本发明涉及药用制剂，尤其涉及肌内和皮下给予太乐菌素的兽 医用制剂。
太乐菌素是大环内酯类抗生素，在临床上适用于菜牛，非授乳 奶牛和猪的多种细菌性感染。
可使用含50mg/ml或200mg/ml活性成分的太乐菌素非肠道制 剂，通常每天给药一次，三天一个疗程。然而这样的制剂起效快，作 用持续时间短并对注射部位有刺激。因此临床需要一种太乐菌素制 剂，它在几天内持续释放太乐菌素并可以最小不良组织反应给药。本 发明的一个目的是排除或减缓上述不利因素。
因此，本发明的目的是提供一种在有助于持续释放活性组分的 系统中包含有太乐菌素的肌内和皮下给药的兽医用制剂。
本发明提供一种缓释放组合物，它含有太乐菌素和含胶化剂如 脂肪酸铝盐的油状赋形剂。优选地，油状赋形剂为低粘度的短链天 然衍生的脂肪酸多元醇二酯，典型地为丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。 优选地，该赋形剂以商品名Neobee Oil而获得。油状赋形剂优选为组 合物重量的70—90％，最优选为84％。
典型的胶化剂为二硬脂酸铝。二硬脂酸铝的含量可为重量的 0.75—1.25％，但最优选0.94％，也可以用其它硬脂酸盐代替二硬 脂酸铝，即单硬脂酸铝或三硬脂酸铝。优选地，单硬脂酸铝的含量 为重量的1—3％，但最优选约1.8％。或者，应含有相当量的三硬 脂酸铝。
本发明也提供一种将活性组分如太乐菌素混在油状赋形剂中的 方法。
优选地，太乐菌素的含量为3—30％，最优选约为15％(重量 /体积)。优选地，控制活性组分的颗粒范围，使得当用Coueter计数 技术测定时90％的颗粒具有小于25μm的主直径，或当用别种方法 测定时，具有相当的直径。更优选地，颗粒大小应小于10μm。
本发明也提供一种制备前文定义的肌内和皮下给药的兽医用制 剂的方法，包含下列步骤为：
将可药用的(无菌的)赋形剂和缓释用试剂混合并使用足够的 热量来充分混合，让混合物冷却形成凝胶基质，加入太乐菌素来在 凝胶基质中形成混悬体。
通过仅作为实施例而给出的处方的描述，可以更清楚地理解本 发明。 处方 量(g/l) 太乐菌素 150.00 二硬脂酸铝 9.35 Neobee Oil M20 840.65
在无菌区，将Neobee Oil放在不锈钢压力容器内。然后，将容器 内的物质加热至160℃并保持该温度1小时来使容器内的物质消 毒。冷却，当温度到120℃时，加入二硬脂酸铝并轻轻搅拌直至溶解。 随后让溶液冷却并不再搅拌直至室温。这时加入太乐菌素并无菌混 悬。为获得要求的太乐菌素颗粒大小，将产品通过常规研磨装置。优 选地，该研磨装置为珠状磨，例如以名称为Myno Mill出售的。最终 产品为稳定的灰白色/膏状混悬剂，它可以预防和治疗对太乐菌素敏 感的微生物感染的牛和猪。通常，该产品最好是肌肉注射。
太乐菌素最理想的浓度为150mg/ml。该浓度是经考虑单次给药 后产生所要求治疗效果而需要的剂量之后选择的。
在选择适宜的油状赋形剂中，首先检定几种候选物在制剂中的 适宜性。结果，选择了短链天然衍生的脂肪酸的多元醇二酯，丙二 醇二辛酸酯/二癸酸酯。该油粘度低，凝固点低，因此为非肠道制剂 使用的赋形剂。
用二硬脂酸铝来胶化油状赋形剂，并因此有助于太乐菌素在注 射部位缓慢释放。加热赋形剂，加入硬脂酸铝并让产品冷却产生稳 定的可触变胶体，它既保证太乐菌素保留在混悬剂中又保证剂量准 确。所用的硬脂酸铝的量选择为容易形成混悬剂和能够注射的量。
所用太乐菌素颗粒大小范围是极其重要的，因为它确保产品良 好的再混悬并有助于产品的持续活性。因此，当用Coulter计数技术 测定时，优选90％的颗粒具有小于25μm的主直径或当用别种技术 测定时，具有相当的直径。实际上，更优选颗粒大小为小于10μm。
通过下列试验实施例进一步描述本发明的功效：
实施例1
按通常工业惯用步骤来制备15％(W/V)的太乐菌素Neobee油 制剂(下文统一为“太乐菌素LA”)。以20mg/kg体重的剂量率肌内 注射来给牛用药，从而进行血浆水平研究并因此获得产品的功效。
计算每个时间点的太乐菌素值的平均值，确定标准差，结果见 表1并绘图表示(图1)。在3±0.5小时后获得平均Cmax为2.162 ±0.249μg/ml。平均曲线下面积(AUC)为31.32±1.84μg/ml、hr。 测定消除半衰期为10.01±1.7小时。
表1 用太乐菌素LA治疗的牛的太乐菌素血浆水平
给药后时间(小时) 0 1 2 3 4 8 平均值 ND 1.686 2.434 2.160 1.990 1.269 12 24 32 48 56 72 平均值 0.839 0.298 0.231 0.111 ND ND
检测限：0.10μg/ml ND-未检到
实施例2
通过肌内给予太乐菌素LA和专卖太乐菌素产品治疗诱导呼吸 道感染的猪来进行功效研究。
该研究证明了非肠道给予太乐菌素来治疗诱导的，急性下呼吸 道感染出血败血性巴斯德菌和肺下部肺炎(hypopneumonia)支原体 的猪的功效。该研究包含总数40头猪。
该研究包括三个治疗组：
1.太乐菌素LA，剂量20mg/kg体重，一次给药。 2.太乐菌素LA，剂量30mg/kg体重，一次给药。 3.专卖太乐菌素产品(50mg/ml)，剂量10mg/kg体重，三次/天。
表2和3分别为平均体温和平均临床评价结果一览表。
诱导猪产生可重复严重肺炎人工感染模型。用三种剂量方式中 的一种进行治疗来比较太乐菌素LA和专卖太乐菌素产品的功放。 所有动物对治疗的临床反应都是极好的，它们在接种后，最初24小 时存活下来，与用抗生素治疗惯常临床疾病相似，显示出明显的临 床改善。
用加权评分系统来显示，当与三天疗程的专卖太乐菌素产品比 较时，用任何一种剂量率单次给予太乐菌素LA(单次给予20mg/kg 或30mg/kg)表明其恢复率具有统计性的显著改善。因此，可以推断 在治疗肺炎时，单剂量给予太乐菌素LA至少与用这种疗程的专卖 太乐菌素产品的治疗一样有效。
表2平均体温 时间(离第一次给 药的小时数) 太乐菌素LA 20mg/kg (n＝11) 太乐菌素LA 30mg/kg (n＝12) 专卖产品 (50mg/ml) 3×10mg/kg (n＝12) -96 -88 -72 -64 -48 -24 -16 0+ 4 8 12 24++ 32 48+++ 56 72 96 120 192 240 288 360 平均值 平均值 平均值 102.32 102.06 102.18 102.11 102.17 102.20 102.14 104.63 104.33 103.75 103.38 103.20 103.07 102.69 102.96 102.78 102.56 102.51 120.38 102.40 102.24
102.49
102.08 102.12 102.09 102.08 102.18 102.09 102.25 104.68 104.65 103.97 103.62 103.20 103.07 102.82 102.90 102.33 102.37 102.30 102.42 102.30 102.29 102.25 102.09 102.09 102.22 102.22 102.09 102.18 102.18 104.38 104.47 103.90 103.62 103.53 103.60 103.40 103.48 102.97 102.87 102.72 102.83 102.78 102.93 102.43
这些时间点时的n＝10 +给予太乐菌素LA和第一次给予专卖产品 ++第二次给予专卖产品 +++第三次给予专卖产品
表3：平均临床评价 时间(离第一次给 药的小时数) 太乐菌素LA 20mg/kg (n＝11) 太乐菌素LA 30mg/kg (n＝12) 专卖产品 (50mg/ml) 3×10mg/kg (n＝12) -16 0+ 4 8 12 24++ 32 48+++ 56 72 96 120 192 240 288 360 平均值 平均值 平均值 0 36.2 34.3 29.9 26.4 22.1 21.8 17.3 18.2 15.0 12.5 11.2 9.3 8.8 8
5.7
0 35.9 35.7 31.4 29.8 24.3 22.3 18.8 19.3 16.8 17.3 13.8 10.5 9.2 8.9 7.7 0 35.0 34.8 30.0 30.4 27.1 28.9 24.6 24.9 20.1 21.0 17.5 14.3 11.9 11.3 8.4
这些时间点时n＝10 +给予太乐菌素LA和第一次给予专卖产品 ++第二次给予专卖产品 +++第三次给予专卖产品