技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种小分子口服降糖药的药物组合物，特别是涉及一种以SGLT2抑制剂卡格列净为活性药物的药物组合物。本发明还涉及此类药物组合物的制备方法。本发明卡格列净片药物组合物呈现如本发明所述的优异药学性质。
背景技术
近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类，即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。决策资源Decision Resources公司的新研究显示，随着治疗2型糖尿病主要药物的销量增加，将推动这一市场(包括美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)从2009年的190亿美元增加到2019年360亿美元。自2013年上市以来，卡格列净作为美国首个SGLT-2抑制剂，上市不足4年，在2016年创下19亿美元的市场份额。
卡格列净是钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，适用于II型糖尿病成人患者结合饮食控制和体育锻炼控制血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。
卡格列净由田边三菱制药原研，强生旗下的杨森制药于2012年获得美国和欧盟地区的授权。2013年3月29日获得美国FDA的上市批准，2013年11月15日获欧洲EMA的上市批准，2014年7月14日获日本PMDA的批准。该药以商品名Invokana登陆美国市场。日本地区由田边三菱生产销售，由第一三共株式会社共同推广。据tPharma数据统计，2014年卡格列净全球销售额7.2亿美元，2015年14亿美元，2016年达到19.6亿美元，销售制剂所需的API达46吨。
卡格列净(Invokana)是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，第一个进入市场。以默沙东西格列汀为代表DPP-4抑制剂已霸占口服降糖药老大位置多年，Januvia/Janumet的2015年销售额合计60.14亿美元，直逼降糖药头牌Lantus。而SGLT-2抑制剂是后起之秀，上市不足4年，2016年即创下19亿美元的市场份额。
当前的降糖药按全球市场份额由高到低排列的话，依次是胰岛素、DPP-IV抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂。Evaluate Pharma对2022年各类降糖药的市场份额预测，其中胰岛素在2022年仍是所有糖尿病药物中市场份额最大的一类；GLP-1受体激动剂扩容迅速，份额仅次于胰岛素；SGLT-2抑制剂则挤掉DPP-4抑制剂，成为最畅销的口服降糖药。
卡格列净，又称为坎格列净，英文名Canagliflozin，其薄膜包衣片剂已由比利时Janssen-Cilag International NV公司以商品名怡可安或INVOKANA进口到中国市场，每片包含卡格列净以无水物计为100mg(H20170375)和300mg(H20170374)。
在中国上市的怡可安的活性成分为卡格列净半水合物，其中文化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇半水合物，英文化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-Fluoro-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol hemihydrates，其分子式C24H25FO5S·1/2H2O，分子量453.53，其化学结构式为：
卡格列净几乎不溶于pH1.1至12.9的含水介质。市售INVOKANA每片含有卡格列净半水合物102mg和306mg，分别相当于无水物100mg和300mg。该INVOKANA片为薄膜包衣片，其片芯中除了活性成分外还包括如下辅料：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素；片剂用商用薄膜包衣材料包衣，薄膜包衣材料中包含的辅料有：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉以及色素氧化铁黄。
目前卡格列净的制剂研制已有诸多文献报道。例如，CN106606489A(中国专利申请号201510686747.1)公开了一种卡格列净药物组合物及其制备工艺，所述的卡格列净药物组合物含有卡格列净和载体材料，其中载体材料为聚维酮。据信该发明的卡格列净片具有溶出快、制备工艺简单的特点。
CN103655539A(中国专利申请号201310675536.9)公开了一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物含有卡格列净和药用辅料，其中卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30um。据信该组合物有效解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的技术难题。
CN104586795A(中国专利申请号201410840598.5)公开了一种卡格列净片及其制备方法，其特征在于，制剂中含有羟丙基纤维素、硅藻土，由以下工艺制备：(1)将羟丙基纤维素加入乙醇中，搅拌至完全溶解，加入卡格列净搅拌至溶解，备用；(2)将硅藻土加入(1)制备的溶液中，搅拌均匀，挥干溶剂，得卡格列净固体分散体；(3)将(2)制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。
CN106474484A(中国专利申请号201510553788.3)公开了一种卡格列净与药用辅料的组合物及其制造方法，其包含卡格列净与两种或两种以上的药用辅料，卡格列净与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，组合物中的卡格列净为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶体的特征峰。据信该发明的卡格列净和药用辅料的组合物稳定性及分散性良好，增加了卡格列净的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的无定型组合物的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。
CN104523573A(中国专利申请号201410836189.8)公开了一种卡格列净快速释放片剂，它的片硬度为50N-80N，以重量份计，它的组成成分为100-300份卡格列净、35-110份药物填充剂、70-190份崩解剂，其制备方法包括以下步骤：以重量份计，分别取100-300份卡格列净、35-110份药物填充剂、70-190份崩解剂过筛，再将得到的粉末混合均匀，然后直接压片，控制片硬度为50N-80N，即得到所述的卡格列净快速释放片剂；与现有技术相比，据信该发明中卡格列净快速释放片剂能够在1min左右完全崩解，大大地加快了药物的吸收，增加了药物的达峰峰度，缩短了药物的达峰时间，在临床疗效上具有很大优势；本发明中制备方法采用粉末直接压片，工艺简单，易于工业化生产。
CN105769803A(中国专利申请号201410773880.6)公开了一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法，该用于治疗2型糖尿病的药物组合物是由活性成分卡格列净以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成，据信该发明所制得的用于治疗2型糖尿病的药物组合物对活性成分的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度达到90％以上，生物利用度高，解决了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。
CN102883726A(中国专利申请号201180023642.8)公开了一种包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂，这种可口服施用的药物制剂包含至少一种稀释剂或填充剂、任选的至少一种崩解剂、任选的至少一种粘合剂、任选的至少一种润滑剂，其中式(I)活性化合物以约1％至约80重量％范围内的量存在，稀释剂或填充剂以约10％至约95重量％范围内的量存在，崩解剂，如果存在的话，以约0.1％至约20重量％范围内的量存在，粘合剂，如果存在的话，以约0.1％至约20重量％范围内的量存在，润滑剂，如果存在的话，以约0.1％至约5重量％范围内的量存在，该申请文件中，以包括微晶纤维素(稀释剂)、无水乳糖(稀释剂)、羟丙基纤维素(湿法制粒粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁作为片芯辅料，用经典的湿法制粒方式制备片剂，并以商用包衣材料欧巴代II给片芯包裹薄膜衣至片剂增重3～4％。据信该发明制得的片剂具有良好的体内行为。众所周知的，由于药物的体内行为可以通过在多种不同溶出介质中的溶出性能进行模拟，以药物体外行为这种简单的方式推测药物的体内行为，例如通过与市售对照品的溶出行为进行比较，如果溶出行为相似则表明制得的药物具有与市售对照品相同或相似的体内行为。
为此，本领域仍然期待有新的方法来制备卡格列净药物组合物特别是其片剂，并且期待这种方法制得的卡格列净片剂具有优异的性质，例如具有与市售品可比较的释放行为。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备卡格列净药物组合物特别是其片剂的方法，并且期待这种方法制得的卡格列净片剂具有优异的性质，例如具有与市售品可比较的释放行为。本发明的另一目的在于提供一种由上述方法制得的卡格列净药物组合物特别是其片剂。已经发现通过本发明配方和制法可以有益的实现一种或多种有益效果。
第一方面，本发明提供了一种呈片剂形式的卡格列净药物组合物，其包括：活性药物卡格列净或其水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述卡格列净的水合物是卡格列净半水合物。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述片剂中每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50～300mg，例如100～300mg，例如每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50mg、100mg、200mg、或300mg。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)、蔗糖、糊精及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)二者以重量比1：0.75～1.25的组合。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述稀释剂的量为60～100重量份，例如70～90重量份。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠等。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述崩解剂的量为10～15重量份，例如11～13重量份。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K30)、淀粉。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述粘合剂的量为4～8重量份，例如5～7重量份。在一个实施方案中，所述粘合剂是以干法制粒压片的工艺加入到所述片剂中的。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述润滑剂的量为1～2重量份，例如1.2～1.8重量份。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述活性药物在与所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合之前，预先进行微粉化处理。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述活性药物经微粉化处理后的微粒平均粒径为5～20μm。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述活性药物在经微粉化处理还一起添加选自下列的磷酸盐：磷酸钙或磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)。在一个实施方案中，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述磷酸盐的量为5～15重量份，例如8～12重量份。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其中所述活性药物在经微粉化处理还一起添加无机盐其例如为氯化钠或氯化钾。在一个实施方案中，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述无机盐的量为1～3重量份，例如1～2重量份。已经出人预料的发现，当活性药物与上述磷酸盐和无机盐两种物质一起进行微粉化处理时，可以使药物顺利实现粒度降到5～20μm的期望尺寸，而且一方面可以使这些微粉化物质与稀释剂等物料容易混合均匀，另一方面可以使得采用这种微粉化原料药制得的片剂在广泛pH范围内的溶出介质中均具有优良的溶出性能。
根据本发明的呈片剂形式的卡格列净药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使活性药物与磷酸盐和无机盐一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分或全部崩解剂、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与任选余量的崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
根据本发明的卡格列净药物组合物，其制备步骤(2)中，所述部分崩解剂是崩解剂总量的30～80％，例如50～80％。
根据本发明的呈片剂形式的卡格列净药物组合物，其中步骤(4)所制得的素片还进一步被包裹薄膜衣。
根据本发明的卡格列净药物组合物，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料或者是以聚乙烯醇为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛、悬浮剂例如滑石粉以及任选的色素。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得，例如从卡乐康公司购得欧巴代II包衣预混粉。
根据本发明的卡格列净药物组合物，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。
第二方面，本发明提供了制备呈片剂形式的卡格列净药物组合物例如本发明第一方面所述呈片剂形式的卡格列净药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)使活性药物与磷酸盐和无机盐一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分或全部崩解剂、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与任选余量的崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
根据本发明的方法，其制备步骤(2)中，所述部分崩解剂是崩解剂总量的30～80％，例如50～80％。
根据本发明的方法，其中所述呈片剂形式的卡格列净药物组合物包括：活性药物卡格列净或其水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
根据本发明的方法，其中所述卡格列净的水合物是卡格列净半水合物。
根据本发明的方法，其中所述片剂中每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50～300mg，例如100～300mg，例如每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50mg、100mg、200mg、或300mg。
根据本发明的方法，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)、蔗糖、糊精及其组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)二者以重量比1：0.75～1.25的组合。
根据本发明的方法，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述稀释剂的量为60～100重量份，例如70～90重量份。
根据本发明的方法，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠等。
根据本发明的方法，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述崩解剂的量为10～15重量份，例如11～13重量份。
根据本发明的方法，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K15、PVP K30)、淀粉。
根据本发明的方法，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述粘合剂的量为4～8重量份，例如5～7重量份。在一个实施方案中，所述粘合剂是以干法制粒压片的工艺加入到所述片剂中的。
根据本发明的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的方法，其中以每100重量份的卡格列净无水物计，所述润滑剂的量为1～2重量份，例如1.2～1.8重量份。
根据本发明的方法，其中所述活性药物在与所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合之前，预先进行微粉化处理。
根据本发明的方法，其中所述活性药物经微粉化处理后的微粒平均粒径为5～20μm。
根据本发明的方法，其中所述磷酸盐选自：磷酸钙或磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙)。在一个实施方案中，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述磷酸盐的量为5～15重量份，例如8～12重量份。
根据本发明的方法，其中所述无机盐选自氯化钠或氯化钾。在一个实施方案中，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述无机盐的量为1～3重量份，例如1～2重量份。
根据本发明的方法，其中步骤(4)所制得的素片还进一步被包裹薄膜衣。
根据本发明的方法，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料或者是以聚乙烯醇为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛、悬浮剂例如滑石粉以及任选的色素。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得，例如从卡乐康公司购得欧巴代II包衣预混粉。
根据本发明的方法，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。
第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述卡格列净药物组合物或者本发明第二方面所述方法制得的卡格列净药物组合物在制备与SGLT2活性有关的病症的药物中的用途。
本发明还提供了本发明第一方面所述卡格列净药物组合物或者本发明第二方面所述方法制得的卡格列净药物组合物在制备作为抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂或脂质降低剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和食欲抑制剂药物中的用途。
本发明还提供了本发明第一方面所述卡格列净药物组合物或者本发明第二方面所述方法制得的卡格列净药物组合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述卡格列净药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述卡格列净药物组合物具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
卡格列净是钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，适用于II型糖尿病成人患者结合饮食控制和体育锻炼控制血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。
本发明为卡格列净的制剂生产提供了一种有益的方法，并且所制得的卡格列净药物组合物特别是其片剂呈现一个或多个方面的技术效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在本文各种试验中亦发现，对于同一批药物组合物的物料，当将它们压制成每片包含活性成分(以卡格列净无水物计)50mg、100mg、200mg、300mg/片等规格的片剂时，同一批药物组合物物料所得的不同规格的制剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂时，每片中的活性成分(以卡格列净无水物计)量为100mg。在以下各实例中，制备组合物时，列明处方时以每片中物料的量记载，但是在实际投料时，均以不低于制备5万片规模的物料比例投料。在以下各种实例中，如未另外说明，所用的卡格列净为其半水合物。
A、制备实施例部分
实施例1：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：10mg、
无机盐：1.5mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:1)：80mg、
崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：12mg、
粘合剂(PVP K15)：6mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1.5mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(磷酸钙)和无机盐(氯化钠)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为16μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(70％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
本实施例以及本文制备卡格列净片的其它实施例，步骤(2)中使微粉化混合粉与稀释剂、崩解剂、粘合剂等混合时，在高效混合造粒机中进行混合(每混合批次至少5kg粉体物料)30min，取混合机内物料表面邻近四角及中间、物料底部邻近四角及中间共十份混合粉样品，测定它们的活性成分含量，以操作进行到此步骤所得混合物料中的活性成分理论含量为基准，参考2015年版中国药典四部“0941含量均匀度检查法”的方法，求算A+2.2S值，此值理想的应小于15并且越小越好。本例中A+2.2S＝1.7，
实施例2-9的A+2.2S值均在1.1～2.3范围内，表明这些试验中步骤(2)可以在短时间内获得优异混合效果。
另外，已经发现，在本发明实施例1-5的上述步骤(1)中，使活性药物微粉化至所规定的微粒平均粒径程度所需时间约为不添加磷酸盐、不添加无机盐、或不添加磷酸盐/无机盐二者时所需时间的23～37％，表明同时添加磷酸盐/无机盐二者能够大大提高微粉化处理的效率。另外，已经发现，磷酸盐和无机盐的选择是独特的，因为本发明人在另外的补充试验中发现，当在参照上述实施例1-5步骤(1)时，将所述磷酸盐替换为等量磷酸二氢钾、或者将所述无机盐替换为等量氯化钙、或者同时地将磷酸盐替换为等量磷酸二氢钾并将无机盐替换为等量氯化钙，三种情形下使活性药物微粉化至所规定的微粒平均粒径程度所需时间约为实施例1-5所述使用磷酸盐/无机盐二者时所需时间的3.8～5.1倍，表明改用其它种类的磷酸盐和无机盐时不能获得提高微粉化处理效率的效果。
实施例2：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：8mg、
无机盐：2mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:1.25)：70mg、
崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：11mg、
粘合剂(PVP K30)：5mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1.2mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(无水磷酸氢钙)和无机盐(氯化钠)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为11μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(50％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例3：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：12mg、
无机盐：1mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(一水合物)＝1:0.75)：70mg、
崩解剂(羧甲基淀粉钠)：13mg、
粘合剂(PVP K15)：7mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1.8mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(磷酸钙)和无机盐(氯化钠)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为19μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(80％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例4：制备卡格列净片
配方：
卡格列净无水物：100mg、
磷酸盐：5mg、
无机盐：3mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:0.9)：100mg、
崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮)：10mg、
粘合剂(PVP K30)：4mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：2mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(磷酸钙)和无机盐(氯化钾)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为5μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例5：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：15mg、
无机盐：1mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:1.2)：60mg、
崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：15mg、
粘合剂(PVP K15)：8mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(无水磷酸氢钙)和无机盐(氯化钾)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为8μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(60％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例6：制备卡格列净片
配方：
卡格列净无水物：100mg、
磷酸盐：9mg、
无机盐：1.2mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(一水合物)＝1:0.8)：85mg、
崩解剂(羧甲基淀粉钠)：12mg、
粘合剂(PVP K30)：6mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1.5mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(无水磷酸氢钙)和无机盐(氯化钾)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为14μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(60％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例7：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：10mg、
无机盐：1.5mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:0.9)：80mg、
崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮)：12mg、
粘合剂(PVP K15)：7mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1.5mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(磷酸钙)和无机盐(氯化钠)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为13μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(60％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例8：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：11mg、
无机盐：2mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:1.1)：80mg、
崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：11mg、
粘合剂(PVP K15)：5mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：2mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(无水磷酸氢钙)和无机盐(氯化钠)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为15μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、部分崩解剂(70％)、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与余量崩解剂以及润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例9：制备卡格列净片
配方：
卡格列净半水合物：(以无水物计)100mg、
磷酸盐：7mg、
无机盐：1mg、
稀释剂(微晶纤维素/乳糖(无水)＝1:1)：100mg、
崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)：102mg、
粘合剂(PVP K30)：6mg、
润滑剂(硬脂酸镁)：1mg。
制法：
(1)使活性药物与磷酸盐(磷酸钙)和无机盐(氯化钾)一起进行微粉化处理，直至所得微粒平均粒径为5～20μm(实测平均粒径为12μm)，得微粉化混合粉；
(2)使微粉化混合粉与稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，加入干法制粒机中进行干法制粒，得到颗粒；
(3)使所得颗粒与润滑剂混合均匀，得到终混混合物；
(4)将终混混合物压制成素片形式的片剂。
实施例11：制备卡格列净片
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加磷酸盐，制得5批片剂。在这些片剂制备的步骤(2)中，物料混合30min、60min、120min的A+2.2S分别为14.7～18.1、12.4～14.6、10.7～13.1，这表明这些物料混合难度明显的比实施例1-5的混合难度大，A+2.2S值不可接受或者接近不可接受。
实施例12：制备卡格列净片
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加无机盐，制得5批片剂。在这些片剂制备的步骤(2)中，物料混合30min、60min、120min的A+2.2S分别为13.9～18.5、12.1～15.4、10.2～13.5，这表明这些物料混合难度明显的比实施例1-5的混合难度大，A+2.2S值不可接受或者接近不可接受。
实施例13：制备卡格列净片
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加磷酸盐和无机盐，制得5批片剂。在这些片剂制备的步骤(2)中，物料混合30min、60min、120min的A+2.2S分别为15.4～19.3、13.3～15.9、11.7～13.4，这表明这些物料混合难度明显的比实施例1-5的混合难度大，A+2.2S值不可接受或者接近不可接受。
实施例14：制备卡格列净片
参照CN103655539A之实施例4的配方和制法制备素片(压制每片包含无水卡格列净100mg的片)；参照CN104523573A之实施例1的配方和制法制备素片(原料药经粉碎并过200目筛(生产上通常原料药粉碎到能过120目筛即可)，压制每片包含无水卡格列净100mg的片)；参照CN104586795A实施例1的配方和制法制备素片(原料药经粉碎并过200目筛，压制每片包含无水卡格列净100mg的片)；参照CN106606489A实施例1的配方和制法制备素片(原料药经粉碎并过200目筛，压制每片包含无水卡格列净100mg的片)；参照CN106243097A实施例2的配方和制法制备素片(原料药经粉碎并过200目筛，压制每片包含无水卡格列净100mg的片)。
实施例21：脆碎度试验
照2015年版中国药典四部“0923片剂脆碎度检查法”的方法，测定实施例1-9以及实施例11～14各实施例所制得的素片(这些片剂在压片时的压片力均为15KN，并且所得片剂的硬度均在17～21kg范围内)的脆碎度。结果显示，全部批次的片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的情形，并且平均减失重量均在0.22～0.34％范围内，表明这些片剂具有优良的脆碎度。
实施例22：溶出度试验
以《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理局，2015年02月05日)所规定的方法，以市售卡格列净片(怡可安)为原研参比制剂，对上文实施例1-9以及实施例11～14各实施例所制得的素片的溶出度进行测试，用900ML溶出介质，照2015年版中国药典四部“0931溶出度与释放度测定法”之第二法(桨法，50rpm)的方法，经5min、15min、30min、45min、60min分别取样，用分光光度法在254nm处测定溶出量并计算溶出度，并计算各自制片剂与怡可安之间溶出曲线的相似因子f2值，该f2值越接近100则表明自制片与原研产品具有越相似的溶出性能。采用四种溶出介质，分别为(a)pH1.5盐酸溶液(3.73ml盐酸—>1000mL)、(b)pH3.8醋酸盐缓冲液(0.67g醋酸钠—>1000mL用2mol/L醋酸溶液调节pH值)、(c)pH5.5磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液用氢氧化钠溶液调节pH值)、(d)pH6.8磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液用氢氧化钠溶液调节pH值)，四种溶出介质中均分别添加0.25％十二烷基硫酸钠。结果：在pH6.8条件下与怡可安的f2值，实施例1-9所得全部素片它们均在91～96范围内，实施例11～14所得全部素片它们均在87～93范围内；在pH5.5条件下与怡可安的f2值，实施例1-9所得全部素片它们均在86～94范围内，实施例11～14所得全部素片它们均在73～81范围内；在pH3.8条件下与怡可安的f2值，实施例1-9所得全部素片它们均在88～96范围内，实施例11～14所得全部素片它们均在33～39范围内；在pH1.5条件下与怡可安的f2值，实施例1-9所得全部素片它们均在85～91范围内，实施例11～14所得全部素片它们均在21～27范围内；以上结果表明，实施例1-9所得全部素片与原研市售品在全部pH条件下具有高度溶出相似性，而实施例11～14所得全部素片与原研市售品在中性条件下具有高度溶出相似性，但是pH越小相似性越差，甚至在pH值低于4的条件下相似性不可接受。
另外，经测定，全部片剂在pH6.8条件下在60min时溶出度均达到85％以上，例如本发明实施例1-9全部片剂在pH6.8条件下在60min时溶出度均在91～96％范围内。
实施例23：片剂包衣
用市售欧巴代II包衣预混粉，分别对实施例1-9以及实施例11～14所得全部批次的素片进行包衣，包衣增重2～5％(实施例1～4素片包衣增重分别为2％、3％、4％、5％，其余实施例素片包衣增重均为3.5％)。这些包衣片剂参照本发明实施例22之溶出度试验方法，结果显示包衣片与其相应素片的f2值基本相似(相关均不超过5个数量值)，表明本发明片剂包衣与否不影响溶出度。
实施例24：片剂稳定性试验
将本发明实施例1-9所得全部片剂在模拟上市包装的状态下置于40℃温度处放置6个月，测定在0月时以及6月时片剂的含量、溶出度、有关物质。结果显示，这些片剂在6月时相对于其0月时的含量、溶出度、有关物质均基本上没有变化，例如实施例1片剂6月含量相当于0月含量的99.2％。这些结果表明本发明片剂具有优良稳定性。