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1、(10)授权公告号 CN 1695738 B (45)授权公告日 2011.09.14 CN 1695738 B *CN1695738B* (21)申请号 200510059795.4 (22)申请日 2005.04.04 A61K 45/06(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 广州市施柏医药科技有限公司 地址 510176 广东省广州市荔湾区周门路 36 号之一 308A 房 (72)发明人 彭继道 刘丽笙 苏金平 杨家秀 (74)专利代理机构 北京同恒源知识产权代理有 限公司 11275 代理人 倪骏 (54) 发明名称 一种治疗高血压的药物组合物 。
2、(57) 摘要 本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物， 该组合物含有利尿剂、 一种含钙组分、 制药上可 接受的辅料， 其中利尿剂与含钙组分的配比以重 量计为 1 10-2000， 其中含钙组分以 Ca2+计， 利 尿剂选自速尿、 利尿酸、 布美他尼、 托拉噻米、 氢氯 噻嗪、 氯噻嗪、 吲哚帕胺、 氯噻酮、 美托拉宗、 喹乙 宗、 氨苯蝶啶、 阿米洛利、 螺内酯或乙酰唑胺， 含钙 组分选自贝壳、 龙骨、 无机钙盐和有机钙盐， 其中 贝壳包括珍珠母、 牡蛎、 石决明或其活化产品氧化 钙， 无机钙盐和有机钙盐包括氯化钙、 碳酸钙、 磷 酸钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖酸钙或 L- 苏糖酸 钙。。
3、这种药物组合物通过快速减少血容量而使血 压下降， 其中含钙组分能抑制体内升压因素的水 平， 增强利尿剂的降压作用。 (51)Int.Cl. 审查员 陈晏晏 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 6 页 CN 1695738 B1/1 页 2 1. 一种治疗高血压的药物组合物， 其特征在于该组合物包含利尿剂、 一种含钙组分、 制药上可接受的辅料 ； 其中含钙组分为珍珠母、 牡蛎、 石决明、 氧化钙、 氯化钙、 碳酸钙、 磷酸 钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖酸钙或 L- 苏糖酸钙 ； 其中利尿剂与含钙组分的配比以重量份 数计为 1 3。
4、0-300 ； 其中含钙组分以 Ca2+计。 2. 权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于利尿剂选自速尿 ( 呋噻米 )、 利尿酸、 布 美他尼、 托拉噻米、 氢氯噻嗪 ( 双氢克尿塞 )、 氯噻嗪、 吲哚帕胺、 氯噻酮、 美托拉宗、 喹乙宗、 氨苯蝶啶、 阿米洛利、 螺内酯或乙酰唑胺之一种。 3. 权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于利尿剂为速尿或氢氯噻嗪。 4. 权利要求 1-3 任意一项所述的药物组合物， 其特征在于含钙组分选自贝壳、 龙骨、 无机钙盐和有机钙盐之一种或多种， 其中贝壳包括珍珠母、 牡蛎、 石决明或其活化产品氧 化钙， 无机钙盐和有机钙盐包括氯化钙、 碳酸钙。
5、、 磷酸钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖酸钙或 L- 苏糖酸钙。 5. 权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于含钙组分选自葡萄糖酸钙或柠檬酸钙。 6. 权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于辅料为蔗糖、 乳糖、 半乳糖、 麦芽糖、 甘露 醇、 山梨醇、 淀粉、 玉米淀粉， 还可加入适量的制药上可接受的崩解剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味 剂。 7. 权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于该组合物可制成口服给药的片剂、 胶囊 剂、 粉末剂。 8. 权利要求 1 所述的药物组合物在制备治疗高血压病药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 1695738 B1/6 页 3 一种治疗。
6、高血压的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物， 更确切地说， 本发明涉及一种治疗高血压的药物组 合物。 背景技术 0002 高血压病是目前最常见的心血管疾病之一， 临床以体循环动脉压增高为主要表 现， 多伴有脑卒中、 心肌梗塞、 心衰、 冠心病、 糖尿病等多种并发症。欧洲和北美是高血压病 的高发区。调查表明， 我国成人高血压患病率为 18.8， 估计全国患病人数为 1.6 亿， 比 1991年增加7000多万， 农村高血压患病率上升迅速， 城乡差距不明显。 总体上讲， 高血压病 人较正常人寿命缩短 15-20 年。95的高血压病人是原发性高血压， 15-30的原发性高血 压。
7、患者与肾脏肾素循环水平异常有关。 0003 目前抗高血压药物有很多类型， 常用的药物有利尿剂、 受体阻断剂、 受体阻 断剂、 钙通道抑制剂和肾素 - 血管紧张素系统调节剂。CN1562369A 中公开了一种治疗高血 压的药物组合物， 其中含有一定重量比的钙离子拮抗剂、 利尿剂等。 0004 通常药物治病一般按图 11 所示的三种途径。 0005 途径 1 显示主要致病因素对少数靶器官产生作用导致细胞病理活动从而出现病 理症状。然而， 体内其它器官或细胞未受到影响， 细胞活动正常。 “病理缺陷” 组织和 “正常” 组织对致病因素不同的响应是治疗药物设计与开发的关键着眼点。 0006 途径 2 代。
8、表多数西药治病的现状， 此类药物针对一个或几个病理组织发挥作用。 大多数情况下机体的生化或生理异常都已阐述得较清楚， 设计的药物通过改变一个或某几 个病变组织以改善临床症状。为了使目标组织或组织症状得到实质性的控制， 需要服用大 量的药物。 这些药物有很强的药理活性， 同时对其它正常组织也会产生影响， 因此产生副作 用。 0007 途径 3 代表药物治疗的一种较理想的状态。假若主要致病因素知道， 可以通过设 计药物抑制致病因素或直接产生生理活性， 因此病变组织恢复正常， 从而疾病症状得以控 制。药物抑制致病因素对健康组织产生作用， 正常健康组织不受致病因素的影响， 因而， 药 物的副作用较少。。
9、在理论上， 这是新药开发的一个很理想的途径。然而， 存在以下问题 ： 首 先， 大部分疾病， 其主要致病因素不详 ； 其次， 多数疾病并发症较多 ； 第三， 即使病因知道， 一种化学成分能抑制所有病因几乎是不可能的。 0008 抗高血压药物五十年来得到很大的发展。但是， 高血压作为一种病因不确定的疾 病， 药物针对一种病因或作用机理产生的一种或几种的作用治愈率较低， 通常一种药物的 治愈率约为 40-50， 而且预后较差。近年来， 虽有很多新的疗效好副作用少的降压药， 控 制血压率也只能达到 50-60。因此， 一种新的治疗模式逐渐应用于临床， 复方降压药制剂 是国际公认的一种治疗方向。 本发。
10、明人多年的研究证明 ： 50的高血压患者需要联合用药。 由于复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则， 因此表现为增加 疗效或者降低副作用的优点， 取得了较好血压控制效果， 从而完成了本发明。 说 明 书 CN 1695738 B2/6 页 4 发明内容 0009 本发明的一个目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物。 0010 本发明的另一个目的在于提供该组合物在制备治疗高血压病药物中的应用。 0011 本发明提供的一种治疗高血压的药物组合物， 其特征在于该组合物包含利尿 剂、 一种含钙组分、 制药上可接受的辅料， 其中利尿剂与含钙组分的配比以重量计为 1 10-2000。
11、， 其中含钙组分以 Ca2+计。 0012 该组合物中利尿剂与含钙组分的配比以重量计优选为 1 20-500， 其中含钙组分 以 Ca2+计。 0013 该组合物中利尿剂与含钙组分的配比以重量计更优选为 1 30-300， 其中含钙组 分以 Ca2+计。 0014 所述利尿剂选自速尿 ( 呋噻米 )、 利尿酸、 布美他尼、 托拉噻米、 氢氯噻嗪 ( 双氢克 尿塞 )、 氯噻嗪、 吲哚帕胺、 氯噻酮、 美托拉宗、 喹乙宗、 氨苯蝶啶、 阿米洛利、 螺内酯或乙酰唑 胺之一种。该利尿剂优选为速尿或氢氯噻嗪。 0015 含钙组分指可供人体服用的各种钙质， 其选自贝壳、 龙骨、 无机钙盐和有机钙盐之 一。
12、种或多种， 其中贝壳包括珍珠母、 牡蛎、 石决明或其活化产品氧化钙， 无机钙盐和有机钙 盐包括氯化钙、 碳酸钙、 磷酸钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖酸钙或 L- 苏糖酸钙。该含钙组分 优选为葡萄糖酸钙和 / 或柠檬酸钙。 0016 本发明治疗高血压的药物组合物中含有适量的辅料， 该辅料为蔗糖、 乳糖、 半乳 糖、 麦芽糖、 甘露醇、 山梨醇、 淀粉、 玉米淀粉。 0017 本发明的药物组合物中还可以加入适量的制药上可接受的崩解剂、 润滑剂、 着色 剂、 矫味剂。 0018 本发明的药物组合物可以制成口服给药的片剂、 胶囊剂、 粉末剂。 0019 本发明还涉及该组合物在制备治疗高血压病药物中。
13、的应用。 0020 利尿剂降压始于 1948 年， 但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射， 无法推广应 用。随着 20 世纪 50 年代噻嗪类利尿剂的问世， 以药物改变体内 Na+平衡成为治疗高血压 的主要方法之一。各类利尿药单用即有降压作用， 并可增强其它降压药的作用。根据国际 上大规模临床试验的结果， 证明利尿剂降压效果是肯定的。欧美几个高血压处理原则委员 会都建议无并发症的高血压病人， 以利尿剂为首选药物。 利尿剂尤其对老年人、 肥胖的高血 压患者效果更加明显。 0021 利尿剂降低血压， 用药初期可以减少细胞外液容量及心输出量 ； 长期给药后心输 出量逐渐恢复至给药前水平而降压作用仍能维。
14、持， 此时细胞外液容量仍有一定程度的减 少 ； 长期给药后血管阻力有所下降。 0022 利尿剂单药治疗高血压， 按一般推荐剂量， 典型的情况是与安慰剂对照比， 平均血 压为160/95mmHg， 则通常单药治疗降低收缩压7-15mmHg及舒张压4-10mmHg ； 联合其它抗高 血压药物， 可使血压下降 8-15， 即收缩压下降 12-24mmHg 及舒张压下降 8-12mmHg。 0023 利尿剂临床常见的副作用包括 “心脏毒性” 、 低钾血症以及糖、 脂代谢紊乱等。 在各 种利尿剂中， 噻嗪类利尿剂和速尿引起低血钾较为明显， 氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相 关， 剂量越大， 低血钾的发生率越。
15、高。因此， 利尿剂剂量宜小。 说 明 书 CN 1695738 B3/6 页 5 0024 速尿在临床上用得比较广泛， 作为一线降压药， 速尿在治疗高血压方面发挥了重 要的作用。 速尿的利尿作用迅速、 强大， 对高血压急症以及高血压合并氮质血症或尿毒症的 患者宜选速尿。速尿口服降压， 剂量为 80mg/ 日， 分两次服用。噻嗪类利尿药是利尿降压药 中最常用的一类。 单独使用噻嗪类作为降压治疗时， 剂量应尽量小， 12.5mg的氢氯噻嗪即有 降压作用， 超过 25mg 时降压作用并不一定增强， 反而使不良反应增加， 长期大量使用氢氯 噻嗪除引发电解质改变外， 尚对脂质代谢、 糖代谢产生不良影响。。
16、 0025 由于以上原因， 以及新型降血压药的研制成功和投放市场， 近年来， 作为第一代降 压药的利尿剂在临床上应用受到了一定的限制。 0026 据报道， 大剂量钙的摄入可以产生降压效应。 然而， 这个发现在整个研究过程中不 能成功地重复。此外， 饮食钙产生的此类降压效应在低肾素水平、 盐敏感患者中已相当清 楚， 钙拮抗剂对这类患者有较好的疗效。这似乎是一个很荒谬的结论。这个研究领域的很 多专家试图找到一个合理的解释， 都没有取得成功。 本发明人发现 ： 钙是一个肾素水平抑制 因子， 具有甲状旁腺活性， 从而减少患者体内甲状旁腺高血压因子 (PHF) 的循环水平和 1， 25- 二 - 羟基 。
17、- 维生素 D3的生理活性。 0027 经过长期研究和大量试验， 本发明的组合物为上述问题提供了解决方案。 0028 本发明采用自发性高血压大鼠测试了钙与利尿剂联合用药的降压效应， 并对临床 病人进行观察。结果如下 ： 0029 1. 钙加强了利尿剂的降压作用 ； 0030 2. 钙提高了预后效果和有效率。但相关作用在单独服用利尿剂中没有出现。 0031 本发明的核心是钙在高血压治疗中的特殊作用， 能增强低剂量的利尿剂的降低血 压的作用， 实现图 12 所示的目标。 附图说明 ： 0032 图 1 表示钙增强速尿降血压作用的实验研究。 0033 图 2 表示钙加速尿对人体收缩压 (SBP) 的。
18、影响的试验数据统计表。 0034 图 3 表示钙加速尿对人体舒张压 (DBP) 的影响的试验数据统计表。 0035 图 4 表示钙加速尿对人体压差 (PBP) 的影响的试验数据统计表。 0036 图 5 表示钙加速尿对人体心率 (HRR) 的影响的试验数据统计表。 0037 图 6 表示钙增强氢氯噻嗪的降血压作用的实验研究。 0038 图 7 表示钙加氢氯噻嗪对人体收缩压 (SBP) 的影响的试验数据统计表。 0039 图 8 表示钙加氢氯噻嗪对人体舒张压 (DBP) 的影响的试验数据统计表。 0040 图 9 表示钙加氢氯噻嗪对人体压差 (PBP) 的影响的试验数据统计表。 0041 图 1。
19、0 表示钙加氢氯噻嗪对人体心率 (HRR) 的影响的试验数据统计表。 0042 图 11 表示现有技术中通常药物治病的三种途径。 0043 图 12 表示钙在高血压治疗中的特殊作用即实现的目标。 具体实施方式 0044 下面将通过实施例对本发明作进一步说明。 0045 首先采用以下方法和配比将本发明药物组合物分别制成片剂和胶囊 ： 说 明 书 CN 1695738 B4/6 页 6 0046 制备方法 1 ： 将该药物组合物中有效成分的细粉以及适量辅料混合均匀， 按常规 方法干法压片或制粒压片。片剂可包糖衣、 薄膜衣或不包衣， 片重 100-1000mg ； 0047 制备方法 2 ： 将该药。
20、物组合物中有效成分的细粉以及适量辅料混合均匀， 按常规 方法湿法制粒或用粉末直接填充胶囊。胶囊重 100-1000mg。 0048 实施例 1 ： 0049 速尿 5mg， 葡萄糖酸钙 2000mg， 蔗糖 350mg， 淀粉 45mg。 0050 实施例 2 ： 0051 氢氯噻嗪 6.25mg， 葡萄糖酸钙 2000mg， 蔗糖 350mg， 淀粉 43.75mg。 0052 实施例 3 ： 0053 吲哚帕胺 1.0mg， 柠檬酸钙 2000mg， 蔗糖 350mg， 淀粉 49mg。 0054 值得一提的是， 钙的用量根据 Ca2+在含钙组分中所占的比例加入。 0055 (Mca2+/。
21、MHF*100 ) 0056 表示钙的用量 ； 0057 WHF 表示配方中含钙组分的用量 ； 0058 表示钙在含钙组分中的百分含量。 0059 下面将通过动物试验及人体观察进一步说明本发明组合物在制备治疗高血压病 药物应用中的有益效果。附图 1 至 5 基于速尿 + 钙组的实验结果 ； 附图 6 至 10 基于氢氯噻 嗪 + 钙组的实验效果。 0060 动物试验 0061 SHR 是一种具有遗传背景的最适宜研究人类原发性高血压病的动物模型。 0062 取8周龄雄性SHR大鼠(购自国立阳明大学实验动物中心， 台北， 台湾)， 在实验室 环境下饲养两周， 然后每天抚摸训练连续两周以上， 并在完。
22、全清醒的状态下放入尾静脉血 压测量装置 I hysiograph(Model ： DMP-4B)Narco Bio-systems， Inc.Houston， TX， USA， 通过夹尾测定尾部血压， 每周测定三次血压， 直到血压值相对稳定， 方可进行试验。 0063 速尿的降压试验 0064 试验时， SHR 随机分成 3 组。根据大鼠的体重取一定量被测试样品及蒸馏水。速 尿组为35mg/kg/d ； 速尿+钙组为速尿35mg/kg/d+珍珠母超微粉2000mg/kg/d ； 对照组为蒸 馏水7.5ml/kg/d。 通过一个胃管在清醒状态下给大鼠喂药， 血压每周测量三次， 当血压降至 一定水。
23、平不再下降时， 停止给药并进一步对血压的恢复情况进行观测， 收集血压值并计算。 观察两周， 结果表明 ： 低剂量时单独的速尿没有明显的降压作用 ( 血压下降 3-6mmHg)， 加钙 可以增强相同剂量的速尿的降血压作用 ( 血压下降 10-15mmHg)， 结果如图 1 所示。结果表 明 ： 钙可以增强低剂量的速尿的降压作用。 0065 氢氯噻嗪的降压试验 0066 试验时， SHR 随机分成 3 组， 并根据大鼠的体重取被测试样品及蒸馏水， 试验开 始时， 氢氯噻嗪组为 4mg/kg.qd ； 氢氯噻嗪 + 钙组为氢氯噻嗪 4mg/kg.qd+ 珍珠母超微粉 500mg/kg.qd ； 对照。
24、组为蒸馏水 7.5ml/kg.qd， 通过胃管在清醒状态下给大鼠喂药， 血压每 周测量三次， 当血压降至一定水平不再下降时， 停止给药并进一步对血压的恢复情况进行 观测， 收集血压值并计算。观察两个月， 给药两组的血压均有明显的下降， 加钙与不加钙二 者的血压下降值没有明显的差异。调整给药剂量 ： 氢氯噻嗪组为 1.33mg/kg.qd ； 氢氯噻 说 明 书 CN 1695738 B5/6 页 7 嗪 + 钙组为氢氯噻嗪 1.33mg/kg.qd+ 珍珠母超微粉 500mg/kg.qd ； 对照组为蒸馏水 7.5ml/ kg.qd， 继续观察一个半月， 加钙组较未加钙组的血压下降明显， 二者。
25、相差 5-10mmHg， 结果如 图 6 所示， 结果表明 ： 加钙可以增强较低剂量下的氢氯噻嗪的降血压作用。 0067 人体用药观察 0068 速尿 + 钙对人体血压的影响 0069 图 2-5 为钙增强速尿的降血压作用的人体观察研究。选取社区门诊轻、 中度血压 在140-180/90-109mmHg的原发性高血压患者， 性别不限， 年龄35岁以上。 继发性高血压、 高 血压合并心肾功能衰竭、 血肌酐 3mg/dl、 对 ACEI 有过敏史、 孕妇和不能和医生合作的病 人不入选， 日常服用钙片的不入选。试验开始前清空两周， 连续给药观察四周。指定药物每 天一次口服， 治疗期间每周复查血压和心。
26、率， 记录三次右上臂坐位血压和心率， 并询问患者 不良反应情况。病人随机分为两组， 观察组 C1 和对照组 C2 各为 25 名患者。C1 组剂量为速 尿 5mg/d+ 葡萄糖酸钙 2000mg/d( 相当于钙 178.6mg/d)， 而 C2 组速尿为 5mg/d。图 2-5 分 别为药物对患者收缩压 (SBP)、 舒张压 (DBP)、 压差 (PBP， 收缩压 - 舒张压 ) 以及心率 (HRR) 的影响的统计数据。统计结果表明 ： 速尿在低剂量时， 对照组和观察组比较， 观察组的收缩 压和舒张压均较对照组的收缩压和舒张压降低明显， 尤其是收缩压降低明显。根据中国 高血压防治指南的标准， 。
27、经治疗后收缩压达到 / 140mmHg 者为正常 ( 即为显效 ) ； 达 到 / 160mmHg 者为控制 ( 即有效 )。本实验中经服药 2 周后 ： 观察组显效率为 96， 有 效率为 4 ； 而对照组显效率为 48， 有效率为 44， 无效率为 8。 0070 氢氯噻嗪 + 钙对人体血压的影响 0071 图 7-10 ： 钙增强氢氯噻嗪的降血压作用的人体观察研究。选取社区门诊轻、 中度 血压在 140-180/90-109mmHg 的原发性高血压患者， 性别不限， 年龄 35 岁以上。继发性高血 压、 高血压合并心肾功能衰竭、 血肌酐 3mg/dl、 对 ACEI 有过敏史、 孕妇和不。
28、能和医生合作 的病人不入选， 日常服用钙片的不入选。试验开始前清空两周， 连续给药观察四周。指定药 物每天一次口服， 治疗期间每周复查血压和心率， 记录三次右上臂坐位血压和心率， 并询问 患者不良反应情况。病人随机分为两组， 观察组 F1 和对照组 F2 各为 25 名患者。F1 组剂量 为氢氯噻嗪 6.25mg/d+ 葡萄糖酸钙 2000mg/d( 相当于钙 178.6mg/d)， 而 F2 组氢氯噻嗪为 6.25mg/d。图 7-10 分别为药物对患者收缩压 (SBP)、 舒张压 (DBP)、 压差 (PBP， 收缩压 - 舒 张压 ) 以及心率 (HRR) 的影响的统计数据。统计结果表明。
29、， 对照组和观察组比较， 观察组的 收缩压和舒张压均较对照组的收缩压和舒张压降低效果明显， 尤其是收缩压降低明显。根 据中国高血压防治指南的标准， 经治疗后收缩压达到 / 140mmHg 者为正常 ( 即为 显效 ) ； 达到 / 160mmHg 者为控制 ( 即有效 )。本实验中经服药 2 周后 ： 观察组显效率 为 92， 有效率为 8 ； 而对照组显效率为 72， 有效率为 24， 无效率为 4。 0072 将本发明组合物与单独的利尿剂以及新型的降压药物比较如下表 ： 0073 说 明 书 CN 1695738 B6/6 页 8 0074 虽然本发明已经进行了详细说明和描述， 但本领域技术人员应当理解 ： 在不离开 本发明权利要求所述的精神和范围的前提下， 可以对本发明的形式和细节作出各种改变。 说 明 书 CN 1695738 B1/6 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 1695738 B2/6 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 1695738 B3/6 页 11 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 1695738 B4/6 页 12 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 1695738 B5/6 页 13 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 1695738 B6/6 页 14 图 11 图 12 说 明 书 附 图 。