一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，描述一种含酸敏感型活性成分特别是酸敏感型 质子泵抑制剂的快速崩解片剂。
背景技术
口腔用固体速释药物制剂，特别是口腔速溶、速崩药物片剂的特点是将药片 放入舌上或口腔其他部位，在不服水情况下即可迅速溶解或崩解，部分药物经自 然的吞咽动作进入胃肠道，部分药物则通过口腔粘膜吸收进入体循环。其优点是 释药快、起效快、生物利用度高，该类固体速释药物制剂特别适用于吞咽困难、 老人及小儿患者和无饮水环境下的患者服用。
酸敏感型活性成分，如酸敏感型质子泵抑制剂(H+/K+-ATP酶抑制剂)，特别 是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类质子泵抑制剂，这些物质对于治 疗由胃酸分泌增加引起的病症是非常重要的。可以市售的这类活性成分的例子有 奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。上述物质可用于预防和治疗与胃酸 有关的哺乳动物和人的疾病，包括回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和 十二指肠溃疡。
上述活性化合物在酸性和中性介质中对降解敏感，而在与碱性化合物的混合 物中则稳定。就该活性物质的稳定性而言，显然口服固体剂型必需被保护起来以 防止与酸性胃液接触。众所周知，可以应用肠溶衣对含有酸敏感型活性成分的片 剂或小丸剂进行包衣，其中肠溶衣经过胃后在肠中的碱性介质中快速溶解。在美 国专利US4853230中描述了这样的肠溶衣包衣制剂，所述制剂包括含有酸敏感物 质的碱性片芯、隔离层和肠溶包衣层。
中国专利申请01820259描述了一种用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解 片剂，这种用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片剂含有许多单个活性成分单 元和药用赋形剂，其中酸敏感型活性成分存在于基质中的这些单个活性成分单位 中，所述基质由一种混合物组成，该混合物含有至少一种固体石蜡和一种或多种 选自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物质，其中还含有使片剂在口服摄取时快速 崩解的赋形剂。中国专利99808969公开了一种可快速崩解固体制剂，其中含有 药学活性成分、糖和具有等于或大于5％(重量)至小于7％(重量)羟丙氧基的低 取代羟丙基纤维素。
在正常条件下，人体口腔唾液环境的pH值约为6.7～7.0，与肠液中的pH 值比较接近，经肠衣层包衣制备的包含酸敏感活性成分的崩解片，在口腔pH环 境中崩解后，其肠衣层很容易发生部分溶解，导致酸敏感活性物质在进入胃后， 暴露于酸性胃液发生降解。为了保护崩解后微粒的肠衣层不被口腔pH环境所溶 解，有必要制备一种能抵抗口腔pH环境的崩解片。
发明内容
本发明提供了一种能够有效保护酸敏感型活性成分在口腔pH环境中不被破 坏的口腔崩解片。通过研究我们发现，用流化床包衣法将酸敏感活性成分进行包 衣，得到包含酸敏感型活性成分的微细颗粒，在将此微细颗粒制备成片剂的过程 中，在片剂处方中添加酸性pH调节剂成分可以达到本发明的目的。酸性pH调节 剂能够中和口腔唾液环境中的pH环境，避免崩解后微细颗粒的肠溶包衣层在口 腔pH环境中的部分溶解。
因此，本发明涉及：
(1)一种可口腔崩解的片剂，它包含(a)平均粒径为450um或更小的微细颗 粒，该微细颗粒包含一种用肠溶包衣层包覆的组合物，所述组合物含有酸 敏感型药学活性成分，和(b)添加剂，其中，所述添加剂中必需含有酸 性pH调节剂。
(2)如上述1所述的崩解片，其特征在于所述的酸敏感型活性成分为质子泵抑 制剂或其盐。
(3)如上述1所述的崩解片，其特征在于所述的活性成分为奥美拉唑、兰索拉 唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或其盐。
(4)如上述1所述的崩解片，其特征在于所述的活性成分为奥美拉唑、泮托拉 唑或其盐。
(5)如上述2、3、4任一所述的崩解片，其特征在于所述的酸性pH调节剂选 自柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、乙酸中的任何一种。
(6)如上述5的崩解片，其特征在于所述的酸性pH调节剂为柠檬酸、乳酸、 酒石酸、苹果酸中的任何一种。
(7)如上述6的崩解片，其特征在于所述的酸性pH调节剂为柠檬酸或乳酸。
在本说明书中，相关的术语解释如下：
1)酸敏感型活性成分
酸敏感型活性成分包括在酸性范围内不稳定的化合物或被酸灭活的化合物， 尤其是药物成分。优选质子泵抑制剂或其盐，诸如奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉 唑，泮托拉唑，更优选奥美拉唑。
质子泵抑制剂为手性化合物，术语“质子泵抑制剂”还包括它们的纯旋光异 构体和它们任意混合比例的混合物。
此外，这些酸敏感型质子泵抑制剂优选以与碱形成的盐形式存在，可以提到 的与碱形成的盐为钠盐，钾盐、镁盐或钙盐。如果酸敏感型质子泵抑制剂以结晶 形式分离得到，它们可以含有各种含量的溶剂。因此，术语“酸敏感型质子泵抑 制剂”还包括酸敏感型质子泵抑制剂及其盐的所有溶剂化物，特别是水合物。
两种或多种药用活性成分可以任选地以混合物形式应用在本发明的可快速 崩解固体制刑中。
组合物中的“酸敏感型活性成分”的量是，例如，约为1-90％。活性成分 的含量优选为2-70％、特别优选5-40％，更特别优选10-20％。
2)微细颗粒
所述微细颗粒含有核芯，该核芯与药学活性成分结合或与之分开。作为核芯， 例如(1)含有结晶纤维素和乳糖的球形颗粒产物，如Nonpareil 105(商品名， Freund Industrial Co.，Ltd.制造)；(2)含有结晶纤维素的球形颗粒产物，例 如Avicel SP(商品名，Asahi Chemical Industrial CO.，Ltd.制造)等等。
核芯可以不含有药物活性成分，通过含有活性成分的包衣层来控制活性物质 的释放。“微细颗粒”可以通过常规包衣方法，利用任何其他组分进行包衣，其 中必须有一层是肠溶包衣。例如，使用的一种方法包括用酸不稳定生理活性成分 将含有结晶纤维素的核芯包衣。
除了粉状核芯以外，“核芯”优选是尽可能均匀的球形，以便减少包衣的不 规则性。“球形”也指除了球形以外具有弯曲表面的形状，如具有椭圆形截面的 形状、茄形或液滴性的形状。
3)平均粒径
“平均粒径”是指基于体积分布的正中直径(中值直径：来自累积分布的50 ％粒径)。例如，它可以借助于激光衍射颗粒分布测量法测定，如使用激光衍射 分析仪。
在本发明中，“微细颗粒”具有的平均粒径等于或小于450um，以便在口腔 内感觉不到粗糙。优选的微细颗粒的平均粒径是300-450um。
4)组合物
“组合物”中可以含有水溶性聚合物、粘合剂、润滑剂、赋形剂等，此类水 溶性聚合物、粘合剂、润滑剂、赋形剂的用量选自在制备普通剂型制剂中所用的 常规用量。
“水溶性聚合物”包括可溶于乙醇的水溶性聚合物(即醇溶性水溶性聚合 物)，如纤维素类衍生物(如羟丙基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮等；不溶于乙醇的 水溶性聚合物(即醇不溶性水溶性聚合物)，如纤维素类衍生物(如羟丙基甲基纤 维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)，聚丙烯酸钠，聚乙烯醇，藻酸钠和瓜 尔胶等。
5)肠溶包衣层
在向独立的颗粒形式的片芯材料上施加肠溶包衣层之前，可以任选地用一种 或多种隔离层将所述的颗粒包衣，所述隔离层含有药物赋形剂，其中任选地含有 碱性化合物。该隔离层将片芯材料与作为肠溶包衣层的外层分隔开，隔离层用的 材料是可药用化合物，例如糖，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸 乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在隔离层中也可 以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬 脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。
肠溶包衣层材料可以分散或溶解于水或合适的有机溶剂中，作为肠溶包衣层 聚合物，可以使用一种或多种下列物质：甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤 维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻 苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其它合适的肠 溶包衣层聚合物的溶液或分散液。
6)添加剂
除非干扰片剂的快速崩解性或强度，本发明的片剂可进一步含有多种普通剂 型制备中常用的的添加剂。此类添加剂的用量为制备普通制剂的常规用量。此类 添加剂例如是粘合剂、起泡剂、人造甜味剂、矫味刑、润滑剂、着色剂、稳定剂、 赋形剂、崩解剂等。上述粘合剂例如是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶 纤维素、预凝胶淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶等，两种或多种粘合剂可以混 合应用。作为结晶纤维素，也包括微晶纤维素。此类结晶纤维素任选地以适当比 例混合物应用，此类结晶纤维素可从市场上购得(如Asahi Chemical Industrial Co.，Ltd.生产)。
本发明口崩片中，添加剂中必需含有酸性pH调节剂，如柠檬酸、乳酸、酒 石酸、苹果酸、磷酸、乙酸等，优选柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸，更优选柠 檬酸或乳酸。酸性pH调节剂的含量为0.1-10％，优选0.5-5％。
7)可快速崩解片剂的制备
按照药物制剂领域中的常规方法或其类似方法可以制备本发明的口崩片剂， 对于具有包衣核芯的微细颗粒的口腔崩解片，优选方法包括：先用酸敏感活性成 分和赋形剂将含有结晶纤维素的核芯包衣，随后用含有水溶性聚合物的包衣层包 封，用肠溶包衣层包被所得组合物，得到微细颗粒；将微细颗粒与酸性pH调节 剂、以及赋形剂例如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合后，压成片。所压成 的片任选地用成膜剂包衣，以得到表面光滑的片剂。该片剂包衣层还可以含有添 加剂，例如抗粘剂、着色剂、色素或其它添加剂，以获得外观良好的片剂。
8)制剂的应用
本发明的片剂在减少胃酸分泌方面是特别有效的，可用于治疗胃液分泌增加 相关的疾病。该片剂每天分一次至几次服用。通常活性物质的日剂量是可变的， 并且取决于多种因素，例如患者的个体需要、服用方式和疾病。一般来说，日剂 量为1-100mg活性物质，优选20-60mg。
以下通过下列实施例对本发明进行更详细的说明，实施例中制得的口崩片的 耐酸力性能利用以下方法测定：
取制备好的口崩片6片(10mg)，照释放度测定法，采用溶出度测定法第二 法装置，向溶出杯内加2ml pH6.7-7.0的模拟唾液(蒸馏水用氢氧化钠溶液或盐 酸溶液调pH)，加入口崩片。5min后加入预热至37℃的氯化钠的盐酸溶液(取 氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml，转速为每分钟100转，依法 操作，经2h时，测定片剂的耐酸情况。
具体实施例---
实施例一：奥美拉唑口崩片的制备
比较实施例：
1.制备含药层微丸
向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣机，重庆英格)加料斗内加 入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒径：100-200μm， 日本旭化成)。分别将进风温度和出风温度控制在50℃和31℃，采用底喷工 艺将含药层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
包衣液组成：
奥美拉唑 600g
重质碳酸镁 250g
HPMC(pharmacoat 606) 400g
L-HPC(LH-22) 100g
蒸馏水 5000ml
2.制备含隔离层的含药微丸
将含药层微丸包隔离层，分别将进风温度和出风温度控制在50℃和 30℃，采用底喷工艺将隔离层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
隔离层包衣液组成：
HPMC(pharmacoat 603) 150g
滑石粉 100g
PEG400 20.5g
蒸馏水 4200ml
3.制备含肠衣层的含药微丸
分别将进风温度和出风温度控制在48℃和31℃，采用底喷工艺将肠衣层 包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
肠衣层组成：
Eudragit L30D-55 500g
Eudragit NE30D 1200g
柠檬酸三乙酯 60g
单硬脂酸甘油脂 140g
Tween 80 48.44g
蒸馏水 1784ml
4、制备口崩片
将处方量甘露醇和微晶纤维素混合均匀，用1％交联聚维酮乙醇溶液作为 粘合剂，制软材，22目筛制粒，60℃烘干1h，35目筛整粒制得备用颗粒。 将此颗粒与处方中其它组分混合均匀，压片。口崩片处方如下：
肠溶微丸 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 硬脂酸镁 柠檬香精 阿斯巴甜 滑石粉 10g 10g 10g 2.25g 0.25g 0.12g 0.12g 1g 片重674.8mg，50片量
本发明实施例：
同比较实施例，在最后片剂处方中添加了酸性pH调节剂柠檬酸，片剂处方如下：
肠溶微丸 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 硬脂酸镁 柠檬香精 柠檬酸 阿斯巴甜 滑石粉 10g 10g 10g 2.25g 0.25g 0.12g 0.176g 0.12g 1g 片重678.32mg，50片量
比较例与发明实施例口崩片耐酸力数据比较(％)：
样品号 1 2 3 4 5 6 比较例口崩片 90.21 90.11 89.23 89.07 88.49 89.76 本发明例口崩片 98.11 96.59 96.30 95.36 94.88 95.36
实施例二：泮托拉唑口崩片的制备
比较实施例：
1、制备含药层微丸
向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣机，重庆英格)加料斗内加 入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒径：100-200μm， 日本旭化成)。分别将进风温度和出风温度控制在50℃和31℃，采用底喷工 艺将含药层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
包衣液组成：
泮托拉唑 600g
重质碳酸镁 250g
HPMC(pharmacoat 606) 400g
L-HPC(LH-22) 100g
蒸馏水 5000ml
2、制备含隔离层的含药微丸
将含药层微丸包隔离层，分别将进风温度和出风温度控制在50℃和 30℃，采用底喷工艺将隔离层包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
隔离层包衣液组成：
HPMC(pharmacoat 603) 150g
滑石粉 100g
PEG400 20.5g
蒸馏水 4200ml
3、制备含肠衣层的含药微丸
分别将进风温度和出风温度控制在48℃和31℃，采用底喷工艺将肠衣层 包衣液喷雾包衣。包衣完毕干燥10min。
肠衣层组成：
Eudragit L30D-55 500g
Eudragit NE30D 1200g
柠檬酸三乙酯 60g
单硬脂酸甘油脂 140g
Tween 80 48.44g
蒸馏水 1784ml
4、制备口崩片
将处方量甘露醇和微晶纤维素混合均匀，用1％交联聚维酮乙醇溶液作为 粘合剂，制软材，22目筛制粒，60℃烘干1h，35目筛整粒制得备用颗粒。 将此颗粒与处方中其它组分混合均匀，压片。口崩片处方如下：
肠溶微丸 甘露醇 微晶纤维索 交联聚维酮 硬脂酸镁 10g 10g 10g 2.25g 0.25g
柠檬香精 阿斯巴甜 滑石粉 0.12g 0.12g 1g 片重674.8mg，50片量
本发明实施例：
同比较实施例，在最后片剂处方中添加了酸性pH调节剂乳酸，片剂处方如下：
肠溶微丸 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 硬脂酸镁 柠檬香精 乳酸 阿斯巴甜 滑石粉 10g 10g 10g 2.25g 0.25g 0.12g 0.176g 0.12g 1g 片重678.32mg，50片量
比较例与发明实施例口崩片耐酸力数据比较(％)：
样品号 1 2 3 4 5 6 比较例口崩片 90.35 90.60 89.54 89.97 89.41 89.24 本发明例口崩片 98.86 97.85 96.76 96.72 95.78 95.87