00 -- -- 山梨醇 G mg 70.00 70.00 70.00 70.00 木糖醇 G mg --- --- -- -- 乙醇(96％) G mg 100.00 100.00 -- -- 氢化蓖麻油40聚乙氧基化物 G mg 24.00 24.00 -- -- 糖精钠 G mg 1.50 1.50 -- -- 乙酰磺胺酸钾 G mg --- --- 1.50 1.50 薄荷精油 G mg 6.00 6.00 -- -- 天然薄荷香料 G mg --- --- 10.00 12.00 天然桃味香料 G mg --- --- 10.00 12.00 专利蓝V-E131 G mg --- 0.006 -- -- 色素E-124 G mg --- --- -- 0.006 纯净水加至所需体积 D ml 1.00 1.00 1.00 1.00
(A)＝活性组分
(B)＝缓冲有机胺
(C)＝pH
(D)＝水(药用级)
(E)＝消毒剂
(F)＝防腐剂
(G)＝助剂
以下组合物按照随后实施例中描述的方法制备。
实施例8-10 组分 类型 实施例8-10(mg/ml) 8 9 10 氟比洛芬 A mg 2.50 2.50 --- 双氯芬酸 A mg --- --- 0.74 调整pH(C)的葡糖胺 B mg --- --- --- 调整pH(C)的葡甲胺 B mg ÷2.10 --- ÷0.55 调整pH(C)的缓血酸胺 B mg --- ÷0.70 --- pH C mg 7.10 7.40 7.20 西吡氯铵 E mg --- --- --- 甘草酸 E mg --- --- --- 甲基对羟基苯甲酸酯 F mg 1.00 1.00 --- 丙基对羟基苯甲酸酯 F mg 0.20 0.20 --- 乙二胺四乙酸钙二钠 F mg --- --- 0.50 苯甲酸钠 F mg --- --- 1.00 甘油 G mg 100.00 100.00 -- 山梨醇 G mg --- --- --- 木糖醇 G mg 70.00 70.00 70.00 乙醇(96％) G mg 100.00 100.00 --- 氢化蓖麻油40聚乙氧基化物 G mg 24.00 24.00 --- 糖精钠 G mg 1.50 1.50 --- 乙酰磺胺酸钾 G mg --- --- 1.50 薄荷精油 G mg 6.00 6.00 --- 天然薄荷香料 G mg --- --- 10.00 天然桃味香料 G mg --- --- 10.00 专利蓝V-E131 G mg --- 0.006 --- 色素E-124 G mg --- --- --- 纯净水加至所需体积 D ml 1.00 1.00 1.00
(A)＝活性组分
(B)＝缓冲有机胺
(C)＝pH
(D)＝水(药用级)
(E)＝消毒剂
(F)＝防腐剂
(G)＝助剂
以下组合物按照随后实施例中描述的方法制备。
实施例11
制备2000瓶用于喷射的实施例1组合物，每瓶装15ml溶液。
2000瓶批量制备配方如下，每瓶装15ml溶液。 组分 15ml小瓶 总量 氟比洛芬 37.50 mg 75.00 g 调整pH(C)的葡甲胺 ÷31.50 mg ÷63.00 g pH 7.10 mg 7.10 甲基对羟基苯甲酸酯 15.00 mg 30.00 g 丙基对羟基苯甲酸酯 3.00 mg 6.00 g 甘油 1.50 g 3.00 kg 山梨醇 1.05 g 2.10 kg 乙醇(96％) 1.50 g 3.10 kg 氢化蓖麻油40聚乙氧基化物 360.00 mg 720.00 g 糖精钠 22.50 mg 45.00 g 薄荷精油 90.00 mg 180.00 g 纯净水加至所体积 15.00 ml 30.00 l
阶段1-溶液A
将20升纯净水置入适宜的不锈钢溶解器中，调温至约80℃。完 全溶解30.0克甲基对羟基苯甲酸酯和6.0克丙基对羟基苯甲酸酯。 将溶液冷却至室温(25℃)。
阶段2-溶液B
在约30℃下在适宜的不锈钢容器中混和3升水和3.0千克96％ 的乙醇。然后加入75.0克氟比洛芬并用葡甲胺(约63克)缓冲至pH 7.1。
阶段3-溶液C
在连续搅拌溶液A的同时，加入3.0千克甘油、2.1千克山梨糖 醇、720.0克氢化蓖麻油40聚乙氧基化物、45.0克糖精钠和180.0 克薄荷精油。搅拌至完全溶解。
阶段4-缓冲溶液
加纯净水至30升，检测pH值。如果需要的话，加入葡甲胺缓 冲至pH值7.1。
然后将缓冲液分配到小瓶中，用配有分配器的计量泵密封。然 后将该系统装入适宜的盒子中。按照这种方法，制得1865小瓶，每 瓶15ml。