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1、(10)授权公告号 CN 1872058 B (45)授权公告日 2011.03.30 CN 1872058 B *CN1872058B* (21)申请号 200510012558.2 (22)申请日 2005.05.31 A61K 31/436(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (73)专利权人 华北制药集团新药研究开发有限 责任公司 地址 050015 河北省石家庄市和平东路 388 号 (72)发明人 姚家琳 张静 于凯 CN 1161652 A,1997.10.08, 权利要求 1-。
2、10、 实施例 30a. (54) 发明名称 一种含大环内酯类化合物的药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种药物组合物， 此组合物为 含有以下成分的微乳化预浓缩液 ： 1) 活性组分大 环内酯类化合物 ； 2) 助溶剂 1， 2- 丙二醇 ； 3) 亲水 性表面活性剂 ； 4) 亲油性中长链饱和或不饱和脂 肪酸甘油酯。此组合物具有较高的生物利用度。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 肖西祥 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 2 页 CN 1872058 B1/1 页 2 1. 一种雷帕霉素微乳化预浓缩液， 以。
3、重量百分比计， 组成为 ： 1) 雷帕霉素， 0.05-0.1 ； 2)1， 2- 丙二醇， 10-15 ； 3) 亲水性表面活性剂， 30-75 ； 4) 亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯， 10-60 ； 所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油或其衍生物、 吐温类、 麦泽类、 蔗糖脂肪酸酯 之一或其混合物 ； 所述亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯为 C8-C20 的中长链饱和或不饱和脂肪 酸甘油酯。 2. 根据权利要求 1 的雷帕霉素微乳化预浓缩液， 还含有辅助成分， 选自乙醇、 甘油、 Transcutal、 Glycofurol、 聚乙二醇、 叔丁醇、 二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
4、之一， 用量为总 重量的 1-10。 3. 根据权利要求 1 或 2 的雷帕霉素微乳化预浓缩液， 其中的辅助成分的用量为总重量 的 2-5。 4. 根据权利要求 1 或 2 的雷帕霉素微乳化预浓缩液， 其中亲水性表面活性剂的用量为 总重量的 45-60。 5. 根据权利要求 1 或 2 的雷帕霉素微乳化预浓缩液， 其中亲油性中长链饱和或不饱和 脂肪酸甘油酯的用量为总重量的 20-40。 权 利 要 求 书 CN 1872058 B1/7 页 3 一种含大环内酯类化合物的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物， 该组合物为含大环内酯类化合物的微乳化预浓缩 液， 具有极佳的自乳化。
5、性能， 用于医疗领域。 背景技术 0002 本发明活性成分所指的大环内酯类化合物是由吸水链霉菌属微生物产生的三环 内酰胺结构的大环内酯类化合物， 包括雷帕霉素、 FK506、 子囊霉素及其类似物或衍生物， 这 些三环类化合物具有较强的免疫活性、 抗菌活性和其他药理学活性， 临床上主要用于器官 移植或组织移植的抗排异反应和自身免疫性疾病的治疗。 0003 这些上述的大环内酯类化合物一共同点属于水不溶性药物， 存在低口服生物利用 度的缺点。因为药物不能在胃肠中溶解使得口服吸收率非常低。过低吸收会导致药物生物 利用度会受到食物影响也会导致药物效果有比较大的个体差异(他可莫司(FK506)胶囊说 明书。
6、， 中国发明专利申请号99806415.7)， 使得药物安全性和有效性受到不良影响。 同时， 也 会增加药物使用量和价格。 0004 特别指明雷帕霉素 (Rapamycin， 也称西罗莫司 ) 和其衍生物 ( 统称为雷帕霉素 )， 是一种 31 元内酰胺结构的三环大环内酯类免疫抑制剂。它通过不同的细胞因子受体阻断 信号传导， 阻断 T 淋巴细胞及其他细胞由 G1 期至 S 期的进程， 从而发挥免疫抑制效应， 是目 前世界上最有前途的新型强效免疫抑制剂， 活性比临床上使用的第三代免疫抑制剂环孢素 强 100 倍且毒性低， 可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、 红斑狼疮等自身 免疫性疾病。
7、。 从目前临床应用来看， 它有很好的抗排斥作用， 且与环孢霉素A(CsA)和FK506 等免疫抑制剂有良好的协同作用， 是一种疗效好， 低毒， 无肾毒性还具有抗肿瘤作用的新型 免疫抑制剂。雷帕霉素由美国 Wyeth-Ayerst 公司以 RAPAMUNE 的商品名开发上市， 1999 年 8 月美国 FDA 批准雷帕雷素在临床上与环孢霉素合用适用于肾移殖病人， 每天剂量为 2 至 5 毫克 ( 雷帕霉素口服液英文说明书 FDA 网站 http:/www.fda.gov)。 0005 雷帕霉素目前剂型有口服液和片剂。 雷帕霉素属高亲脂疏水物， 在水中几乎不溶， 而溶于甲醇、 乙醇、 丙酮、 氯仿。
8、等有机溶媒， 因此雷帕霉素口服后很少被人体吸收， 生物利用 度很低， 绝对生物利用度仅 15左右。目前已上市的雷帕霉素口服液和片剂均含有助溶 剂， 但助溶效果比较差， 雷帕霉素口服液 ( 中国发明专利申请号 94116780.1) 是以大豆磷 脂作为助溶剂加适量土温 -80 混合制备成一种油状口服溶液， 豆磷酯本身就不溶于水， 用 其助溶的雷帕雷素口服液经水稀释后需剧烈搅拌才能形成一种乳浊液， 这种乳浊液粒径很 大， 溶液不稳定， 口服后平均生物利用度只有 14 ( 雷帕霉素口服液英文说明书 FDA 网站 http:/www.fda.gov)。雷帕霉素片剂中用的是 Paloxamer 作为助溶。
9、剂 ( 中国发明专利申 请号 98806096.5 ； 雷帕霉素口服液英文说明书 FDA 网站 http:/www.fda.gov)， Paloxamer 虽然水溶但它本身只是一种很轻微的表面活性剂并不是一种有效的助溶剂， 雷帕霉素片剂 口服平均生物利用度比口服液提高27也仅为18左右(雷帕霉素口服液英文说明书FDA 网站 http:/www.fda.gov)。由于助溶效果不好致使这两种剂型的药物吸收很大程度上受 说 明 书 CN 1872058 B2/7 页 4 患者的机体状况影响， 个体差异很大， 吸收的变异系数 CV( ) 为 45 左右， 对保持有效的治 疗浓度较为困难， 服用不当会增。
10、加毒副反应， 同时又均受到强烈的食物影响， 必须在恒定的 进食条件下服药以保证稳定的血药浓度。 0006 以往研究的雷帕霉素固体制剂如固体分散体、 - 环糊精包和物等 ( 中国发明专 利申请号 96196788.9)， 形成的固体分散体还要经研磨， 平均颗粒大小在 100-500um， 虽然 可以改善雷帕霉素溶出度， 提高生物利用度， 但制备工艺较为复杂， 需要特殊设备， 同时有 有机溶媒， 要考虑溶媒回收、 防爆安全问题。这种组方制备还是不甚理想。 0007 为了提高雷帕霉素的口服生物利用度， 减少个体之间的悬殊差异， 开发一种使雷 帕霉素能以类似分子状态均匀分布于水中， 药物在人体内吸收不。
11、受机体状况如胆汁分泌、 进食、 食物含脂量等因素的影响， 进而减少个体之间的差异， 提高其生物利用度的药物制剂 很有必要。 发明内容 0008 本发明是对难溶性药物进行增溶研究的基础上对多种表面活性剂、 表面活性助 剂、 增溶剂、 亲油性组分的组合进行了一系列研究的基础上， 公开了新的大环内酯类化合物 的药物组合物， 此药物组合物为含有以下成分的微乳化预浓缩液 ： 0009 1) 活性组分大环内酯类化合物 ； 0010 2) 助溶剂 1， 2- 丙二醇 ； 0011 3) 亲水性表面活性剂 ； 0012 4) 亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯。 0013 其中活性组分大环内酯类化合物是指具。
12、有三环内酰胺结构的大环内酯类化合物， 可以是雷帕霉素或其衍生物或 FK506 或其衍生物或子囊霉素或其衍生物或其他结构类似 物 ； 0014 其中组分 3) 是 HLB 值至少为 10 的亲水性表面活性剂， 包括聚氧乙烯蓖麻油或其 衍生物或土温类或麦泽类或蔗糖脂肪酸酯类。由一种或多种表面活性剂混合组成， 其用量 为总重量的 30-75， 优选为 45-60 ； 0015 组分 4) 为亲油性的 C8-C20的中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯， 其用量为总重量 的 10-60， 优选为 20-40 ； 0016 组分 2) 助溶剂 1， 2- 丙二醇本发明中选用对酯溶性药物有较好溶解性的 1， 2。
13、- 丙 二醇为助溶剂， 用量比例 10-20， 优选比例为 12-15。 0017 本发明公开的组合物， 还可以含有一种亲水相辅助成分。 0018 亲水性表面活性剂本发明中， 选用HLB值至少为10的药用亲水性表面活性剂作为 酯溶性药物的增溶剂， 也是乳化剂， 以促进组合物中亲水和亲油部分充分乳化达到平衡， 形 成稳定的微乳化物。 这类HLB值至少为10亲水性表面活性剂可以是聚氧乙烯蓖麻油及衍生 物， 如 Cremophor EL、 Cremophor RH40、 Cremophor RH60 或吐温类， 如 Tween-80、 Tween65、 Tween20 或麦泽类， 如 Myrj52 。
14、或蔗糖脂肪酸酯类， 如蔗糖脂肪酸硬脂酸酯、 蔗糖脂肪酸棕榈 酸酯或波洛沙姆类， 如 poloxamer188 或磷脂类， 特别优选是聚氧乙烯蓖麻油及衍生物， 用 量比例 30-75， 优选比例为 45-60。 0019 亲油性组分本发明组合物中， 选择中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯作为亲油性 说 明 书 CN 1872058 B3/7 页 5 组分。这种中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯为 C8-C20的一、 二、 三 - 脂肪酸甘油酯。优选 作为亲油性组分的中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯是 C8-C14的一、 二、 三 - 脂肪酸甘油 酯， 由一种或多种上述脂肪酸甘油酯的混合物。用量比例 10-。
15、60， 优选比例为 20-40。 0020 亲水相辅助成分本发明在组合物中， 为了使药物充分溶解， 有利于药物乳化， 还加 入一种或多种亲水相辅助成分。这种亲水相辅助成分一般是以组分 2) 的部分替代物形式 存在， 可以是乙醇、 甘油、 Transcutal、 Glycofurol、 聚乙二醇、 叔丁醇、 二甲基甲酰胺、 二甲 基乙酰胺。特别是乙醇， 用量优选比例 1-10， 最佳比例 2-5。 0021 本发明公开的组合物中的大环内酯类化合物中优选雷帕霉素， 其特点是此组合物 用的自生性纳米乳剂技术属于微乳化预浓缩液， 是将药物溶解在一种特殊的非水性液体 中， 一旦与水或胃肠液相混合会迅速和。
16、自发地乳化形成乳滴粒径小于 100 纳米 ( 见附图 1、 2) 的水包油微乳液， 从外观上看与原雷帕霉素口服液遇水形成的乳浊溶液 ( 牛奶样液 ) 有 明显差别。使药物溶解在这些极小的油滴中并迅速地分散到胃肠中的药物吸收区域。在这 整个过程中因为药物分子始终存在于分子状态中而且因为这些极小的油滴所产生的巨大 的接触表面面积， 使得用纳米乳剂技术释放的药物的口服吸收率和生物利用度通常会比常 规口服液或固体药片或胶囊高几倍。 同时， 纳米乳剂也有起效快， 受食物影响小和个体差异 小的的优点， 因此自生性纳米乳剂技术的微乳化预浓缩液使雷帕霉素口服的生物利用度比 原有雷帕霉素口服液有所提高， 动物体。
17、内药动学研究表明单剂量给药， 微乳化预浓缩液的 雷帕霉素口服的相对生物利用度为原有雷帕霉素口服液的 135.01； 多次给药表现出吸收 更加平稳规律， 同时吸收高峰浓度降低， 可以减少毒副作用发生。 该组合物配方另一特点是 工艺简单， 仅是各组分的混合， 容易操作， 无需特殊设备， 无有机溶媒易燃易爆和环境污染 问题。 该组合物中的活性成分的比例可以是0.05-5， 在此比例范围， 组合物水中自乳化效 果最佳， 形成微乳滴粒径在 30nm 左右。 0022 根据组合物的不同用处可不加水， 也可加一定比例的水， 其中活性成分与水的比 例为 1 ： 0-1000。在微乳化预浓缩液中加入一定量的水，。
18、 还可以降低组合物凝固或形成絮状 物的温度， 使其能在相对比较低的温度下仍然保持不混浊， 利用这一特点可以用于软膏剂 和滴眼剂的制备。 0023 本发明的另一独特之处在于根据临床上的不同需要， 对含有雷帕霉素类的大环内 酯类化合物的药物组合物可以制成口服液、 胶囊剂、 片剂， 也可以制成软膏剂、 眼用制剂。 0024 在把本发明的药物组合物制成各种剂型时， 根据需要可加入具体剂型所需要的辅 料或附加剂， 如稀释剂、 崩解剂、 吸附剂、 黏合剂、 润滑剂、 抗氧剂、 矫味剂、 促透剂、 PH 调节 剂、 等渗调节剂、 防腐剂等等， 不受所列内容的限制。不同剂型可根据该剂型的常规制备方 法进行制备。
19、。 附图说明 0025 附图 1 ： 按实施例 1 组方 1 制备的制剂的粒径分布图 ( 横坐标的单位为粒径， 纵坐 标的单位为百分量， 表示在此微乳液粒径范围内， 以占比例最多的乳滴为 100， 其他粒径的 乳滴相对此乳滴所占的百分量 ) ； 0026 附图 2 ： 按实施例 4 组方 1 制备的制剂的粒径分布图 ( 横、 纵坐标单位同附图 1) ； 0027 附图 3 ： 单次给药动物体内药动学血药浓度 - 时间曲线 ； 说 明 书 CN 1872058 B4/7 页 6 0028 附图 4 ： 多次给药动物体内药动学血药浓度 - 时间曲线。 具体实施方式 0029 下面的实施例、 实验例。
20、将对本发明做更详细的说明， 它们并不构成对本发明的限 制， 除非特别言明， 本发明中的百分比均为各组分重量占总重量的百分比。 0030 实施例制剂 0031 实施例 1. 雷帕霉素口服液的制备 ( 微乳化预浓缩液 ) 0032 组方联单 1 2 3 0033 组分 用量 (g) 0034 雷帕霉素 1 5 10 0035 1， 2- 丙二醇 150 130 125 0036 无水乙醇 34 40 35 0037 聚氧乙烯蓖麻油 535 545 550 0038 辛酸 - 葵酸三甘油酯 280 275 275 0039 维生素 C 棕榈酸酯 ( 抗氧剂 ) 0 5 5 0040 制成 1000g。
21、( 比重 1.0005 等于 1000ml) 0041 制备 ： 本发明之含雷帕霉素的微乳化预浓缩液按口服液常规配制工艺配制。在配 制时可以加入适量矫味剂， 如柠檬油、 橘油、 薄荷油等。 0042 本实施例组方 1 得到的制剂进行粒径测定 ： 0043 粒 径 测 定 仪 器 ： Brookhaven Instruments-90PlusParticle SizingSoftware Ver.2.31 Brookhaven Instruments Corp 产品 0044 方法 ： 取 1 克样品， 加 20 毫升水， 搅拌均匀， 形成微乳液， 用仪器进行测定。 0045 测定结果如表 1，。
22、 粒径分布图见附图 1。 0046 表 1 实施例 1 组方 1 粒径测定结果 0047 D(nm) G(d) C(d) D(nm) G(d) C(d)D(nm) G(d) C(d) 15.2 0 0 16.0 0 0 16.9 0 0 17.8 0 0 18.8 46 15 19.9 77 40 21.0 100 73 22.1 57 92 23.4 25 100 24.6 0 100 26.0 0 100 27.5 0 100 29.0 0 100 30.6 0 100 32.3 0 100 34.1 0 100 35.9 0 100 37.9 0 100 40.0 0 100 42.3 。
23、0 100 44.6 0 100 47.1 0 100 49.7 0 100 52.4 0 100 55.3 0 100 58.4 0 100 61.6 0 100 65.0 0 100 68.6 0 100 72.4 0 100 76.5 0 100 80.7 0 100 85.2 0 100 0048 其中， d(nm) 表示乳滴粒径， G(d) 表示在此微乳液粒径范围内， 以占比例最多的乳 滴为 100， 其他粒径的乳滴相对此乳滴所占的百分量， C(d) 表示在此微乳液粒径范围内， 所 说 明 书 CN 1872058 B5/7 页 7 测不同粒径的乳滴累积百分量。 0049 实施例 2。
24、. 雷帕霉素胶囊的制备 ( 含微乳化预浓缩液 ) 0050 组分 用量 (1mg/l 粒 ) 用量 (1000 粒 g) 0051 实施例 1 组方 1 制备 0052 的雷帕霉素微乳化预浓缩液 0.2ml 200ml 0053 乳糖 135mg 135g 0054 微晶纤维素 115mg 115g 0055 羧甲基淀粉钠 50mg 50g 0056 二氧化硅 10mg 10g 0057 硬脂酸镁 5mg 5g 0058 BHT( 抗氧剂 ) 1mg 1g 0059 50乙醇 适量 适量 0060 本发明之含雷帕霉素微乳化预浓缩液的胶囊按胶囊剂常规配制工艺配制。 0061 实施例 3. 雷帕霉。
25、素滴眼液 0062 组分 用量 (g) 0063 雷帕霉素 0.5 0064 1， 2- 丙二醇 90 0065 无水乙醇 10 0066 土温 -80 250 0067 辛酸 - 葵酸三甘油酯 140 0068 卵磷脂 ( 抗氧剂 ) 5 0069 生理盐水 至 1000ml 0070 本发明雷帕霉素滴眼液按滴眼液常规配制工艺配制。 在配制时还可以加入适量抑 菌剂。 0071 实施例 4.FK506 口服液的制备 ( 微乳化预浓缩液 ) 0072 组方 1 2 0073 组分 用量 (g) 0074 FK506 5 10 0075 1， 2- 丙二醇 150 135 0076 无水乙醇 30。
26、 45 0077 聚氧乙烯蓖麻油 535 530 0078 辛酸 - 葵酸三甘油酯 280 275 0079 维生素 C 棕榈酸酯 ( 抗氧剂 ) 0 5 0080 制成 1000g( 比重 1.0005 等于 1000ml) 0081 制备 ： 本发明之含 FK506 的微乳化预浓缩液按口服液常规配制工艺配制。在配制 时可以加入适量矫味剂， 如柠檬油、 橘油、 薄荷油等。 0082 本实施例组方 1 得到的制剂进行粒径测定。 0083 粒径测定仪器 ： Brookhaven Instruments-90PlusParticle Sizing SoftwareVer.2.31 Brookhav。
27、en Instruments Corp 产品 说 明 书 CN 1872058 B6/7 页 8 0084 方法 ： 取 1 克样品， 加 20 毫升水， 搅拌均匀， 形成微乳液， 用仪器进行测定。 0085 测定结果如表 2， 粒径分布图见附图 2。 0086 表 2 实施例 4 组方 1 粒径测定结果 0087 D(nm) G(d) C(d) D(nm) G(d) C(d)D(nm) G(d) C(d) 16.3 0 0 17.1 0 0 18.0 0 0 18.9 0 0 19.8 10 3 20.8 63 22 21.9 94 49 23.0 100 79 24.1 52 94 25.。
28、3 19 100 26.6 0 100 28.0 0 100 29.4 0 100 30.8 0 100 32.4 0 100 34.0 0 100 35.8 0 100 37.6 0 100 39.5 0 100 41.4 0 100 43.5 0 100 45.7 0 100 48.0 0 100 50.5 0 100 53.0 0 100 55.7 0 100 58.5 0 100 61.4 0 100 64.5 0 100 67.8 0 100 71.2 0 100 74.8 0 100 78.6 0 100 0088 其中， d(nm) 表示乳滴粒径， G(d) 表示在此微乳液粒径范。
29、围内， 以占比例最多的乳 滴为 100， 其他粒径的乳滴相对此乳滴所占的百分量， C(d) 表示在此微乳液粒径范围内， 所 测不同粒径的乳滴累积百分量。 0089 实施例 5.FK506 片剂的制备 ( 微乳化预浓缩液 ) 0090 组分 用量 (1mg/ 片 ) 用量 (1000 片 g) 0091 按实施例 4 组方 1 0092 制备的 FK506 微乳化预浓缩液 0.2ml 200ml 0093 乳糖 140mg 140g 0094 微晶纤维素 130mg 130g 0095 羧甲基淀粉钠 60mg 60g 0096 二氧化硅 15mg 15g 0097 硬脂酸镁 5mg 5g 009。
30、8 BHT( 抗氧剂 ) 2mg 2g 0099 50乙醇 适量 适量 0100 本发明之含 FK506 微乳化预浓缩液的片剂按片剂常规配制工艺配制。 0101 实验例动物体内药动学实验利用实施例1按组方1制备的微乳化预浓缩液雷帕霉 素口服液(Rap-2)与原配方雷帕霉素口服液(Rap-1即雷帕鸣 ： 美国惠氏-百宫公司市售产 品 ) 进行了动物体内药动学研究， 结果如下 ： 实验例 1. 单次给药动物体内药动学研究 ： 0102 取恒河猴 ( 购自昆明生物研究所 )， 单次分别口服给予 1.0mg/Kg 雷帕霉素微乳化 预浓缩液 (Rap-2， n 6) 和原配方的雷帕霉素口服液 (Rap-。
31、1， n 6)， 口服给药后于 0、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 8、 12、 24、 48、 72、 96、 120、 144、 168 小时采取静脉血 3ml， 血样置含有抗凝 剂的试管 ( 北京向方医疗器械有限公司 ) 中， 用力振摇后保存于 -40下待测。 0103 采用高效液相色谱法测定全血样本中的雷帕霉素浓度。高效液相色谱仪 (HPLC 美 说 明 书 CN 1872058 B7/7 页 9 国 waters 公司产品 ) ； 色谱条件， 色谱柱 ： ODS4.6250mm 5， 流动相 ： 乙晴 ： 水 (68 ： 32)， 流速 1ml/min， 柱温 50， 检测。
32、波长 277nm， 灵敏度 ： 最低检测浓度 2.4g/ml。测定结果其 平均血药浓度 - 时间曲线见图 3。 0104 单次口服 1.0mg/Kg， Rap-2 在 6 只恒河猴的平均血浓度和药代动力学曲线和参数 多处与Rap-1不同， 图3为Rap-2和Rap-1药代动力学曲线。 经3P87程序计算的药代动力学 参数显示， Rap-2Tmax明显延后为1.0小时而Rap-1为0.5小时。 Cmax显著降低为64.94ng/ ml， 而现配方的雷帕霉素口服液 Rap-1 为 117.19ng/ml ； Rap-2 分布相半衰期 T1/2 显著是 Rap-1 的 3 倍， 分别为 6.63 小。
33、时和 2.25 小时 ； 更重要的是表观分布容积 V/F(C)和曲线下的 面积明显增加， 故 Rap-2 的相对生物利用度为 Rap-1 的 135.01。但 Rap-2 和 Rap-1 的人 体的清除率相同， 故 T1/2 和 CL(s)相似。 0105 实验例 2. 多次给药动物体内药动学研究 ： 0106 取恒河猴(购自昆明生物研究所)， 分别口服给予Rap-2(n6)和Rap-1(n6)， 首次 1.0mg/Kg， 以后每次 0.3mg/Kg 连续给药 6 天。口服给药后于 0、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 8、 12、 24、 48、 72、 96、 120、 144、 。
34、168、 192、 216、 240 小时采取静脉血 3ml， 血样置含有抗凝剂的试 管中， 用力振摇后保存于 -40下待测。 0107 检测方法与实验例 1 相同， 测定结果其平均血药浓度 - 时间曲线见图 4。 0108 多次口服液给予Rap-2首次1.0mg/Kg， 以后每次0.3mg/Kg连续给药6天的血药浓 度均值的药代动力学曲线如图 4， 高峰血浓度 Cmax 虽然较 Rap-1 为低， 但 AUC 明显较 Rap-1 为大， 两条曲线比较 Rap-2 较 Rap-1 更有规律， Cmin 一直在 10-20ng/ml 之间波动， 但仍有 逐渐降低的趋势， 故即使是 Rap-2 用于临床也应定期监测血浓度来调整治疗剂量。 0109 从雷帕霉素的微乳化预浓缩液与原配方雷帕霉素口服液的动物体内药动学研究 结果看， 微乳化预浓缩液生物利用度明显提高， 吸收规律， 高峰血浓度降低可以减少毒副反 应的发生， 更加保证了用药的安全性。 说 明 书 CN 1872058 B1/2 页 10 附图 1 附图 2 说 明 书 附 图 CN 1872058 B2/2 页 11 附图 3 附图 4 说 明 书 附 图 。