本发明提供稳定的外用酮康唑(Ketoconazole)乳剂，其中不含亚硫酸 钠，因而减少了这种乳剂对皮肤的刺激或致敏的可能。本发明的组合物 与现有技术的乳膏剂相比，不仅具有不相上下的贮存期限，而且耐受性 有明显的改善。
美国专利4,335,125叙述了作为杀真菌药物的酮康唑及其制剂和应 用。多年来，2％的酮康唑皮肤乳膏剂在若干国家的市场上都可以买到， 其中含有酮康唑、丙二醇、1-十八醇、1-十六醇、脱水山梨糖醇- 硬脂酸酯、缩聚山梨醇油酸酯60、缩聚山梨醇油酸酯80、肉豆蔻酸异 丙酯、亚硝酸钠和水。虽然这种乳膏剂治疗皮肤真菌感染是有效的，但 还希望在保持其令人满意的贮存期限的同时，提高该组合物的耐受性。
酮康唑易发生氧化降解。现有技术的酮康唑皮肤乳膏剂是用亚硫酸 钠稳定的，这是一种普通的抗氧化剂。意外地发现在省掉乳剂中的抗氧 化剂之后，只要使配方的pH保持在严格的范围内，就观测不到酮康唑有 明显的降解。
本发明具体地涉及含有酮康唑且pH为6-8的乳剂，其特征在于这 些乳剂不含有用作抗氧化剂的亚硫酸钠。
应将本组合物敷在皮肤受感染的部位上并立即包裹起来。这些乳剂 的优点是可以采取每日一次的剂量方案。显然，剂量方案是可以改变的， 这取决于被治患者的反应和/或取决于开出本发明组合物处方的医生的 判断。
本文所用术语“稳定的”涉及在40℃或低于40℃下贮存长达12个 月之后，其中酮康唑含量的下降＜10％的组合物，优选＜5％和最优选＜2 ％。
酮康唑是1-乙酰基-4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑 -1-基甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通称。本 文所用的术语“酮康唑”包括游离碱型的酮康唑、其药物学上可接受的 加成盐、其立体化学上的异构体及其互变异构形式。优选的酮康唑化合 物是(±)-(顺式)游离碱形式。
通过碱型的酮康唑与适宜的酸反应可以得到酸加成型。适宜的酸包 括：例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸 等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二 酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸 和双羟萘酸等。上文所用的术语加成盐也包括能够生成酮康唑及其盐类 的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
在下文中，组合物中每一种成分的量都以基于制剂总重的重量百分 数表示。同样，也规定比例为重量与重量之比。
在根据本发明的乳剂中，酮康唑的浓度可以为0.1％-10％，优选 为0.5％-5％，更优选为1％-3％和特别优选为约2％。高达99％或 99％以上的酮康唑在乳剂中可处于悬浮状态，其余(如果有的话)是溶解 的。
本发明的乳剂由水相和油相组成。该组合物可以为油包水型乳剂， 或优选为水包油型乳剂。这些乳剂宜包含50-80％的水。乳剂的油相 可以包含例如石蜡油、分馏的椰子油；肉豆蔻酸异丙酯；脂肪醇类，例 如鲸蜡醇(十六醇)、硬脂醇(十八醇)等；脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇 一硬脂酸酯等。
这些乳剂可以以常规产品例如乳膏剂、乳胶和洗剂等形式使用。这 些制剂可以用本领域已知的适当容器，例如塑料、玻璃或陶瓷罐、管， 例如有PVC盖的铝管或带有喷雾嘴的瓶包装。
第一类乳剂为乳膏剂的形式(I型)。这些乳膏剂中的油相优选包含肉 豆蔻酸异丙酯，因为它的存在可得到粘性和敷展性良好的乳膏，这提高 了产品在美容方面的可接受性。
然而有些类型的皮肤(例如油性皮肤)和皮肤病情需要脂肪材料含量 低的制剂。油脂限量的制剂，还具有更便于应用在带毛发的皮肤上的优 点。因此第二类乳剂为乳胶的形式(II型)。这些II型的乳剂只含少量的脂 肪材料。本文所用的脂肪材料包含上文提到的油相物质以及例如脂肪酸 类，例如硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸等。II型乳剂中脂肪材料的浓度优 选为1-10％，更优选为约5％。II型乳剂适合包含用分馏法制取的椰 子油作为油相。
本发明乳剂还可包含各种添加剂，例如乳化剂、缓冲剂体系、润湿 剂、酸类或碱类、稳定剂、抗微生物防腐剂和增稠剂等。
适宜的乳化剂是例如阴离子、阳离子型乳化剂、或更优选非离子型 乳化剂，例如蔗糖酯类、葡萄糖酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯 脂肪醇醚类、甘油酯类、例如甘油一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯类，例 如脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(＝Span 40_)、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯 (＝Span 60_)、脱水山梨糖醇酯类的聚氧乙烯衍生物，例如缩聚山梨醇油 酸酯40(＝Tween 40_)、缩聚山梨醇油酸酯60(＝Tween 60_)、鲸蜡基二甲 聚硅氧烷基共聚多醇等。
I型乳膏组合物优选包含作为乳化剂成分的脱水山梨糖醇一硬脂酸 酯和缩聚山梨醇油酸酯60，每一种的用量为0.5-10％，每一种的用量 优选为1-2％。
适宜润湿剂的实例是脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如缩聚 山梨醇油酸酯80(＝Tween 80_)、缩聚山梨醇油酸酯20(＝Tween 20_)、月 桂基硫酸钠、二辛基磺基丁二酸酯钠盐等。优选使用缩聚山梨醇油酸酯 80，其用量为0.01-1％，优选为0.1-0.2％。
缓冲剂体系包含适宜量的酸(例如磷酸、丁二酸、酒石酸、乳酸或柠 檬酸)和碱，特别是氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物。或者，可加酸例如 氢氯酸或碱例如氢氧化钠等固定组合物的pH。在乳剂中包含酸类和/或 碱类是为了保持制剂的pH在6-8范围内，更优选pH为6.5-7.5， 最优选为7左右。
提高组合物物理化学稳定性的适宜的稳定剂是例如无机盐类，例如 氯化钠等；丙二醇，甘油等。在制剂中也可以含有丙二醇作为润湿剂。 优选乳剂中包含10％或更少的丙二醇，以便进一步减少刺激和致敏的可 能。乳剂宜含有0.5-10％的丙二醇，优选为5-10％。
在本发明的一个特殊方面，乳剂含有抗微生物防腐剂，特别是二种 或多种抗微生物防腐剂。当采用复合防腐剂时，与采用单独一种防腐剂 相比，在保持符合药典对微生物数所规定的要求的同时，可以降低这些 防腐剂的用量。降低防腐剂的浓度可减少刺激和致敏的可能。适合本发 明组合物的防腐剂是抗微生物的酸类及其盐类，例如苯甲酸及其盐；山 梨酸及其盐；丙酸及其盐；甲醛和甲醛供体，例如溴硝丙二醇(bronopol)、 戊二醛、羟甲基二甲基乙内酰脲(MDMH)、二羟甲基二甲基乙内酰脲 (DMDMH)、季铵(quaternium)15(-Dowicil 200_)、二唑烷基脲(Germal II_) 和咪唑烷基脲(＝Germal 115_)；汞盐，例如乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯 基和硫汞撤(thiomersal)；EDTA及其盐，例如EDTA钠；乙醇；甲酚及 其衍生物，例如氯甲酚和异丙基甲酚；苄醇；二氯苄醇(＝Myacidt SP_)； 己脒羟乙基磺酸盐(hexamidine isethionate)；海克替啶(hexetidine)；季化 合物，例如溴化十六烷基三甲铵、氯化苯甲烃铵等；对羟苯甲酸酯，例 如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯；双氯苯双胍己烷及其盐。在乳剂 中适合使用咪唑烷基脲、溴化十六烷基三甲铵、EDTA钠和/或二唑烷基 脲(diazolidinyl urea)。每一种防腐剂的浓度优选不超过0.5％，更优选不 超过0.3％。
当加入增稠剂时，可增加本发明制剂的粘度，增稠剂有例如疏液性 试剂，例如1-十八醇、1-十六醇、甘油-硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、 蜂蜡、三羟基硬脂酸酯等；或亲液性试剂，例如纤维素衍生物，例如羧 甲基纤维素钠；聚氧乙烯；甲壳素及其衍生物，例如脱乙酰壳多糖；泊 洛沙姆(poloxamer s)；粘土；天然树胶；淀粉衍生物；卡波姆(Carbomers)(聚 丙烯酸衍生物)，聚乙二醇等。适宜的I型乳剂含有作为增稠剂的1-十 八醇和1-十六醇，每一种的含量为0.5-10％，其用量分别优选为约 7.5％和2％。II型乳胶适合含卡波姆增稠剂，其含量为0.1-5％，优 选为0.3-0.6％。含有卡波姆增稠剂的II型乳胶具有能很快滴下的粘度 (速断现象)，在擦抹时，在皮肤上呈现很好的敷展性。在用于有毛发或发 炎的皮肤上或大面积体表时，II型的特性是特别适用的。当在本乳剂中 使用卡波姆增稠剂时，制得稳定的制剂几乎不需要或根本不需要乳化物 质。特定的II型乳剂还含有聚氧乙烯增稠剂，其含量为0.1-1％，优 选含量为0.2％左右。优选聚氧乙烯增稠剂的平均分子量为200000。在 乳胶中采用聚氧乙烯，其美容上的优点在于擦抹时有柔软感。
按基于组合物总重的重量百分数计，优选的乳剂含有：
(a)0.5-5％的酮康唑；
(b)缓冲剂、酸或碱，以使组合物的pH范围维持在6-8；
(c)足够的皮肤病学上可接受的抗微生物防腐剂，以防组合物降解；
(d)0.5-40％的在皮肤病学上可接受的油；和
(e)加水至100％。
更优选的乳剂是那些还含有增稠剂和润湿剂的优选乳剂。
按基于组合物总重的重量百分数计，优选的I型乳剂(乳膏剂配方) 含有：
(a)0.5-5％的酮康唑；
(b)缓冲剂、酸或碱，以维持pH在6-8范围内；
(c)0.1-0.5％的二唑烷基脲和0.1％-0.5％的EDTA钠；
(d)0.5-5％的肉豆蔻酸异丙酯；
(e)5％-10％的1-十八醇和1％-5％的1-十六醇；
(f)0.5-5％的脱水山梨糖醇一硬脂酸酯和0.5-5％的缩聚山梨 醇油酸酯60；
(g)5％-10％的丙二醇；
(h)0.05％-0.2％的缩聚山梨醇油酸酯80；和
(i)加水至100％。
按基于组合物总重的重量百分数计，最优选的I型乳剂(乳膏剂)约含 有：
(a)2％的酮康唑；
(b)缓冲剂、酸或碱，以维持pH在6-8范围内；
(c)0.2％的二唑烷基脲和0.1％的EDTA钠；
(d)1％的肉豆蔻酸异丙酯；
(e)7.5％的1-十八醇和2％的1-十六醇；
(f)2％的脱水山梨糖醇一硬脂酸酯和1.5％的缩聚山梨醇油酸酯 60；
(g)10％的丙二醇；
(h)0.1％的缩聚山梨醇油酸酯80；和
(i)加水至100％。
按基于组合物总重的重量百分数计，优选的II型乳剂(乳胶配方)含 有：
(a)0.5-5％的酮康唑；
(b)缓冲剂、酸或碱，以维持pH在6-8范围内；
(c)0.1％-0.5％的咪唑烷基脲、0.1％-0.5％的溴化十六烷基三 甲铵和0.1％-0.5％的EDTA钠；
(d)1％-10％的用分馏法制取的椰子油；
(e)0.1％-2％的卡波姆和0.1％-0.5％的聚氧乙烯；
(f)5％-10％的丙二醇；
(g)0.1％-0.5％的缩聚山梨醇油酸酯80；和
(h)加水至100％。
按基于组合物总重的重量百分数计，最优选的II型乳剂(乳胶)约含 有：
(a)2％的酮康唑；
(b)缓冲剂、酸或碱，以维持pH在6-8范围内；
(c)0.3％的咪唑烷基脲、0.1％的溴化十六烷基三甲铵和0.2％的 EDTA钠；
(d)5％的用分馏法制取的椰子油；
(e)0.45％卡波姆和0.2％聚氧乙烯；
(f)5％的丙二醇；
(g)0.2％的缩聚山梨醇油酸酯80；和
(h)加水至100％。
为了制备本发明的药物组合物，按照本领域已知的方法将治疗有效 量的酮康唑与皮肤病学上可接受的载体混合成紧密的混合物。优选先单 独制备载体制剂，然后向其中加入活性成分。
制备I型乳膏剂宜包括下列步骤：
(1)将稳定剂和乳化剂溶解在水相中；
(2)将增稠剂和乳化剂溶解在油相中；
(3)将相(1)和相(2)均化；
(4)将润湿剂和防腐剂溶解在水中；
(5)使酮康唑悬浮在相(4)中；
(6)将相(3)和相(5)混合；
(7)加入缓冲剂、酸或碱，将pH调节至在6-8范围内；和
(8)用水将相(7)稀释到所需要的体积。
制备II型乳胶宜包括下列步骤：
(1)使增稠剂悬浮在油相中；
(2)将防腐剂溶解在水相中；
(3)将相(1)与相(2)昆合；
(4)加入缓冲剂、酸或碱、将pH调节到在6-8范围内；和
(5)使酮康唑悬浮在(4)中。
任选在惰性气氛下例如在不含氧的氮气或氩气气氛下进行上述步 骤。任选在真空下将酮康唑粉末加到装有载体制剂的容器中，使其可以 加到载体制剂中。另外，采用微粉形式的酮康唑来增加药物与皮肤的接 触面积可能是有利的。利用本领域已知的微粉化技术，例如通过在适宜 的研磨机中研磨并经过适宜的筛进行筛分，可制备微粉化状态的酮康 唑。
用下列实施例从各个方面说明本发明的范围。
实施例I：F1(乳胶)
成分 数量
酮康唑微细粉末 20mg
Miglyol 812(用分馏法制取的 50mg
椰子油)
聚氧乙烯200000 2mg
丙二醇 50μl
咪唑烷基脲 3mg
溴化十六烷基三甲铵 1mg
EDTA钠 2mg
缩聚山梨醇油酸酯80 2mg
卡波姆1382 4，5mg
氢氧化钠(分析纯) 适量加入，使pH＝7
纯化水 适量加入，至1g
(1)使2mg聚氧乙烯200000悬浮在50μl的丙二醇中；
(2)使4.5mg卡波姆1382悬浮在50mg Miglyol 812中；
(3)将1mg溴化十六烷基三甲铵、2mg EDTA钠和2mg缩聚山梨醇 油酸酯80溶解于0.85g水中；
(4)将悬浮液(1)加入溶液(3)中；
(5)将悬浮液(2)加入溶液(4)中；
(6)加入氢氧化钠，直至pH＝7；
(7)将水加入(6)中，直至1g；和
(8)使2mg酮康唑悬浮在(7)中。
实施例2：F2(乳膏)
成分 数量，mg/g乳膏
酮康唑微细粉末 20mg
二唑烷基脲 2mg
EDTA钠 1mg
丙二醇 100μl
1-十八醇 75mg
1-十六醇 20mg
脱水山梨糖醇一硬脂酸酯 20mg
缩聚山梨醇油酸酯60 15mg
肉豆蔻酸异丙酯 10mg
缩聚山梨醇油酸酯80 1mg
氢氧化钠 适量，加至pH＝7
纯化水 适量，加至1g
(1)在70-75℃下，利用搅拌使100μl丙二醇和15mg缩聚山梨醇 油酸酯60溶解于水中；
(2)在75-80℃下，使10mg肉豆蔻酸异丙酯、75mg 1-十八醇、 20mg 1-十六醇和20mg脱水山梨糖醇一硬脂酸酯混合；
(3)利用搅拌使相(1)与相(2)混合均匀，并冷却到35-40℃；
(4)利用搅拌将1mg缩聚山梨醇油酸酯80、2mg二唑烷基脲和1mg EDTA钠溶解于水中；
(5)利用搅拌使20mg酮康唑微细粉末悬浮在相(4)中；
(6)利用搅拌使相(5)与相(3)混合；
(7)将氢氧化钠加入相(6)，直至pH＝7；和
(8)用水将相(7)稀释至1g。 实施例3
在4℃、25℃、30℃和40℃下将上文所述的乳剂F1贮存12个月。 在这几种温度下贮存后，酮康唑的浓度均没有发生明显的变化。检测不 出有任何降解产物。因而乳剂F1符合上文所述对稳定制剂的要求。