技术领域
本发明涉及一种中药制剂，尤其涉及一种止咳、平喘药物软胶囊及其制备 方法。
背景技术
支气管哮喘是当今世界范围内严重威胁公众健康的重要慢性疾病之一，统 计数据显示全球约有1.5亿哮喘患者，中国约有1500万，并且每年以1％的速度 增长，南方地区患病率在10％以上，引起广泛的关注。
支气管哮喘(哮喘)在中国传统医学中有哮、肺胀、喘喉等多种病名，中 医认为：哮喘的发生，主因为宿疾内伏于肺，复加外感、饮食、情志、劳倦等 因素，以致疾阻气道，肺气上逆所致。临床辩症主要分为：寒疾阻肺哮喘、热 疾阻肺哮喘、寒热错杂哮喘、阳虚疾阻哮喘、阴虚疾阻哮喘五型。西医的支气 管哮喘，哮喘型支气管炎及支气管扩张，肺气肿、风湿性心脏病、嗜酸红细胞 增多症等疾病引起的哮喘可参考本病辨证论治。现代医学认为支气管是以气道 高反应性、气道重塑以及T淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征的 慢性气道炎症。T淋巴细胞是免疫细胞中最重要的细胞，也是构成免疫系统的基 本成分。在整个哮喘发病过程中，T细胞的数量、种类、活化状态、功能状态决 定着疾病的延续时间、严重程度甚至预后。T淋巴细胞在哮喘中的作用主要是通 过Th亚群分泌的细胞因子而起作用，依据CD4+T细胞分泌、细胞因子的类型将 其大致分为Th1和Th2两个亚群。Th1细胞分泌IL-2、IL-10、IFN-γ、TNF-β等， Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-β等。已经发现，哮 喘病人中，活化的CD4+T细胞具有向Th2细胞分化、分泌Th2细胞型细胞因子的 趋势，这种趋势有学者称之为“Th2细胞的偏极化”。Th2细胞偏极分化导致特异 性抗体转化为IgE(IL-4及IL-13诱导)和嗜酸性粒细胞增多(IL-5诱导)。逆转 两细胞亚群的平衡可能防止哮喘的发生。如腺病毒载体向致敏小鼠气道粘膜转 染IL-12基因后，IFN-γ表达增加，Th2上细胞因子产生明显受抑制，气道反应性 明显降低，而转入IFN-γ及IL-12等抑制Th2型免疫反应的基因，使它们在肺部 表达，可抑制抗原和Th2诱导的肺部嗜酸性粒细胞浸润和气道高反应性。
佛手是芸香科(Rutaceae)柑橘属植物佛手Citrus medica.L. Var.sarcodactyus Swingle的果实，据《本草纲目》记载，佛手味辛、苦、 酸，能入肝、胃、肺经，具有理气止痛，宽胸化痰等功效；《中国药典》记载， 佛手具有舒肝理气等功效，在现代临床上一般用于慢性支气管炎及支气管哮喘 的治疗。对佛手进行成分分析与结构测定，发现佛手挥发油中主要成分是萜类 物质柠檬烯，通过动物实验，显示其有良好的止咳、平喘、化痰和抗炎的作用。 软胶囊是继片剂、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或 药物悬浮液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成密封胶囊。 与其他的剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特 点。若是油状药物，还可以省去吸收、固化等技术处理，可有效的避免了油状 药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油状药物最适宜的剂型。目前市场上的佛 手制剂主要是以佛手口服液为主，并未见有佛手挥发油的软胶囊的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高、计量准确、具有良好效果的止 咳平喘药物软胶囊。
本发明的另一目的在于提供一种止咳、平喘药物软胶囊的制备方法。
技术方案：一种止咳、平喘药物软胶囊，包括囊液和囊壳，其中囊液是佛 手挥发油，每粒软胶囊中含有100mg～500mg的佛手挥发油。
所述的囊壳中含有明胶粉20％～60％、甘油10％～30％、水20％～60％。
所述的每粒软胶囊中优选含有300mg～400mg的佛手挥发油。
所述的每粒软胶囊中最佳含有340mg佛手挥发油。
囊壳中优选含有明胶粉30％～50％、甘油1 5％～25％、水30％～50％。
囊壳中最佳含有明胶粉40％、甘油19％、水41％。
本发明还公开了一种止咳、平喘药物软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)提取：取新鲜的佛手，提取佛手挥发油；
(2)溶胶：将明胶粉、甘油、水混合，升温到60℃～75℃，同时搅拌使其 溶解，真空脱泡，保温待用；
(3)压制、干燥和检丸：通过压制机用明胶将处方量的佛手挥发油包裹， 制得湿的软胶囊，然后将该软胶囊低温干燥，再捡丸即得。
提取佛手挥发油采用水蒸气蒸馏法或超临界提取法。
步骤(2)中的保温是在60℃下保温。
本发明所得的止咳、平喘药物软胶囊，对于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管 炎及支气管扩张，肺气肿、风湿性、心脏病、嗜酸红细胞增多症等疾病具有较好 的效果，而且生物利用度高、计量准确。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：本实施例制备1000粒软胶囊，使用佛手挥发油340g，囊壳中含 有明胶粉40％、甘油19％、水41％。
首先取新鲜的佛手，以纯净水为溶媒，用水蒸气蒸馏法提取佛手挥发油， 取新鲜的佛手，加入2倍量的水置于水蒸气蒸馏装置中，浸泡1小时，蒸馏2 小时，得佛手挥发油，备用；将明胶粉、甘油、水混合，升温到70℃，同时搅 拌使其溶解，真空脱泡得到溶胶，60℃保温待用；再用压制机用溶胶将340g的 佛手挥发油包裹，制得1000粒湿的软胶囊，然后将该软胶囊低温干燥，检丸即 得。
实施例2：本实施例制备1000粒软胶囊，使用佛手挥发油150g，囊壳中含 有明胶粉30％、甘油25％、水45％。
采用超临界流体萃取法提取佛手挥发油。称取新鲜的佛手，投人萃取釜中。 萃取条件：萃取压力为10MPa，温度300C，解析釜I压力为6MPa，温度500C；解析 釜II压力为4MPa，温度400C，萃取时间3h，得到特殊香气的透明液体。然后 将明胶粉、甘油、水混合，升温到70℃，同时搅拌使其溶解，真空脱泡得到溶 胶，60℃保温待用；再用压制机用溶胶将340g的佛手挥发油包裹，制得1000粒 湿的软胶囊，然后将该软胶囊低温干燥，检丸即得。
实施例3：本实施例制备1000粒软胶囊，使用佛手挥发油450g，囊壳中含 有明胶粉50％、甘油15％、水35％。
制备方法和实施例1相同。
实施例4：本实施例制备1000粒软胶囊，使用佛手挥发油380g，囊壳中含 有明胶粉40％、甘油22％、水38％。
制备方法和实施例2相同。
实验例1：抗炎实验
(一)、佛手挥发油软胶囊对小鼠儿壳二甲苯致肿的影响。
组别 剂量(g/kg) 肿胀度 对照组 佛手挥发油高 佛手挥发油中 佛手挥发油低 桂龙咳喘宁胶囊 - 1.09 0.55 0.36 0.39 10.58±2.73 7.59±2.01* 80.1±1.83* 9.63±2.19 8.14±1.79*
注：与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
(二)、佛手挥发油对大鼠足跖炎症的影响 分组 致炎后不同时间的肿胀率 0.5h 1h 2h 4h 6h 对照组 27.25％ 27.21％ 26.91％ 34.71％ 38.86％ 高剂量组 22.88％ 21.92％ 19.81％ 24.64％ 26.50％ 中剂量组 18.40％ 18.01％ 17.96％ 24.65％ 22.74％ 低剂量组 28.85％ 28.70％ 23.96％ 29.04％ 29.93％ 阳性组 30.85％ 25.33％ 22.49％ 26.09％ 31.36％
结果表明，佛手挥发油各剂量组和阳性组与对照组相比，均能抑制大鼠甲 醛致炎后足跖的肿胀率，表明该药对大鼠足跖角叉菜致炎有明显的抑制作用。
(三)、佛手挥发油对枸橼酸致豚鼠咳嗽的作用 组别 剂量(g/kg) 潜伏期(秒) 对照组 ---- 17.90±8.52 挥发油高剂量组 1.09 63.00±24.15** 挥发油中剂量组 0.55 56.50±16.21** 挥发油低剂量组 0.36 43.20±15.79* 急支糖浆阳性组 10ml 50.90±17.50*
实验例2：平喘实验
(一)、佛手挥发油对豚鼠的平喘作用 组别 潜伏期(秒) 空对照组 57.00±5.08 中药阳性组 68.56±14.17* 西药阳性组 78.11±23.97* 挥发油高剂量组 71.90±16.93* 挥发油中剂量组 67.60±11.99* 挥发油低剂量组 68.56±8.00*
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较，具有显著性差异。
结果表明，佛手挥发油各剂量组和桂龙咳喘宁胶囊组、氨茶碱与对照组相 比，均能延长哮喘的潜伏期，表明该药对哮喘豚鼠有一定的抑制作用。
(二)气道反应性测定
采用喷雾致喘法模型，将哮喘模型鼠置入密闭容器(按鼠型制备体积 240cm3)通过压力换能器与平衡记录仪联接，记录密闭容器内压力变化。根据 压力变化曲线计算呼吸频率和呼吸幅度，每隔30～40min分别喷入以2倍递增 His，每次喷雾时间30s，最低浓度33μmol/m3递增最高不超过1066μmol/m3。
结果显示：佛手油降低支气管哮喘动物的气道反应性，与不用药的阴性对 照组相比P＜0.1，说明该成分有平喘作用，这一作用随剂量增加而增强。
实验例3：佛手挥发油对支气管哮喘小鼠外周血、肺泡灌洗液中嗜酸性粒细 胞(EOS)的影响。
方法：随机将60只C57小鼠分为模型对照组(OVA)、桂龙咳喘宁阳性对 照组，佛手挥发油高、中、低三个剂量组和生理盐水(N.S)刺激健康对照组。 致敏C57小鼠复制哮喘模型，观察激发和药物干预后外周血、肺泡灌洗液及骨 髓中Eos的变化。
结果显示OVA致敏激发组外周血、BALF、BM与NS阴性对照组比较，Eos 明显增加(P＜0.01)，白细胞数也有明显增加；佛手挥发油干预组外周血与OVA 致敏激发组外周血相比，Eos明显下降(P＜0.01)，白细胞组也明显下降。佛手 挥发油不同剂量作用不一，高剂量干预组BALF与OVA致敏激发组BALF相比， Eos明显下降(P＜0.1)。所以佛手挥发油可明显抑制哮喘小鼠小鼠外周血、肺 泡灌洗液及骨髓EOS水平，具有抗肺气道变态反应性炎症作用。这作用与剂量 有关。
实验例4：佛手挥发油对哮喘小鼠外周血Th1/Th2细胞平衡的影响。
方法：随机将60只C57小鼠分为模型对照组(OVA)、桂龙咳喘宁阳性对 照组、佛手挥发油高、中、低三个剂量组和生理盐水(N.S)刺激健康对照组。 致敏C57小鼠复制哮喘模型，观察激发和药物干预后外周血Th1/Th2的变化。
结果显示OVA致敏激发组外周血高、中剂量干预组Th1/Th2与OVA致敏 激发组相比，Th1/Th2明显下降(P＜0.01))。说明佛手挥发油可明显抑制哮喘 小鼠，小鼠外周血Th1/Th2水平，对Th1/Th2具有调节作用。
实验例5：Eotaxin的影响
方法：随机将60只C57小鼠分为模型对照组(OVA)、桂龙咳喘宁阳性对 照组，佛手挥发油高、中、低三个剂量组，致敏C57小鼠复制哮喘模型，观察激 发和药物干预后血清中Eotaxin的变化。
结果显示治疗组与模型组相比，Eotaxin明显下降(P＜0.05)。说明佛手挥发 油对Eotaxin表达以及炎症细胞浸润有明显抑制作用。