相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年10月27日提交的美国临时申请序列号60/855,106，2007 年5月8日提交的美国临时申请序列号60/928,166，和2006年10月27日提交的美 国临时申请序列号60/855,066的优先权，上述临时申请的内容均通过参考结合于本 文。
发明领域
本发明涉及用于制造药物特别是固体剂型如片剂的组合物。具体地，本发明涉及 共处理的微晶纤维素(MCC)和糖醇，如甘露醇，及其在片剂配料中的应用。
发明背景
适合口服的药物组合物的独立剂量以固体剂型，通常是片剂方便地服用。除了一 种或多种治疗成分(通常称作“活性组分”，“活性药物组分”或“API”)外，片剂包 含药学上可接受的材料(称作赋形剂)，这些材料不是活性组分，不提供治疗作用，但 是添加在片剂配料中以使之具有与活性组分的活性无关的特定性质。
通常片剂制备方法有以下三种：(1)直接压制或制片；(2)干式制粒；和(3)湿式 制粒。在直接压制中，将片剂包含的粉末材料(包括活性组分和赋形剂)掺混在一起， 并且不需要中间处理如制粒过程而直接压制。因为直接压制的混合物的流动性差或堆 密度低而排除了通过直接压制的制片情况可采用干式制粒方法。干式制粒方法包括将 组分混合，将混合物辊压或片剂预制，干筛分或磨碎为干的粗颗粒，润滑并最后将润 滑的颗粒压制。湿式制粒方法包括将剂型的部分组分或所有组分混合，然后在混合的 粉末中加入粘合剂的溶液实现制粒。然后，将湿物质筛分，干燥，例如通过盘式干燥， 使用流化床干燥器，喷雾干燥器，高频干燥器，微波、真空或红外干燥器进行干燥。
因为直接压制需要的单元操作比湿式制粒少，因此直接压制是费用较低的方法。 这意味着较少的设备、较低功率消耗、较小空间、较少时间和较少劳动力导致降低片 剂的生产成本。但是，直接压制限于压制混合物具有形成药学上可接受的片剂所需的 物理特性。因为将片剂配料压制制备片，因此配料必须具有特定的物理特性，使其适 合于以这种方式进行加工。其中，片剂配料必须能自由流动，必须被润滑，重要的是 必须具有足够的粘合性以保证片在压制后保持无损。
通过对压片机上的片剂配料上施加压力形成片剂。压片机包括从底部装配在冲模 中的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充冲模腔后上冲头从顶 部进入冲模腔。通过在下冲头和上冲头上施加压力而形成片。片剂配料自由流入冲模 的能力对保证冲模的均匀填充和片剂配料自其来源的连续流动很重要。通常，片还必 须能在压制后从冲模干净地排出。通常在片剂配料中添加润滑剂以避免粘附在冲头上 并使配料自由流动。
微晶纤维素(MCC)因其固有的紧压特性而在片剂配料中广泛用作赋形剂。当将微 晶纤维素用于直接压制的片剂配料时还可以获得良好的粘合和崩解性质。但是， 微晶纤维素可具有润滑剂敏感性。润滑剂敏感性指粉末中塑性变形的颗粒之间的结合 因为添加剂润滑剂而下降，导致片剂强度和硬度减小。润滑剂敏感性是片剂配料未润 滑时的紧压性与其润滑后的紧压性的比值。
通过引入直接压制工艺和高速设备而改变片剂制造。这两方面的发展已经增加对 赋形剂的流动和压缩性质方面的功能性的要求。因此，仍需要具有优良功能，特别是 高紧压性、低润滑剂敏感性和低排出力分布(ejectionforceprofile)的赋形剂， 使得具有这些优良性质的赋形剂能够成为用于片剂配料，特别是用于直接压制的理想 候选赋形剂。
发明概述
本发明人惊奇地发现与糖醇共处理的MCC与单独使用的MCC或糖醇，或者组合使 用的MCC与糖醇的物理混合物如干掺混物相比，具有更好的紧压性和用于制备固体剂 型如片剂的所需的其他功能性质。
本发明一个方面提供微晶纤维素(MCC)与至少一种糖醇的共处理的组合物，组合 物中，微晶纤维素与至少一种糖醇的比值为99:1至1:99。至少一种糖醇通常具有至 少四个碳原子。当润滑的组合物还包含约1％硬脂酸镁时，未润滑的组合物的紧压性 与润滑的组合物的紧压性的比值小于或等于1.9，或小于或等于1.8，或者小于或等于 1.6。优选的糖醇是甘露醇。
共处理的组合物具有优良的功能性。相对于共处理的组合物的独立各组分(或单 独的或作为干掺混物)，该组合物具有较高的紧压性，降低的润滑剂敏感性和低的排出 力分布。共处理的组合物降低了对活性组分的反应性。这些性质使得共处理的组合物 成为包含一种或多种活性组分的固体剂量配料例如片剂的理想赋形剂。共处理的组合 物特别能用作通过直接压制处理的片剂配料的粘合剂。
本发明的另一个方面提供一种制备共处理的组合物的方法，该方法包括以下步 骤：(a)将微晶纤维素、糖醇，和任选的pH调节剂形成水浆料，该浆料的固含量和温 度能保证糖醇溶解，(b)将浆料干燥。优选的pH调节剂是氢氧化铵，优选的干燥方法 是喷雾干燥。
在本发明的另一个方面提供可压制的片剂配料，该配料包含一种或多种活性组 分、本发明的共处理的组合物，任选的一种或多种赋形剂，和任选的一种或多种润滑 剂。在另一个方面，本发明提供通过将片剂配料压制形成固体剂型的方法。在又一个 方面，本发明提供通过将片剂配料压制制成的片剂或固体剂量配料。
附图简述
图1A和1B示出用来制备共处理的MCC/甘露醇的过程。
图2示出处理条件对共处理的MCC/甘露醇的紧压性的影响。
图3示出用2％硬脂酸镁润滑的、共处理的和掺混的75％MCC/25％甘露醇的紧压分 布曲线。
图4示出用2％硬脂酸镁润滑的、共处理的和掺混的50％MCC/50％甘露醇的紧压分 布曲线。
图5示出用2％硬脂酸镁润滑的、共处理的和掺混的25％MCC/75％甘露醇的紧压分 布曲线。
图6示出用2％硬脂酸镁润滑的、共处理的和掺混的MCC/甘露醇的紧压系数(紧 压性)随甘露醇含量的变化。
发明详述
除非上下文中另外指出，在说明书和权利要求书中，术语活性组分，赋形剂，润 滑剂，糖醇，纤维素衍生物，pH调节剂，和类似的术语也包括这些材料的混合物。除 非另有规定，所有百分数都是重量百分数，温度都是摄氏度(摄氏温度)。
微晶纤维素
微晶纤维素(MCC)是经过纯化的部分解聚的纤维素，可以通过各种纤维素源的水 解获得，所述纤维素源有如木材，木纸浆如漂白的硫酸盐和硫酸盐纸浆，棉花，亚麻， 大麻，韧皮或树叶纤维，再生纤维素形式，大豆壳，玉米壳或坚果壳。微晶纤维素为 白色，无气味，无味道，可相对自由流动的粉末，不溶于水、有机溶剂、稀碱和稀酸。
水解可通过几种公知方法中的任一种实现。一般而言，用无机酸优选盐酸对来自 纤维植物的纸浆形式的纤维素源优选α-纤维素源进行处理。酸选择性破坏纤维素聚合 物链的不大有序的区域，因此留下更多构成微晶纤维素的结晶区域。然后将MCC与反 应混合物分离，清洗除去副产物。形成的湿块通常含40-60重量％水分，湿块有几种 名称表示，包括：水解纤维素，微晶纤维素，微晶纤维素湿饼或简称为湿饼。微晶纤维素 的制备在Battista的美国专利第2,978,446号和第3,146,168号中揭示。这些专利的 内容通过参考结合于此。
微晶纤维素可以从爱德华门德尔有限公司(EdwardMendellCo.,Inc.)以商品名购得，和从FMC公司以购得。可获得粒度、密度和水分含量不同的几种品级的微晶纤维素，例如，PH-IOl,PH-102,PH-103,PH-105,PH-112,PH-113,PH-200,PH-301和PH-302。
糖醇
糖醇指多元醇类，包括无环或脂环族的多元醇。无环糖醇具有通式CnHn+2(OH)n。 常规糖醇包括例如，甘露醇，山梨(糖)醇，木糖醇，乳糖醇，异麦芽糖醇(isomalt)。 麦芽糖醇，赤藓糖醇和苏糖醇。优选的糖醇是含4-6个碳原子(即，n为4-6)，尤其是 5个或6个碳原子(n为5或6)的那些糖醇。
特别优选的糖醇是甘露醇[(C6H8(OH)6)][(2R,3R,4R,5R)-1,2,3,4,5,6-己六 醇][CAS#69-65-8]。甘露醇是非吸湿性的，产生具有相对低粘度的溶液，并具有相 对较高的熔点(约167-17O℃)。这些性质使得微晶纤维素/甘露醇的水浆料能容易进行 喷雾干燥，产生共处理的微晶纤维素/甘露醇。
共处理的组合物
共处理的组合物包含两种组分，微晶纤维素和至少一种糖醇。两种组分以 微晶纤维素:糖醇约为99:1至1:99的重量比存在，通常以约70:30至95:5，更优选 75:25至95:5存在。还可存在少量的水。水分含量约为0.5-15重量％，优选约 2.5-6重量％，最优选约3.0-5重量％。
共处理的组合物是颗粒组合物，其平均粒度约为20-1000微米。平均粒度通常约 为50-200微米，更优选约70-120微米，更加优选80-110微米，例如约90微米。共 处理产物的松散堆密度(LBD)通常小于或等于0.60克/厘米3。对组分比值为70:30至 95:5的微晶纤维素:甘露醇的共处理组合物的松散堆密度例如通常约为 0.35-0.45克/厘米3。其pH约为3.0-8.5，优选约为中性。
共处理的组合物具有相应的微晶纤维素和糖醇的干掺混物所不显示的所需的操 作性能。其原因还不完全清楚。虽然不受任何理论或说明的限制，但是，似乎共处理 产生的组合物中两种主要组分相互紧密缔合。微晶纤维素和糖醇的这种紧密缔合或混 合是不能通过这些材料的简单干掺混就能实现的，而是需要将这些材料共处理为水浆 料或混合物，然后将浆料干燥。
共处理的组合物的紧压性与商购的微晶纤维素的紧压性相比是有利的。紧压性定 义为片硬度(有时称作拉伸强度)与压制力的曲线的斜率。要求赋形剂有高的紧压性， 因为这时较低含量的赋形剂可以用于制片，同时存在较大量活性组分，而不会损害片 的操作性能。
对片剂通常要求的硬度或拉伸强度约为2MPa。这些值是在只含未配制的组合物 的紧压片上测得的，而对共处理的组合物测得的硬度值通常大于该值。预期配制的片 剂(包含其他组分)的硬度值会略低。
共处理的微晶纤维素/糖醇组合物具有较低的润滑剂敏感性，当使用润滑剂时对 其紧压分布的影响相对较小。可是，微晶纤维素本身的紧压分布显示较大的润滑剂敏 感性，对不含润滑剂的等同片剂达到相同的硬度需要较高的压制力。在许多情况，简 单地增大压制力不能弥补因为添加润滑剂造成的紧压性下降。共处理的组合物的流动 特性良好，并因此对高速直接压制制片设备是理想的。
润滑剂敏感性定义为组合物未润滑的紧压性与其润滑的紧压性的比值。当润滑的 组合物包含约1％硬脂酸镁润滑剂时,共处理的微晶纤维素/糖醇组合物的润滑剂敏感 性小于或等于1.9，通常小于或等于1.8。
共处理
制备共处理的组合物的方法包括形成良好分散的微晶纤维素和糖醇例如甘露醇 的水浆料。可以使用在制造微晶纤维素期间的水解步骤中形成的微晶纤维素湿饼来形 成浆料，或者通过将干燥的微晶纤维素再制浆形成。调节浆料中两种组分的相对量， 以在最终干燥后的共处理产物达到所需的特定重量比。在某些情况，希望在低剪切条 件下形成浆料。
然后，通过除去水将水浆料干燥，形成共处理的组合物。较好地，所述浆料采用 本领域皆知的喷雾干燥技术进行干燥。但是也可以采用其他干燥技术，如闪蒸干燥， 环形干燥，盘式干燥，真空干燥，高频干燥和微波干燥。
微晶纤维素优选是常规微晶纤维素制造工艺产生的湿饼。湿饼是还未干燥成为自 由流动粉末的常规微晶纤维素的微晶纤维素。用于水浆料中的微晶纤维素的粒度是常 规粒度，即常规微晶纤维素制备中的粒度。作为常规MCC制造工艺的代表，可以在添 加糖醇之前，期间或之后，优选在添加糖醇之前调节湿饼的pH。
可以采用几种方法中的任一种制备这些两组分的水浆料。糖醇可以以固体或预溶 解于水而加入到微晶纤维素浆料中。通常固体浓度约为5-25重量％微晶纤维素，优选 约10-20重量％微晶纤维素。要加入的糖醇的确切量取决于浆料中微晶纤维素含量以 及在共处理组合物所需的两种组分的比值。需要更稀的浆料时还可以加入水。
以浆料总重量为基准，水浆料的总固含量优选至少10重量％，，更优选至少 20重量％固体。较高固含量是合乎需要的，因为这样可以适当地减少干燥步骤中必须 去除的水量。水浆料中固含量的上限通常由使用的干燥设备的操作约束决定。采用优 选的喷雾干燥工艺时，20-30重量％的固含量是易于处理的水浆料的代表性固含量。 可以采用约10-80℃的环境或升高的浆料温度，较高的浆料温度是某些类型的干燥设 备所希望的。
良好分散的水浆料的干燥优选通过喷雾干燥实现。可以使用常规的喷雾干燥设 备。喷雾干燥领域技术人员熟悉的操作规程可应用于本方法的喷雾干燥步骤。通常采 用干燥器的出口温度控制共处理的组合物中达到的残余水分含量。
依据干燥类型和干燥量，浆料中微晶纤维素和糖醇的浓度，共处理的组合物将具 有不同的粒度，密度，pH和水分含量。因为这一原因，共处理过程的干燥步骤尤其重 要，因此喷雾干燥是完成该干燥步骤优选的方法。
喷雾干燥良好分散的水浆料产生的共处理组合物的松散堆密度小于或等于 0.60克/厘米3，优选0.20-0.60克/厘米3。与材料的干掺混物或相应的湿颗粒相比， 喷雾干燥产生的组合物在润滑剂存在条件下具有优选的紧压性。松散堆密度可小于 0.55克/厘米3，小于0.50克/厘米3，小于0.45克/厘米3，小于0.40克/厘米3，小 于0.35克/厘米3，小于0.30克/厘米3，小于0.25克/厘米3。
干燥操作回收的共处理的组合物是自由流动的颗粒固体。产物的粒度是随喷雾干 燥器设置而变的，可以由本领域的技术人员调节进料速率和喷雾干燥期间雾化器盘的 速度来控制。
固体剂量配料
固体剂型包含本发明共处理的组合物、一种或多种活性组分、任选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的润滑剂。按照常规药 学混合技术，常规片剂配料可通过将一种或多种活性组分与至少一种赋形剂(存在时) 和至少一种润滑剂(存在时)混合制备。为能采用直接紧压制备固体剂型或片剂， 片剂配料必须具有所需的物理特性。其中，片剂配料必须能自由流动，必须被润滑， 重要的是必须具有足够的紧压性以保证固体剂型在紧压后保持无损，并足够结实能用 于随后的操作例如处理，涂覆和包装。
通过向在压片机上的片剂配料施加压力形成片。压片机包括从底部装配在冲模中 的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充冲模腔后上冲头从顶部 进入冲模腔。通过将压力施加在下冲头和上冲头上而形成片。片剂配料自由流入冲模 的能力对保证均匀填充冲模和材料自例如加料斗的片剂配料源连续流动很重要。 片剂配料的润滑性对制备固体剂型是决定性因素，因为压制的材料必须能容易地从冲 头面脱离。片还必须能在压制后从冲模干净地排出。
因为活性组分并不总是具有这些性质，因此已经开发了片剂配制方法以将这些所 需特性赋予片剂配料。通常，片剂配料包含一种或多种添加剂或者赋形剂，这些添加 剂或赋形剂赋予片剂配料所需的自由流动，润滑性和粘合性质。
赋形剂不应加速活性组分的化学和/或物理分解，不应影响活性组分的生物利用 度。赋形剂应是生理学惰性的，并且不应无目的地影响片剂的崩解或活性组分的溶解。 赋形剂应显示低的润滑剂敏感性，并保证可接受的活性组分含量的均匀性。常规赋形剂 选自下组：崩解剂，助流剂，填充剂，稀释剂，着色剂，食用香料，稳定剂和润滑剂。 赋形剂的选择和片剂配料的组成取决于配料中的活性组分以及活性组分量，片剂类型， 对片剂配料和制成的片要求的特性，以及采用的制备方法。用于干制粒配料的赋形剂 应具有良好的再紧压性和稀释可能性，以将颗粒紧压成片。这些片剂包括快速释放， 为此药物在很短时间内溶解，立刻释放和改进释放的片剂，包括大多数吞咽口服的片 剂。
药学可接受的赋形剂为本领域技术人员熟知，例如在Staniforth的美国专利第 6,936,277号和Lee的美国专利第6,936,628号中揭示，这些专利的内容通过参考结 合于此。加入MCC以改进片剂的紧压性。加入赋形剂如稀释剂，粘合剂，助流剂和润滑剂 作为加工助剂，使压片操作更有效。其他类型的赋形剂可提高或降低片剂的崩解速率， 改进片剂的口味(例如，甜味剂)，或者赋予片剂颜色或香味。
通常加入润滑剂以防止配料在制片期间粘附在冲头上。常用的润滑剂包括硬脂酸 镁和硬脂酸钙。润滑剂通常占配料的约0.5-3.0重量％。抗粘着剂防止片剂配料粘附 在冲头面和冲模壁上。存在粘附问题时抗粘着剂与硬脂酸镁组合使用。常用的抗粘着 剂是玉米淀粉和滑石。
经常加入稀释剂、填充剂或膨胀剂以增加要制片的材料的散重，以使片剂具有实 用尺寸。这种方式在活性组分的剂量相对较小情况常常是必需的。常规填充剂包括 乳糖，磷酸氢钙，碳酸钙，粉化纤维素，葡萄糖结合剂(dextrates)，甘露醇，淀粉， 预胶化淀粉，以及它们的混合物，糖醇如山梨(糖)醇，甘露醇和木糖醇也用作为填充 剂，尤其是在可咀嚼的片剂配料中。山梨(糖)醇和甘露醇之间最显著的差异是吸湿性 和溶解性。山梨(糖)醇在大于65％相对湿度时是吸湿的，而甘露醇是非吸湿的。 山梨(糖)醇的水溶解性大于甘露醇。
加入粘合剂使粉化材料具有粘着特性。常用粘合剂包括淀粉，微晶纤维素和糖类， 如蔗糖，葡萄糖，右旋糖和乳糖。稳定剂降低活性组分的分解速率。常规稳定剂是抗 氧化剂如抗坏血酸。常加入崩解剂以保证片剂在使用环境(如在胃肠道)中具有可接受 的溶解速率。崩解剂将片和颗粒分裂成活性组分和赋形剂的微粒。虽然MCC和部分预 胶化淀粉经常用于配料实施紧压和崩解的功能，但是常需要添加剂超崩解剂 (super-disintegrant)如交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠或交聚维酮。
在片剂配料中使用助流剂以改进流动性。它们更经常用于干掺混物而不是湿的制粒配料。因为颗粒的形状和尺寸，助流剂改进了低浓度时的流动。它们以干的形式混合在最终片剂配料中。最常用的助流剂是碱金属硬脂酸盐，胶态二氧化硅和滑石。
可由着色剂(即，染料和颜料)、天然或人工甜味剂和食用香料使片剂具有所需的 特性。还可以存在润湿剂，也称作表面活性剂。片剂还可以包衣。
圆形片剂的量值通常约为50-500毫克，胶囊形片剂约为200-1200毫克。但是， 按照本发明制备的其他配料可以适当成形用于其他用途或位置，例如其他体腔，如牙周 套(periodontalpocket)，外科伤口和阴道。对特定用途，如可咀嚼片剂，抗酸片， 阴道用片剂和植入片，片剂可以较大。
组合物还适合用于工艺制备固体剂型。对工艺的固体剂型可以通过对片剂配料或制粒配料轻轻紧压形成粉末紧压体，用膜对粉末紧压体进行包衣而制备。用于形成包衣的固体剂型的方法和设备在WO03/096963,WO2005/030115,WO2005/030116,WO2005/030379和WO2006/032828中揭示，这些专利所揭示的内容通过参考结合于此。
工业应用
本发明的共处理的组合物是用于包含一种或多种活性组分的固体剂量配料如片 剂的理想赋形剂。它们特别可用作直接压制制备的配料的粘合剂。这种片剂技术虽然 主要用于药物和兽药应用，但可以用于其他领域，例如，农业，食品，化妆品和其他 工业应用。经常是，在包含本发明的共处理组合物的片剂中一种或多种活性组分的稳 定性高于在包含同样重量％的微晶纤维素和至少一种糖醇的未共处理的干掺混物的片 剂中一种或多种活性组分的稳定性，干掺混物具有与共处理的组合物相同的重量比值 的微晶纤维素和至少一种糖醇。
参见以下实施例可以观察到本发明的有益性质，实施例对本发明进行说明但不构 成对本发明的限制。
实施例
术语表
常规方法
实施例提出了各种微晶纤维素/糖醇组合物的制备。使用各组合物制备片剂并测 片剂的紧压性，润滑剂敏感性和排出分布，并与由MCC和甘露醇的简单干掺混物制备 的片剂、以及由100％MCC、100％甘露醇制备的对照例以及其他共处理的赋形剂产物 比较。
在以下实施例中，共处理的组合物与相同组成的相应掺混物比较，所述掺混物是 通过将单独粉末组分简单干混合制备。LOD和LBD分别是干燥时损失和松散堆密度。 采用USP27<616>方法2(ScottvolumeterASTMB329-90)测定的松散堆密度是没有 压实条件(如振动)下倾泻粉末的最小密度(克/厘米3)。紧压性指硬度与紧压力的紧压 曲线的斜率。紧压力(kN)或压制力(kN)代替以压缩压力(MPa)报道。但是，因为所有的 测试都是用同样模具进行的，对所有测试紧压力和紧压压力是有正比关系的。
润滑剂敏感性可以由未润滑时的紧压性与润滑时的紧压性的比值来定量说明。使 用20个片的批料在VanKelFriabilator测量易碎性。测量初始重量，并每5分钟测 量至到30分钟。易碎性报道为重量损失的百分数。按照USP方法，使用QC-21崩解测 试系统，用6个片剂在37℃去离子水中测定崩解时间。
实施例1
本实施例说明采用两种不同方法形成共处理的微晶纤维素/糖醇。图1A示出方法 1，一种冷的低pH方法。该方法使用环境温度的水，包括将酸性MCC湿饼加入甘露醇 溶液形成MCC和甘露醇(“MMCC”)的混合物，该混合物任选地用氨中和。对形成的浆 料(“冷的中性MMCC”)进行喷雾干燥。图1B示出方法2，一种热的中性pH方法。将 酸性MCC湿饼加入70℃的水中，需要时用氨中和。然后，将70℃的甘露醇溶液加入中 和的MCC浆料中，对形成的浆料(“热中性MMCC”)进行喷雾干燥。
采用上述方法形成的90％MCC/10％甘露醇组合物的紧压分布曲线示于图2。采用 方法1和2制得的样品的紧压性没有明显的差异。
实施例2
本实施例说明对实施例1的方法1制备的共处理的MCC/糖醇样品的测试。MCC(PH 级湿饼)和甘露醇(USP/NF级)按照实施例1的方法1所述进行共处理。制备的样品具 有使各批料中全部甘露醇溶解所需的批料固含量(甘露醇在水中的溶解性，在25℃约 18％固体，pH约为5.2)。制备六个样品，并采用标准MCC操作条件在2.44米(8英尺) Bowen干燥器中喷雾干燥。进口温度为198-232℃；出口温度为82-118℃。以25％,50％ 和75％甘露醇在两种pH水平即3.7(未中和)和5.8(用NH4OH至pH8)条件下制备样品。 样品的物理性质列于表1。
表1
样品# 甘露醇(％) LODa(％) >200目(75微米)(％) LBDb(克/毫升) pH 1-1 25 2.7 7 0.39 3.7 1-2 50 1.7 10 0.47 3.5 1-3 75 1.3 5 0.45 3.4 1-4 25 1.8 8 0.41 5.7 1-5 50 1.4 3 0.48 5.8 1-6 75 1.1 3 0.47 6.1
a干燥损失。
b松散堆密度
实施例3
按照实施例2所述制备另外五个共处理的MCC/甘露醇样品。以0,5,10,15和 20％甘露醇在pH6.0制备样品。样品的物理性质列于表2。
表2
样品# 甘露醇(％) LODa(％) >200目(75微米)(％) LBDb(克/毫升) pH 2-1 0 3.0 15 0.38 5.7 2-2 5 2.7 18 0.35 6.1 2-3 10 2.8 21 0.37 6.1 2-4 15 2.3 24 0.38 6.1 2-5 20 2.3 21 0.40 6.1
实施例4
为确定降低润滑剂敏感性所需的最低甘露醇含量，按照实施例2所述制备另外三 个共处理的MCC/甘露醇样品。以0.5,1.0和2.5％甘露醇在pH6制备样品。样品的 物理性质列于表3。
表3
样品# 甘露醇(％) LODa(％) >200目(75微米)(％) LBDb(克/毫升) pH 3-1 0.5 3.4 21 0.40 6.1 3-2 1.0 3.0 25 0.38 6.1 3-3 2.5 3.2 31 0.37 6.1
实施例5
本实施例比较润滑的和未润滑的共处理的MCC/甘露醇与相应MCC/甘露醇掺混物 的性质。
比较按照实施例1制备的共处理的MCC/甘露醇与相应掺混物的紧压性和润滑剂敏 感性。通过在V-掺混机中混合MCC和甘露醇4分钟，制备1.5千克未润滑的掺混物。 掺混物和共处理的组合物用2％硬脂酸镁通过在V-掺混机中混合2分钟进行润滑。使 用InstrumentedStokes512压片机用1.1厘米(7/16英寸，直径)标准凹面模具(四 分模具(quarterset)将各批料压制成重400毫克的片。用Schleuniger6D硬度测试 器测量硬度。实施例5的制片结果列于表4。具有50％和75％甘露醇的共处理的组合物 仅在添加润滑剂条件下可制片。具有25％甘露醇的共处理的组合物在添加润滑剂和不 添加润滑剂的条件下压制。
表4A和图3示出具有2％硬脂酸镁或不存在硬脂酸镁条件下共处理的75％ MCC/25％甘露醇的紧压分布和掺混的75％MCC/25％甘露醇的紧压分布。由图3可知，未 润滑的共处理的75％MCC/25％甘露醇的硬度略大于75％MCC/25％甘露醇掺混物，润滑 的共处理的MCC/甘露醇的硬度都一致高于相应润滑的掺混物。
表4A25％甘露醇/75％MCC的紧压分布
表4B和图4显示在2％硬脂酸镁条件下共处理的50％MCC/50％甘露醇的紧压分布和50％MCC/50％甘露醇掺混物(400DC)的紧压分布。由图4可知，润滑的共处理的MCC/甘露醇都一致显示其硬度高于相应的润滑的掺混物。
表4B50％甘露醇/50％MCC的紧压分布
表4C和图5显示在2％硬脂酸镁条件下共处理的25％MCC/75％甘露醇的紧压分布和25％MCC/75％甘露醇掺混物(400DC)的紧压分布。由图5可知，润滑的共处理的MCC/甘露醇都一致显示其硬度高于相应的润滑的掺混物。
表4C75％甘露醇/25％MCC的紧压性
用硬脂酸镁润滑的三种不同粒度的甘露醇的紧压分布示于表4D。用硬脂酸镁润滑 的MCC的紧压分布示于表4E。
表4D甘露醇的紧压分布
表4EMCC的紧压分布
表5A示出共处理的甘露醇/MCC和相应掺混物的紧压性比值。紧压系数或紧压性 是片的硬度-紧压力曲线的斜率。
表5A甘露醇/MCC的紧压性
a润滑剂是硬脂酸镁。
对25％/75％；50％/50％和75％/25％重量比值的甘露醇/MCC，润滑的 共处理的甘露醇/MCC的紧压性明显大于相应的润滑的甘露醇/MCC掺混物。因此看来 共处理的MCC/甘露醇的抗润滑性好于MCC/甘露醇掺混物。可看出具有1％硬脂酸镁和 2％硬脂酸镁的条件下，共处理的MCC/甘露醇与MCC/甘露醇掺混物的紧压性之间都几 乎同样相差两倍。
在25％甘露醇情况，添加2％润滑剂对共处理的MCC/甘露醇的紧压性的影响不明 显，而添加2％润滑剂使相应掺混物的紧压性显著下降。结果示于表5B。
表5B25％甘露醇/75％MCC的润滑剂敏感性
对25％甘露醇/75％MCC共处理的材料，用2％硬脂酸镁润滑，其未润滑时的紧压 性与润滑的紧压性的比值(润滑剂敏感性)为1.03。对25％甘露醇/75％MCC掺混物， 润滑剂敏感性为2.02。
参考材料(100％甘露醇和100％MCC)的紧压系数示于表6。粒度对DC紧压性的影响并不明显。
表6参考材料的紧压系数
实施例6
本实施例表明，共处理的MCC/甘露醇显示其抗润滑性明显好于MCC/甘露醇掺混物以及PH，在润滑条件下测试，共处理的MCC/甘露醇的紧压性比相应掺混物高至少100％。
比较共处理的MCC/甘露醇和MCC/甘露醇掺混物(两种材料都进行润滑或未润滑)，评价较低甘露醇含量的影响。按照实施例5所述制备样品。使用以下材料：0％甘露醇/100％MCC；5％甘露醇/95％MCC；10％甘露醇/90％MCC；15％甘露醇/85％MCC；20％甘露醇/80％MCC；和100SD(100％甘露醇)。掺混的组合物和共处理的组合物的紧压系数列于以下表7A和表7B。
实施例7
本实施例表明，当甘露醇小于5％时，共处理的甘露醇对MCC的润滑剂敏感性的 保护作用随甘露醇含量减小而下降。
使用实施例5的掺混，润滑和制片方法，比较共处理的MCC/甘露醇和MCC/甘露醇 掺混物(两种材料都进行润滑或未润滑)，评价极低甘露醇含量(5％)的影响。使用以 下材料：0.5％甘露醇/99.5％MCC；1％甘露醇/99％MCC；2.5％甘露醇/97.5％MCC。将 实施例5-7获得的共处理的甘露醇/MCC和甘露醇/MCC掺混物的紧压系数列于表7A和 表7B。对0％甘露醇(100％MCC)和100％甘露醇(0％MCC)，“共处理的”和“掺混的” 值相同，因为这些组合物各自都不含其他组分。
表7A甘露醇/MCC紧压系数
表7B甘露醇/MCC紧压系数
图6示出用2％硬脂酸镁润滑的共处理的MCC/甘露醇和MCC/甘露醇掺混物的紧压系数(紧压性)随甘露醇含量变化的关系。由表7A，表7B和图6可知，甘露醇含量对润滑的MCC/甘露醇掺混物的紧压性影响不明显。当润滑条件下测试时，0％甘露醇/100％MCC的紧压性小于PH102。共处理的MCC/甘露醇的紧压性明显大于相应的掺混物以及润滑的MCC样品。在5-25％(w/w)甘露醇含量范围，共处理的MCC/甘露醇的紧压性不受甘露醇含量的影响。
在表8示出共处理的甘露醇/MCC和甘露醇/MCC掺混物的随甘露醇含量变化的润 滑剂敏感性。未润滑的50％甘露醇/50％MCC掺混物和75％甘露醇/25％MCC的掺混物不 能制片，因此不能确定这些材料的润滑剂敏感性。
表8甘露醇/MCC随甘露醇浓度变化的润滑剂敏感性
甘露醇％ 掺混物 共处理的 0％ 2.19 2.19 5％b NDc 1.43 10％a 2.11 1.73 25％b 2.02 1.03
a约90微米粒度
b约50微米粒度
cND＝未测定
由表8可知，当甘露醇存在于共处理的混合物中时，能更有效降低微晶纤维素的 润滑剂敏感性。
实施例8
进行进一步的测试以评价润滑剂含量对共处理的MCC/甘露醇少量使用润滑剂的性质影响。通过改变的润滑剂用量，采用实施例5的掺混，润滑和制片方法，测定0％甘露醇/100％MCC；5％甘露醇/95％MCC(粒度约为50微米)；10％甘露醇/90％MCC(粒度约为90微米)；25％甘露醇/75％MCC(粒度约为50微米)；90；和PH-102的紧压性。结果示于表9。
表9润滑剂含量对紧压性的影响
a粒度约为50微米
b粒度约为90微米
c未测定
在2％硬脂酸镁条件下90的润滑剂敏感性为1.67。
实施例9
通过在测试仪器的(strumented)压片机中制片，测定排出力。在10kN紧压力 下比较不同甘露醇含量的样品的排出力数据，并列于表10中。
表10在10kN紧压力下的排出力
甘露醇(％) 排出力(N) 0 147 5 137 10 132 15 114 20 111 25 113 50 139 75 172 100 246
当甘露醇含量为15-25％之间时，在润滑条件下测试，共处理的MCC/甘露醇的排出力小于和PH102的排出力。较小的排出力是制片所希望的。
实施例10
对采用实施例5的掺混、润滑和制片方法，由常规乳糖与30％共处理的MCC/甘露醇(甘露醇/MCC5％/95％和20％/80％)制成的片与PH102和90制成的片的紧压性进行比较测试。该测试显示本发明组合物的稀释可能性。实施例10的制片结果列于表11。
表11共处理的MCC/甘露醇，PH-102和90的紧压分布
由共处理的MCC/甘露醇制备的配料的紧压性好于由PH102和90制备的配料的紧压性。在30％常规乳糖用量，有2％硬脂酸镁的条件下，共处理的MCC/-甘露醇明显比PH102和90更能紧压。在30％常规乳糖用量，有2％硬脂酸镁的条件下，20％甘露醇的共处理的组合物比5％甘露醇产物更能紧压。
实施例11
为了评价压制速度对PH-102和共处理的MCC:甘露醇(90:10)的影响，在1％硬脂酸镁润滑条件下，在紧压模拟器中以100,150,200,250,300毫米/秒的速度将这些材料压制。压制速度对应于压制粉末的上冲头的垂直方向的速度。100毫米/秒的速度类似于配备B-型模具的研制(development)用压机的制片速度(或停留时间)。最高速度即300毫米/秒等同于当今高速生产压机。
表12高速制片性质
由表12可知，共处理的MCC/甘露醇比PH-102微晶纤维素更能紧压，而与紧压速度无关，但是在较高速度时紧压性下降。
实施例12
对采用实施例5的掺混、润滑和制片方法，由颗粒对乙酰氨基酚与粒度为50微米和90微米的共处理的MCC/甘露醇(甘露醇/MCC10％/90％)制成的片与由PH101,PH102和PH105制成的片的紧压性进行比较测试。
片剂配料含50重量％颗粒对乙酰氨基酚和0.5重量％硬脂酸镁。表13和14列出 用0.5％硬脂酸镁润滑条件下由颗粒对乙酰氨基酚与粘合剂/填充剂制备的片的紧压 分布。
表13小粒度粘合剂的紧压分布
由表13可知，由50微米共处理的MCC/甘露醇制成的配料的紧压性比由PH-1O1制成的配料的紧压性高36％。PH-105的配料具有最佳紧压性，原因是PH-105在所有测试的粘合剂中具有最小粒度和最大表面积。
表14APAP配料(粘合剂粒度为90微米)的紧压分布
由表14可知，由90微米共处理的MCC/甘露醇制备的配料的紧压性比由PH-102制备的配料高55％。对PH-102和共处理的MCC/甘露醇，小粒度颗粒能提高APAP配料的紧压性。
在用0.5硬脂酸镁润滑，在40转/分钟条件下对粘合剂在50％颗粒APAP(对乙酰 氨基酚)制备的片剂5分钟易碎性的结果列于表15。
表15APAP片剂的5分钟易碎性
由表15可知，90微米的共处理的10％甘露醇/90％MCC的片的易碎性小于PH-102的片的易碎性。
实施例13
在37℃去离子水中评价的崩解浴中测试片的崩解时间。表16列出由PH-102制成的片和由90微米粒度的共处理的10％甘露醇/90％MCC制成的片的崩解数据，这两种片都用0.5％硬脂酸镁润滑。
表16含0.5％硬脂酸镁的片的崩解时间
表17列出用2％硬脂酸镁润滑，由PH-102和粒度90微米的共处理的10％甘露醇/90％MCC制成的磷酸氢钙(DCP)片的崩解数据。
表17含2％硬脂酸镁的DCP片的崩解时间
由表16和17可知，共处理的10％甘露醇/90％MCC的片的崩解比PH-102片快。
共处理的MCC/甘露醇显示显著的润滑剂少量使用效果并能制备比MCC更硬，更小 脆性和更快崩解的片。MCC/甘露醇还能制备比MCC更薄的片。
描述本发明后，我们要求以下和其等同体的权益。