技术领域
本发明涉及在连续相中包括若干分散体的分散系，每个分散体包括由内部 相形成的内部液滴，所述内部液滴容纳有活性产物，每个分散体包括环绕所述 内部液滴的、由中间相形成的膜且所述膜完全地包围所述内部液滴。
背景技术
本发明的分散系用于以稳定的方式封存通常可溶于连续相的活性产物很 长的时间段，例如超过一周，并考虑到它的后续传递和/或保护其抵御外部相 存在的分子。
所述活性产物例如为化妆品活性产物、生物活性产物或食品活性产物。
如何将可能在给定的介质中不稳定的分子封存于介质内的分散体内，以在 使用该分子之前限制介质和分子的接触是已知的。这使得保留该分子的活性， 并直接将其传递到适当的介质中成为可能。
为了这个目的，包括微米和亚微米颗粒的分散系已经被设计，例如在制药 领域，特别是用于通过非肠道途径传递抗癌药剂。
然而这样的分散系可能具有非常有限的封存和保留能力，特别是当待封存 的活性产物为亲水性时。此外，为了保证满意的封存水准和长时间的稳定性， 包括活性产物的分散系的制备和配制可能很复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供具有改进的保留和稳定性能、尤其是对于亲水性活 性产物具有改进的保留和稳定性能的分散系，并且该分散系容易制备。
为此目的，本发明的方案为前述类型的分散系，其特征在于所述膜的平均 厚度与由所述内部液滴和所述膜限定的有效体积的平均横向尺寸的比率R1大 于0.05，有利地是小于0.5，且所述活性产物在形成所述膜的中间相和形成所 述内部液滴的内部相之间的分配系数与所述膜的粘度的比率R2小于1s-1.Pa-1。
根据本发明的分散系可包括一个或更多单独存在或根据所有技术上可能 进行组合的下述特征：
-所述膜的平均厚度与所述有效体积的平均横向尺寸的比率R1包括于 0.08至0.45之间，更有利地是在0.1至0.4之间，且所述活性产物在所述膜和 内部液滴之间的分配系数与所述膜的粘度的比率R2小于0.5s-1.Pa-1，尤其是小 于0.2s-1.Pa-1；
-每个分散体的所述有效体积具有大于0.5mm、尤其是包括于1mm至5mm 之间的平均横向尺寸；
-所述内部液滴由内部水相形成，所述膜由中间油相形成；
-所述油相由从硅油、矿物油、脂肪酸和/或脂肪醇酯、植物油、以及与酯 例如非极性溶剂相溶的油、它们的混合物和/或它们的凝胶形式组成的组中选 择的油形成。
-所述内部液滴的整个外表面上的所述膜的厚度偏差小于30％；
-每个分散体包括环绕所述膜的外壳，所述外壳具有小于所述膜的厚度；
-所述外壳由凝胶聚电解质层形成；
-所述活性产物选自由化妆品活性产物、生物活性产物、食品活性产物或 上述的混合物组成的组；
-所述内部相可溶于所述连续相；
-所述中间相不溶于所述连续相；
本发明的方案也是上述限定的分散相用于封存活性产物、尤其是化妆品活 性产物超过一个星期、有利地是超过一个月的时间段的应用。
术语“A可溶于B”通常意味着A在B中的溶解度大于0.01％(以质量计)。 相反的，术语“A不溶于B”意味着A在B中的溶解度小于0.05％(以质量计)。
附图说明
本发明在阅读下述仅作为示例并参考附图的说明书部分的基础上将得到 更好的理解，其中：
-图1为置于第一容器内的本发明的第一分散系的示意图；
-图2为在本发明的分散系内封存了活性产物的分散体的例子的放大图；
-图3为用于生产图1中显示的分散系的装置的例子的局部截面的侧面示 意图；
-图4为示出本发明的分散系中的连续相内的吸光度的图表，其中活性吸 收性产物被封存在分散相内；
-图5为包括另一种吸收性活性产物的本发明的分散系的类似图4的图；
-图6为本发明的分散系内的分散体的第二个例子。
具体实施方式
本发明的第一分散系10被示出于图1。所述分散系10包括若干分散体12 和容纳所述分散体12的连续相14。所述分散系10被容纳于容器15内。
如图2所示，每个分散体12包括由可溶于连续相14的内部相形成的内部 液滴16和由不溶于连续相14的中间相形成的液体封存膜18。
所述内部液滴16和所述膜18共同形成有效体积。
在图2中示出的例子中，有利地是，每个分散体12包括围绕所述分散体 12的所述膜18的外壳19。
根据本发明，分散系10包括至少一种容纳于内部液滴16内的活性产物 20，所述产物20被封存于分散体12内。
在有利的例子中，连续相14为水相。为此目的，它包括至少60质量％的 水。
可选择的，所述连续相14为粘滞性的，它可表现为具有大于1000mPa·s 的粘度的水基凝胶或乳浆(cream)。此粘度通常被包括于2000mPa·s至20000 mPa·s之间，特别是4000mPa·s至15000mPa·s之间。这些粘度通过下述方法 测得：
使用具有尺寸(No.)05的活动部件(转子)的Brookfield DV-II型粘度 计。大约150g溶液被置于容积为250ml的烧杯中，其具有大约7cm的直径使 得150g溶液所占据的体积的高度足够达到转子上标记的定位刻痕。
然后，粘度计以10rpm的转速启动且等待显示屏显示的值达到稳定。
如图2所示，每个分散体12具有大体上球型的形状。由内部液滴16和膜 18形成的有效体积具有大于0.5mm并小于8mm、优选小于5mm的平均横向 尺寸Dc。
有利地是，所述分散体12具有单分散性的分布。在这方面，通过由分散 体12的平均横向尺寸的标准偏差与分散体12的平均横向尺寸的平均数的比率 构成的差异系数Cv测量得到的分散体12的尺寸多分散性小于10％，尤其是包 括在1％至5％之间。
有利地是，每个分散体12和有效体积的平均横向尺寸Dc和多分散性在至 少7个分散体12上测量，所述测量基于通过数码相机以俯视的视角拍摄的分 散体12的照片通过图像处理软件包“Image J”进行。
每个分散体12的面积A通过软件包“Image J”测得且所述平均横向尺寸 Dc通过将所述面积区域当做圆盘而通过公式计算得到。
有利地是，所述内部液滴16由可溶于连续相14的相形成。在图中的示例 中，所述内部液滴16由包括至少70质量％的水的水相形成。
有利地是，所述内部液滴16具有球形形状。可选择的，所述内部液滴16 具有椭圆或卵形的形状。
所述内部相16的粘度为例如小于50000mPa·s，优选的小于30000mPa·s。 核心40基于一相，主要为水相，或与一相相对，主要为油相。
有利地是，这个粘度通过上述方法测量。
可选择的，所述内部相可以被凝胶化以在其中悬浮固体颗粒(薄片，珍珠 母，金属或矿物氧化物(二氧化硅，碳酸盐……)颗粒)。
所述内部液滴16的渗透压大体上等于所述外部相14的渗透压。
这样，在所述内部液滴16和外部相14之间的渗透压差小于内部液滴16 内的渗透压的10％。这些渗透压通过下述方法测量：
渗透压计(Gonotec公司的CryoscopicOsmometer OSMOMAT 030)被用于 测量渗透压。50μl连续相的样品或从封存物中提取的内部相的样品，被引入 1.5ml的Eppendorf容器中。这个Eppendorf容器在上述设备上被引发。然后该 设备冷却样品直至样品结晶。然后获得的结晶温度值允许对样品以osmol/kg 为单位的渗透压的测量。
如上所述，每个内部液滴16可包含一个或几个化妆品、生物活性或食品 活性产物20。
在可选择例中，所述内部液滴16包括化妆品活性成分例如透明质酸钠或 其它保湿/修复分子、维生素、酶、抗皱活性成分、抗老化剂、防护/抗自由基 剂、抗氧化剂、舒缓剂、软化剂、抗痒剂(anti-irritation agents)、紧致/平滑 剂、润肤剂、增稠剂、抗橘皮皱剂、固化剂(firming agents)、防护剂、排水 剂(draining agents)、抗炎物质、褪色剂漂白剂美黑剂、去角质素、刺激细 胞更新或刺激皮肤微循环、紫外吸收或紫外过滤剂、去头屑剂。
所述内部液滴16，除了简单的溶液之外，可以是例如用于皮肤(手，脸， 脚等)的乳霜、乳液、洗剂、凝胶或油、粉底(液态，固态)，用于洗澡和淋 浴的制品(洗盐、泡沫、油、凝胶等)，用于头发护理的产品(染发剂和褪色 剂)，清洁产品(洗液、粉、洗发液)，头发护理产品(洗液、乳霜、油)， 头发处理产品(洗液、发蜡(lacquer)、润发油)，剃须产品(皂、泡沫、洗 液等)，用于涂在嘴唇上的产品，防晒产品，免晒美黑产品，增白皮肤产品， 抗皱产品。
在另一个可选择例中，所述内部液滴16包括生物活性产品，有利地是该 生物活性产品选自抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗粘附 剂、抗迁移剂、细胞粘着促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎剂、血管生 成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗菌分子、防腐 剂或抗生素。
可选择的，所述内部液滴16包括反应剂例如蛋白质或用于形成生物反应 器或形成用于移植的人工细胞的试剂。
在另一个可选择例中，所述内部液滴16包括食物产品。用来被人类或动 物消耗的食物产品有利的为蔬菜或水果泥例如芒果泥、梨泥、椰子果泥，洋葱、 韭菜、胡萝卜的乳浆，或其它可能混合了一些水果或蔬菜碎块的制品。可选择 的，这些是油例如为橄榄油、大豆油、葡萄籽油、向日葵油类型的食用油，或 其它从植物中提取的油。
所述内部液滴16也可包括赋形剂，例如增稠剂或流动性能改性剂。这些 增稠剂为例如聚合物、交联聚合物、微凝胶、胶质或蛋白质，包括多糖 (polysaccharides)、纤维素、聚糖(polyosides)、基于硅氧烷的聚合物和共 聚物、胶体粒子(硅土、粘土、胶乳……)。
所述内部液滴16为宏观的。有利地是，它的体积包括于所述分散体12 的总体积的1％至75％之间，尤其是包括于所述分散体12的总体积的1体积％ 至60体积％之间。
所述中间膜18围绕所述内部液滴16而设置。所述内部液滴16的外表面 的整体被所述中间膜18覆盖，使得所述内部液滴16不包括任何暴露的区域。
如上所述，所述中间膜18不溶于所述内部液滴16。因此，所述中间膜18 在所述内部液滴16内的溶解度小于0.05质量％，或甚至小于0.02质量％。
当所述连续相14为水相时，所述膜18例如由从硅油、矿物油、脂肪酸和 /或脂肪醇酯、植物油、以及与酯例如非极性溶剂相溶的油组成的组中选择的 一种或几种油形成。这些油可以单独使用，也可以作为混合物或进一步的以凝 胶的形式使用。
所述中间膜18也可包括例如赋形剂，例如增稠剂或流动性能改性剂。这 些增稠剂为例如聚合物、交联聚合物、微凝胶、胶质或蛋白质，包括多糖、纤 维素、聚糖、基于硅氧烷的聚合物和共聚物、凝胶粒子(硅土，粘土，胶乳护 套)。
植物油的胶凝作用可通过例如Creagel Crystal SUN(creation colours)或进 一步通过Transgel 110PDI(Aiglon)实现。并行的，硅油例如二甲硅油的胶凝作 用可通过添加硅氧烷交联聚合物类型的胶凝剂实现，例如KSG 15或USG107A (产自信越(Shin Etsu)公司)。
所述膜18具有基本恒定的厚度。有利地是，所述膜18的最大厚度的变化 小于膜18的平均厚度的30％。
这个厚度变化例如通过沿三个垂直轴测量六个厚度来测量。
所述分散体12因此包括各向同性的结构。这也由于所述分散体12的外侧 和所述内部液滴16之间的渗透压的平衡造成。
所述膜18的厚度例如包括于0.1mm至3mm之间，特别是0.3mm至2mm 之间。
有利地是，其具有临界应力下的合适的粘度，使得所述膜18内的所述内 部液滴16悬浮而无乳状物。
所述膜18通常具有小于200000mPa·s的粘度，尤其是小于50000mPa·s， 有利地是小于30000mPa·s，其通过先前所述方法测量。
所述膜18有利的为液体。在一个可选择例中，所述膜18基于触变相得到， 其在流动的时候(例如在生产过程中)为液体和解构(de-structured)的状态， 但静止时实质上为固体或凝胶化。
“在流动的时候为液体”，意味着中间相的行为是粘滞性的，即材料的变形 不仅取决于施加的压力也取决于这个压力施加的持续时间。表征这个行为的一 个方式为在样品上利用流变仪进行蠕变试验，在生产过程中应用的流体的特征 压力被施加且随时间的变形曲线被标绘(数据通过流变仪的软件获得)。若曲 线具有长时间的非零斜率(大于30秒)，所述中间相可被认为是液体。若这 个斜率为零，所述中间相可被认为是固体。
“静止时为固体或凝胶化”，意味着静止时固体或凝胶化的中间相的行为， 即材料的变形仅取决于施加的压力。表征这个行为的一个方式为利用流变仪在 样品上进行蠕变试验，所述膜在静止时随时间经受的压力的特征压力被施加 (数据通过流变仪的软件获得)。若曲线具有长时间的零斜率(大于30秒)， 所述中间相可被认为是固体。若这个斜率非零，所述中间相可被认为是液体。
在一个可选择例中，所述膜18本身也可包含活性产物。
最终，所有使用的相可进一步包括具有化妆效果的分子例如活性成分，着 色剂，稳定剂，防腐剂，选自肌理、粘度、PH值、渗透压力或折射率改性剂 的改性剂。
根据本发明，所述膜18的平均厚度e与由所述内部液滴16和所述膜18 形成的有效体积的平均横向尺寸Dc的比率R1大于0.05。有利地是，这个比率 R1包括于0.05至0.5之间，优选的在0.08至0.45之间，进一步优选的在0.1 到0.4之间。
此外，在所述内部液滴16内包含的活性产物20在液体膜18和内部液滴 16之间的分配系数与膜18的粘度的比率R2小于1s-1.Pa-1，尤其是小于0.5， 甚至是进一步优选的小于0.2s-1.Pa-1。
因此，在本发明的优选的实施例中，R1包括于0.05至0.5之间，R2小于 1s-1.Pa-1。
在另一个有利的方式中，R1包括于0.08至0.45之间，R2小于0.5Pa-1.s-1。
在另一个进一步优选的实施例中，R1包括于0.1至0.4之间，R2小于0.2 Pa-1.s-1。
发明人令人惊讶地发现在前述范围内的比率R1和R2导致包含于所述内 部液滴16内的所述活性产物20因外部膜18得到非常有效的保留，且避免了 通过膜18泄露的风险。
所述分散体12的有效体积的平均横向尺寸Dc和所述膜18的厚度e可通 过下述方法测定。
包括大约十个分散体12的样品被放在平板上。连接到计算机上的Veho Discovery VMS 001相机位于能够从上部观察样品的位置，并因而看到平板上 的分散体12。选择平板的颜色以获得分散体12和平板之间最佳的对比度。
使用的采集端软件包为Astra Image Webcam Video Grabber。然后记录照 片以便能够测量所述分散体12的有效体积的面积和对应于所述分散体12的内 部液滴的面积。
然后使用“Image J”处理记录的照片。面积测量值以像素为单位获得，然后 通过使用标准被转化为公制单位。考虑到其为球形形状，可通过对表征样品的 所有分散体12的获得的值取平均值测定Dc和e的平均值。为了这个目的，使 用公式：面积(内部体积)＝Π*(Dc/2)2和面积(内沟)＝Π*(d内部液滴/2)2，其 允许Dc和d内部液滴的推算。e使用公式2e＝Dc-d内部液滴计算。
所述活性产物20在膜18和内部液滴16之间的分配系数Cp的比率通过测 定这个活性产物20在均一相到形成膜18的中间相和均一相到形成内部液滴 16的内部相之间的分配系数获得。比率Cp使用下述公式计算：
Cp＝K＝[膜相内活性成分]/[内部相内活性成分]。
特别的，当内部液滴16为水相，且当膜18为油相，比率Cp可使用log P ＝log K以：
Cp＝K＝[辛醇内活性成分]/[水内活性成分]估算。
Log P(所谓辛醇/水分子分配系数)给出了相关分子的疏水性的估算且具 有被引用/制表因此容易对大多数标准分子适用的优点。此外，log P(＝log(K)) 的值可通过在网络上容易得到的分子模型软件包例如www.molispiration.com, www.vcclab.org/lab/alogps/start.htm来简单的估算。
实验测定使用下述方法是可能的：精确量的活性成分被称量并溶解在水相 或辛醇相两个中的一个中。然后两个相的两份等量体积通过搅拌互相接触。然 后在每个相内的活性产物的浓度在系统的热力学平衡后被测量。这个浓度测量 可例如，若分子吸收光则通过直接测量吸光度实施，或通过液相色谱法实施。 该测量例如在22℃实施。
然后系数K用实验方法通过辛醇内的活性成分的浓度与水内的活性成分 的浓度的比率来确定。
相反的，当形成所述内部液滴16的内部相为油相且形成所述液体膜的中 间相为水相时，所述分配系数Cp可通过系数log P＝log K’以K’＝1/K＝[水 内的活性成分]/[辛醇内的活性成分]计算得到。
所述膜18的粘度η通过下述方法测定：
为了测量所述膜的粘度，可以利用注射器提取几个分散体12上的膜18， 然后如上所述地进行测量。可选择的，分散体12被混合和/或破坏，获得的混 合物被离心分离以从水相中分离油相。然后形成膜18的(油或水)相被恢复 且粘度的测定如前述被执行。
在当所述膜18为油相时，且所述内部液滴16为水相时的情况下，所述系 数K通常小于1，特别是小于10-1，优选的小于10-2，且所述膜18的粘度通常 包括于0.001Pa·s至200Pa·s之间，优选的在0.01Pa·s至200Pa·s之间。
相反的，在当所述膜18为水相，且所述内部液滴16为油相时的情况下， 所述系数K’通常小于1，特别是小于10-1，优选的小于10-2。所述膜18的粘 度通常包括于0.001Pa·s至200Pa·s之间，优选的在0.01Pa·s至200Pa·s之间。
在特别的实施例中，每个分散体12包括在凝胶高分子基础上制得的外壳 19。
所述外壳19有利的由单层的凝胶化均质材料形成。
所述分散体12的凝胶化外壳19包括包含水的凝胶和至少一种对高价离子 具有反应性的聚电解质。所述外壳19可进一步包含表面活性剂。
对于“对高价离子具有反应性的聚电解质”，从本发明的意义上说意味着在 与包含高价离子的凝胶溶液接触的影响下可从水溶液内的液态转变成为凝胶 态的聚电解质，所述高价离子例如为碱土金属离子例如选自钙离子、钡离子、 镁离子。
在液态中，单独的聚电解质链相对于彼此基本上自由的流动。2质量％的 聚电解质水溶液在剪切梯度下具有纯粹的粘滞性行为，其为成型过程的特征。 具有零剪切的这个溶液的粘度在50mPa·s至10000mPa·s之间，有利地是在 3000mPa·s至7000mPa·s之间。在所述分散体12的生产过程中应用的流体的 特征剪切梯度下的这个粘度通过例如压力或变形流变仪测定，其被施加例如 25℃的生产温度。测量采用了具有包括于10至50mm之间的直径和至多2°的 锥角的圆锥平面几何。
有利地是，液态中的单独的聚电解质链具有大于65000g/moles的摩尔质 量。
在凝胶化的状态下，单独的聚电解质链借助于高价离子形成连续的三维晶 格，其保留了液相穴并阻止了它的流动。单独的链相对于彼此被保持且不能相 对于彼此自由的流动。在这个状态下，形成的凝胶的粘度为无限大。此外，所 述凝胶具有流动应力阈值。这个应力阈值大于0.05Pa。所述凝胶也具有大于 35kPa的非零弹性模量。
所述外壳19中所含的聚电解质的三维凝胶限制了水和可能存在的表面活 性剂。在所述外壳19中的聚电解质的质量含量为例如包括于0.5％至5％之间。
所述聚电解质优选的为对人身无害的生物相容的聚合物。例如它通过生物 方法制造。
有利地是，其选自多糖、基于丙烯酸盐(钠、锂、钾或铵的聚丙烯酸盐， 或聚丙烯酰胺)的合成聚电解质、基于磺酸盐(例如聚苯乙烯磺酸钠)的合成 聚电解质。更特别地，所述合成聚电解质选自碱土金属海藻酸盐例如海藻酸钠 或海藻酸钾，结冷胶(gellan)或果胶。
所述海藻酸盐产自叫做“昆布属植物”的褐藻，通过术语“海草(sea weed)” 特指。
有利地是，这样的海藻酸盐具有大于大约50％的含量的α-L-古洛糖醛酸 (guluronate)，优选的大于55％，甚至大于60％。
表面活性剂当其存在时，有利的为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活 性剂、阳离子型表面活性剂或上述的混合物。所述表面活性剂的分子量包括于 150g/mol至10000g/mol之间，有利的在250g/mol至1500g/mol之间。
当所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂时的情况下，它例如选自烷基硫 酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、碱性烷基磷酸酯、二烷基磺基琥珀酸酯 盐、饱和或不饱和脂肪酸的碱土金属盐。有利地是，这些表面活性剂具有至少 一个疏水性烃链以及至少一个连接到疏水链一个末端的亲水性阴离子基团，所 述烃链具有多于五个或甚至10个碳原子，所述亲水性阴离子基团例如是硫酸 盐、磺酸盐或羧酸盐。
当所述表面活性剂为阳离子型表面活性剂时的情况下，它例如选自烷基吡 啶或烷基铵的卤化盐如n-乙基十二烷基铵的溴化物或氯化物，十六烷基铵的溴 化物或氯化物(CTAB)。有利地是，这些表面活性剂具有至少一个具有至少 一个疏水性烃链以及至少一个亲水性阳离子基团，所述烃链包括多于五个或甚 至10个碳原子，所述亲水性阳离子基团例如是季铵阳离子。
当所述表面活性剂为非离子型表面活性剂时的情况下，它例如选自聚氧乙 烯和/或聚氧丙烯的脂肪酸、脂肪醇或烷基酚、芳基酚的衍生物，或选自烷基 糖苷、聚山梨醇酯、椰子酰胺(cocamides)。
所述外壳中的表面活性剂的质量含量大于0.001％，有利地是大于0.1％。
在这个例子中，所述外壳19仅由聚电解质、可能存在的表面活性剂、和 水组成。聚电解质、表面活性剂和水的质量含量的和等于100％。
所述外壳19是薄的。为了这个目的，由内部液滴16和膜18形成的芯的 体积与所述外壳19的体积的体积比Rv大于2，尤其是大于5。这个比率Rv有 利地是小于50。
所述比率Rv例如包括于5至10之间。
因此，所述外壳19的厚度尤其是小于0.3mm，例如包括于0.025mm至 0.1mm之间。
如图1所示，所述外壳19具有特定的机械强度，尤其是当它位于液体例 如水中时或在气体中时。
因此，所述壳体19允许分散体12抵抗剪切和压应力。特别的，所述分散 体12的最大压缩抵抗力有利地是大于40mN，尤其是大于90mN且在某些情 况下可大于200mN，例如包括于400mN至600mN之间。
因此，对基于卡拉胶的中间相，该力大约为50mN的水平，对于基于透明 质酸钠的中间相，该力大约包括于100至150mN之间，对于植物油，该力大 约为例如包括于150mN至200mN之间，对于交联聚合物，该力包括于400 至600mN之间。
这个最大压缩抵抗力通过下述方法记录。
所述分散体12通过以可控的速度(2mm/min的程度)前进的活塞而被放 置于精密天平上。该天平连接于具有软件的电脑上其记录随时间变化的质量。 记录的质量随着活塞逐渐的压缩所述分散体12而增长直到分散体12破裂。
测量的最大质量乘以重力加速度，以获得对应的力。
如上所述，外壳19完全覆盖中间膜18。内部液滴16和膜18完全被壳体 19限制。
分散系10例如通过如法国申请号1061404的申请人描述的方法生产。这 个方法例如通过图3所示的装置30实施。
如此图所示，所述装置30包括外层护套32和位于护套32内的内部导管 34，以共同挤出一系列液体分散体35。每个液体分散体35包括内部液滴16、 围绕内部液滴16的膜18，所述膜18被用来在胶凝后形成外壳19的未胶凝的 聚电解质的初始溶液38形成的薄膜36覆盖。
所述装置30进一步包括胶凝所述薄膜36的组件，在这个例子中通过胶凝 槽42形成，位于离开所述护套32的下方，且还包括清洗和储存槽(未示出)。
所述装置30进一步包括用来将所述初始溶液38引入所述护套32的工具 44、用来将用以形成膜18的中间相引入所述护套32的工具46和用来将用以 形成内部液滴16的内部相引入所述内部导管34的工具48。
在这个例子中，所述护套32包括外管50和同轴地位于外管50内部的中 间管52。外管50和内管52共同限定用于初始液体38流通的外部环形腔54。 所述外部环形腔54上游被连接于工具44用来引入所述初始液体。
外管50和内管52沿纵轴A-A’延伸。它们通过孔56向下开口以形成每个 液体分散体35。
所述内部导管34位于中间管52内。在这个例子中，所述内部导管34沿 轴A-A’与管52同轴安装。它与中间管52限定上游连接于工具46的中间环形 腔58用以引入所述中间相。
所述内部导管34进一步在内部限定了用来流通内部相的内腔59，其上游 连接于工具48用来引入所述内部相。
在这个例子中，导管34的内腔59通过下游的大体上与孔56位于同一水 平面的孔60开口用来分散内部相以形成液滴。可选择的，这个孔60相对于孔 56轴向的移动。
由内部导管34的局部的轴形成的角度，其在下游孔60和内部管52，在 同一个孔，可包括于0°和90°之间。
另外，有利地是，所述中间环形腔58与孔56在同一水平线开口。
输送工具44,46,48每个都包括例如注射泵、蠕动泵或控制流动速率的另一 个压力产生系统例如结合流量计的压力罐和用来校正流量的系统。
下面将描述实施于装置30的，用来为本发明的分散系10生产一系列分散 体12的第一方法。
所述方法包括在中间相内形成至少一个内部相的内部液滴16的步骤，然 后是形成包括容纳内部液滴16的中间相的膜18的液体分散体35的步骤。在 装置30内所述膜18通过共挤出被初始液体38形成的薄膜36覆盖。
所述方法还包括使液体分散体35从空气空间中落下的步骤，和将分散体 35在胶凝槽42内浸透的步骤，后续在清洗槽内的清洗/储存步骤。
首先，包括待被胶凝的聚电解质的初始溶液38、中间相的溶液和内部相 的溶液被制备并分别引入用于供应初始液体38的工具44、用于供应中间相的 工具46和用于供应内部相的工具48中。
活性产物20被容纳于内部相内。
取决于活性产物在内部相和中间相之间的分配系数，具有合适的粘度的中 间相被选择使得上述定义的比率R2小于1s-1.Pa-1，或在上述限定的范围内。
接下来，工具44,46,48被驱动以持续的传送内部相到导管34的内腔59 内、传送中间相到中间环形腔58内和传送待胶凝的聚电解质溶液38到外部环 形腔54内。
在本发明的第一方法中，如图1所示，于在在中间相内的内部相液滴16 与覆盖有溶液38形成的薄膜36的中间相膜18同时形成。这个同步的形成直 接发生在护套32的出口，孔56处。
内部相、中间相和待胶凝的聚电解质溶液的各自的流速根据内部液滴16、 膜18和欲得到的外壳19的各自的尺寸来选择。特别的，将这些流速控制为使 得前述定义的比率R1大于0.05或在前述限定的范围内。
因此，供应的流体的相关的和独立的调整使得外壳19的厚度和液滴16 与膜18的相对尺寸的调整成为可能。
在孔56处，包括容纳内部液滴16的膜18的大体上球型的液体分散体35 逐渐的形成，所述膜18被溶液薄膜38覆盖。
溶液38的薄膜36完全包围中间液滴20。此外，溶液38内包含的聚电解 质被维持在它的未胶凝的液体状态中。
当分散体35的重量大于将它限制在护套32上的毛细作用力时，分散体 35从护套32上分离并由于重力穿过空气空间落入胶凝槽42。然后，由待胶凝 的溶液38形成的薄膜36与槽42内所含的凝胶溶液发生接触。
与来自胶凝剂的高价离子发生接触后，溶液38内存在的单独的聚电解质 链彼此连接从而形成交联的晶格，其限制了在溶液38内存在的水和任选存在 的表面活性剂。
上述限定的可保持膜18和内部液滴16的胶凝外壳19因此而获得。所述 外壳19具有特定的机械强度，即它能够完全包围并保持膜18从而阻止其通过 外壳19扩散，即使当分散体12位于气体例如大气中时。
接下来，另一个分散体35在所述护套32的下端形成，并且这个分散体 35重复上述步骤。
在有利的可选择例中，如图6所示，每个分散体12都没有任何外壳19。 液体膜18在整个外表面直接与连续相14接触。内部液滴16通过膜18与连续 相14分开。
根据本发明，比率R1和R2在前述限定的范围内。
在这个可选择例中，分散体12例如在如图3所描述的分散体12形成后通 过外部壳体19的解聚而获得。
在一个可选择例中，连续相14包含至少一种化合物，所述化合物可以与 存在于内部液滴16的活性产物20反应。膜18因此保护活性产物20防止其与 这种化合物接触。
以下将详细说明本发明所述分散系10的典型实施例。
在第一实施例中，分散体12由水相内部液滴16、油相中间膜18生成以 使得R1比率等于0.38。
这例如通过包括平均直径Dc等于4.35毫米、膜18的厚度等于1.66毫米 的有效体积的分散体12得到。所述分散体12分散于含水连续相14内。
引入所述内部液滴16的活性产物由具有2000千道尔顿(kDa)的分子量 的葡聚糖聚合物形成。
粘度等于23200mpas(10rpm时)厚度为1.66毫米的膜18围绕在内部液 滴16周围形成。这个膜18以硅油(产品KF 96A-6cs(二甲聚硅氧烷)，其 购于信越公司)(19质量％)和有机硅交联聚合物(产品KSG15,购于信越公 司，所述产品由二甲聚硅氧烷、乙烯基二甲聚硅氧烷交联聚合物和环戊硅氧烷 的混合物形成)的混合物为基础(81质量％)。
由在辛醇中的葡聚糖浓度的比率与在水中的葡聚糖浓度的比率测量得到 的葡聚糖的分配系数K小于10-2。R2因此小于4.31×10-4s-1Pa-1。
在第二实施例中，包括具有与所述第一实施例的相同结构的分散体12的 分散系10被制备。然而，与第一实施例中的分散系10不同的是，活性产物是 牛血清白蛋白。这个蛋白质具有约580个氨基酸，可溶于大量纯水中，分子量 为66.5kDa。
这个蛋白质的分配系数Cp小于10-3。比率R2小于10-4。
图4和图5分别示出含有葡聚糖的第一实施例的分散系和含有牛血清白蛋 白的第二实施例的分散系的连续相14中的光吸收率随时间的变化。从这些图 中可以看出，在50℃温度下，一个多星期之后观察不到活性产物的泄漏。
相反地，如果包含每个分散体12的分子是分子量等于479g/mol、且分配 系数等于70.8、比率R2等于3.05的若丹明B，可观察到泄漏。
因此，通过以上描述过的发明，具有以特别有效的方式长时间地封存活性 产物的分散系10是可能的，尤其是在室温例如22℃的温度下超过一星期或者 甚至一个月、或者甚至六个月。通过选择特定地合适的比率R1和R2得到这 种惊人的封存效果。由于分散体的尺寸，分散系10容易制得和处理。
直接的、毫无歧义的，前述的结果为：通过确定在从均匀相到用以形成膜 18的中间相和从均匀相到用以形成内部液滴16的内部相的活性成分之间的期 望的分配系数K，本领域技术人员能够以给定的活性成分实施本发明。
如上所述，分配系数K例如通过对应于分子的辛醇/水分配系数的log P 系数确定，其通常关于给定的物理-化学条件(例如pH值或者温度)列表，所 述条件与用于制造分散体12的条件相对应。
可选择地，本领域技术人员可以使用前述的试验测定，尤其是如果用于制 造分散体的物理-化学条件与所述表格中定义的内容不对应，这些物理-化学条 件能够给出不同于通过制表获得的分配系数。
一旦分配系数确定，本领域技术人员可自然地、无任何困难地选择膜18 需要的粘度，以获得小于1s-1.Pa-1的比率R2。如果需要的话，用于形成膜18 的中间相的粘度通过添加改变粘度的添加剂来调整，这一点是本领域技术人员 所熟知的。
可以直接的、无歧义地从上述描述中得到：所述膜18的粘度可以在与确 定用于形成外壳19的聚电解质的粘度的温度相同的温度下确定，即25℃。
这已经完成后，前述描述的设备30给出以一种已知的方式的下述可能性， 通过选择孔56、60的尺寸和流体调节系统，精确控制膜18的平均厚度和对应 的由所述内部液滴16和膜18限定的有效体积的平均横向尺寸。为了获得具有 大于0.05的比率R1的分散体12，本领域技术人员能够进行所需的调整。
此外，当活性成分的混合物被放置于分散体12中时，本领域技术人员可 以依靠他/她的各种知识例如色谱分析法、尤其是高压液相色谱法来分离混合 物。这使得他/她能够如前所述地表征所述混合物的每个活性产物的分配系数 K，且进而调整用于形成膜的中间相的粘度以便获得对于混合物的每个活性产 物小于1s-1.Pa-1的比率R2。
如上所述，有利地是所述膜18为液体、或者由没有形成凝胶的触变相制 造。