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1、(10)授权公告号 CN 101518521 B (45)授权公告日 2012.11.07 CN 101518521 B *CN101518521B* (21)申请号 200910010901.8 (22)申请日 2009.03.27 A61K 31/045(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/04(2006.01) (73)专利权人 辽宁新中现代医药有限公司 地址 110042 辽宁省沈阳市大东区八王寺街 90 号 (72)发明人 孙宝山 赵余庆 关健 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 2120。
2、7 代理人 李宇彤 CN 101218926 A,2008.07.16, 说明书全文 . WO 2005048964 A1,2005.06.02, 说明书全 文 . 纳智 . 三种黄皮属植物叶挥发油化学成分的 研究 .生物质化学工程 .2006, 第 40 卷 ( 第 2 期 ),19-22. 赵军等 . 新疆圆柏化学成分研究 .中国药 学杂志 .2008, 第 43 卷 ( 第 19 期 ),1461-1463. 高静等 . 柏科药用植物研究进展 .中药 材 .2008, 第 31 卷 ( 第 11 期 ),1765-1769. 梁玉清 . 常见针叶行道树化学成分研究进 展. 广州化学 .2。
3、008,第33卷(第3期),61-66. 陈练等 . 卷柏属植物化学成分研究进展 . 中 国民族医药杂志 .2006,( 第 5 期 ),40-42. (54) 发明名称 雪松醇的制药用途 (57) 摘要 本发明涉及雪松醇 (CE) 的医药新用途， 具体 涉及其在制备镇痛和治疗关节炎药物中的新用 途。所述的雪松醇为 - 雪松醇、 -CE 或它们 任何比例的外消旋体， 其总有效剂量为 1-100mg/ kg/d。CE 从来源广泛的天然植物中提取。本发明 采用大鼠足跖角叉菜致炎法和佐剂性关节炎观察 CE的抗炎作用， 结果可见CE对角叉菜胶引起的非 特异性炎症反应具有明显抑制作用， 同时也对佐 剂性。
4、关节炎有显著的治疗和预防作用。本发明采 用甩尾法观察CE的镇痛作用， 结果可见CE对大鼠 光热刺激尾部有显著的镇痛作用。本发明提供了 一种疗效确切、 安全方便、 来源广泛的抗炎和镇痛 药物的原料， 其可以和药学上可接受的一种或多 种载体结合制成雪松醇药物组合物或制剂。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹瑶菲 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1.- 雪松醇作为唯一活性成分在制备治疗关节炎药物中的用途。 2. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的 - 。
5、雪松醇总有效剂量为 1-100mg/kg/d。 3. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的 - 雪松醇是从侧柏、 卷柏、 龙柏、 雪松、 伸筋草、 蔓荆子、 定心藤、 黑骨藤、 姜、 毛喉鞘蕊花、 扬子毛茛、 木棉花、 红心大白菊、 土 茯苓中制备得到的。 4. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的关节炎包括风湿性、 类风湿性、 外 伤性、 骨性关节炎及化脓性关节炎。 5. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的 - 雪松醇可以和药学上可接受 的一种或多种载体或赋形剂结合制成雪松醇药物组合物， 其在组合物中的含量为 0.1 95。 6. 根据。
6、权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的 - 雪松醇可以制备成片剂、 胶囊 剂、 散剂、 丸剂、 颗粒剂、 注射剂、 乳剂、 膏药、 搽剂、 酊剂、 油剂、 熨剂、 膜剂、 凝胶剂、 巴布剂。 权 利 要 求 书 CN 101518521 B 2 1/6 页 3 雪松醇的制药用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及雪松醇 (CE) 的医药新用途， 具体涉及其在镇痛和 治疗关节炎药物中的新用途。 背景技术 0002 关节炎是一种常见的慢性疾病， 是指由炎症、 感染、 创伤或其他因素引起的关节炎 性病变， 属风湿学科疾病。它的主要特征是关节红肿、 热、 痛和功能障碍。我国。
7、目前关节炎 患者估计有 1 亿以上， 且人数还在不断增加， 最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种。另 据统计， 我国 50 岁以上人群中半数患骨关节炎 ； 65 岁以上人群中 90的女性和 80的男 性患骨关节炎。类风湿关节炎在我国的患病率为 0.34 0.36， 据介绍， 类风湿关节炎 病情严重者寿命约缩短 10 15 年。关节炎根据病因可分为 ： 风湿性、 类风湿性、 外伤性、 骨 性关节炎及化脓性关节炎等。 0003 风湿性关节炎属变态反应性疾病， 是风湿热的主要表现之一。多以急性发热及关 节疼痛起病， 典型表现是轻度或中度发热， 游走性多关节炎， 受累关节多为膝、 踝、 肩、 肘、 腕。
8、 等大关节， 常见由一个关节转移至另一个关节， 病变局部呈现红、 肿、 灼热、 剧痛， 部分病人 也有几个关节同时发病， 不典型的病人仅有关节疼痛而无其他炎症表现， 急性炎症一般于 2-4 周消退， 不留后遗症， 但常反复发作。若风湿活动影响心脏， 则可发生心肌炎， 甚至遗留 心脏瓣膜病变。 0004 类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis) 是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全 身性自身免疫性自身免疫性疾病。 滑膜炎持久反复发作， 可导致关节内软骨和骨的破坏， 关 节功能障碍， 甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官， 故本病又称为类风湿病。 0005 类风湿性关节炎又称类风湿。
9、 (RA)， 是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾 病， 以慢性、 对称性、 多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现， 属于自身免疫炎性疾病。 该病好发于手、 腕、 足等小关节， 反复发作， 呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍， 晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形， 并伴有骨和骨骼肌的萎缩， 极易致残。 从病理改变的 角度来看， 类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜 ( 以后可波及到关节软骨、 骨组织、 关 节韧带和肌键 )， 其次为浆膜、 心、 肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节 炎的全身性表现除关节病变外， 还有发热、 疲乏无力、 心包炎、 皮下结节、 胸膜炎、 动脉炎。
10、、 周 围神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外， 还包括全身的广泛性病 变。 0006 外伤性关节炎多因外伤或持续慢性劳损引起关节软骨发生退行性变或形成骨刺， 表现为患病关节肿、 痛及运动障碍， 易发生在持重关节、 如肩、 膝、 踝等关节， 运动员及青壮 年中多见。 0007 骨性关节炎是一种最常见的关节病变， 骨关节炎的名称极多， 如肥大性骨关节炎、 退行性关节炎、 变性性关节炎、 增生性骨关节炎或骨关节病， 均指一种病， 国内统一使用骨 关节炎。其患病率随着年龄而增加， 女性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指间关 说 明 书 CN 101518521 B 3 2/6 。
11、页 4 节， 膝、 肘和肩关节以及脊柱关节容易受累， 而腕、 踝关节则较少发病。 骨性关节炎由组织变 性及积累性劳损引起， 多见于肥胖超重的中老年人， 最常发病的部位是膝、 手指、 颈、 腰椎等 处， 症状主要为关节疼痛、 僵硬 ( 经轻微活动后会觉疼痛减轻 )， 重者可出现关节肿胀、 肌肉 萎缩等。 0008 化脓性关节炎往往由细菌侵入关节腔引起， 多见于少年儿童， 常发生于髋关节， 主 要症状为局部红、 肿、 痛、 热和功能障碍， 以及高热等全身中毒症状。 0009 无论何种原因引起的关节炎或何种类型的关节炎， 均应及早诊治， 以免导致永久 性关节功能障碍甚至致残。 0010 用于治疗各类。
12、关节炎有多种药物， 西药有青霉胺、 水杨酸制剂、 消炎痛、 丙酸盐生 物、 免疫抑制剂、 左旋咪唑等。但西药的副作用日益被国际所关注和评价， 同时患者的疾病 治疗自我保护意识在不断增强， 使得许多制药企业加大投资力度和速度研发有效安全的天 然药物。 0011 综上所述， 本发明实现了天然植物中提取分离所得化学成分的医疗用途新颖化， 满足了关节炎患者需求量大、 市场前景好的需求。 0012 CE是一种倍半萜醇， 可从多种天然植物中提取得到。 现在的用途是一种天然香料， 广泛用于木香、 辛香和东方型香精中， 也大量用作消毒剂和卫生用品的增香剂。 有时也少量 应用与医药行业作为一种药物。 有实验表明。
13、， 吸入雪松醇对大鼠和小鼠有镇静作用 ； 有抗人 肺癌细胞 NCI-H460 作用。其结构式如下所示。 0013 0014 CE 的结构式 发明内容 0015 本发明的目的在于提供 CE 的新用途， 即在制药中的新应用。 0016 本发明涉及 CE 作为制备治疗关节炎药物中的应用。 0017 本发明涉及 CE 作为制备治疗镇痛药物中的应用。 0018 本发明涉及 CE 用于制备关节炎和镇痛药物时以常规药用制剂的形式来使用 ； 所 述的常规药用制剂含在制剂中与药学上可以接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的 有机或无机的固体或液体赋形剂混合， 该药用制剂科技是固体形式如片剂、 胶囊剂、 散剂、 。
14、丸剂、 颗粒剂， 也可以是液体形式如注射剂、 乳剂等。 0019 上述制剂中可含有辅助物质、 稳定剂、 湿润剂和其他常用的添加剂， 如乳糖、 柠檬 酸、 酒石酸、 硬脂酸镁、 石膏粉、 蔗糖、 玉米淀粉、 滑石粉、 明胶、 琼脂、 果胶、 花生油、 橄榄油、 可可脂、 抗坏血酸、 甘露醇等。 0020 本发明还涉及以 CE 作为活性成分的药物组合在抗炎和镇痛药物中的应用。该药 物组合可根据本领域公知的方法制备。 可通过经本发明化合物与一种或多种药学上可接受 的固体或液体赋形剂和 / 或辅剂结合， 制成适用于人或动物使用的任何剂型。本发明化合 物在其药物组合中的含量 ( 重量 ) 通常为 0.1。
15、 95。 说 明 书 CN 101518521 B 4 3/6 页 5 0021 本发明所述的 CE 为 -CE 和 -CE 及它们任何比例的混合体 ( 外消旋体 )。 0022 解决本技术问题采用的技术方案是， 从天然植物中制备分离出 CE， 再精制使其纯 度达到 95以上， 用于镇痛和抗炎作用， 可用于制备治疗关节炎和镇痛类药物。 0023 上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。 0024 本发明的 CE 具有较好的镇痛和抗炎作用， 总有效剂量为 1-100mg/kg/d。 具体实施方式 0025 以下经通过实施例进一步描述本发明， 但这些实施例仅是说明本发明， 而不应理 解为对本发。
16、明范围的任何限制。 0026 实施例 1 ： 对角叉菜胶致大鼠足跖浮肿炎症的影响 0027 方法 ： SD 大鼠 60 只， 体重 ： 140 176g， 150 180g， 各半， 分 6 组， 每 组 10 只。模型组用 1 TW-80 灌胃给药， 受试药物 -CE 分别设 100mg/kg、 50mg/kg、 25mg/ kg 和 10mg/kg 4 个剂量组， 每天灌胃给药 (ig) 一次， 共计给药 4d。阳性对照药为阿司匹林 0.5g/kg 只在试验前灌胃给药 (ig) 一次。d4 ig 1h 后， 大鼠右后足掌 sc 0.5角叉菜胶 0.1ml。在 sc 后 1h、 2h、 4h。
17、、 6h 用毛细管法测量足爪体积变化。结果用微机 SigmaStat 软件 统计处理， 比较阿司匹林与模型组 (1 TW-80) 之间的显著性差异。 0028 结果 ： -CE25mg/kg、 50mg/kg、 100mg/kg 和阿司匹林 0.5g/kg 对角叉菜胶致炎后 大鼠足跖肿胀有显著的抑制作用， 见表 1， 表明 -CE 有很强的抗急性炎症作用。 0029 表 1.-CE 对角叉菜胶引起的大鼠足爪肿胀的抑制作用 (XSD， 统计方法 ： Mann-Whitney Rank Sum Test ； 与对照组比较P 0.05， P 0.01，P 0.001) 0030 0031 实施例 2。
18、 ： 对大鼠佐剂性关节炎的影响 0032 方法 ： 取 SD 大鼠 60 只， 按体重平均分成 5 组 ： (1)1 TW-80( 溶媒 ) ； (2) 阳 性对照药地塞米松磷酸盐注射液 2.5mg/kg ； (3)-CE25mg/kg ； (4)-CE50mg/kg ； (5) -CE100mg/kg。 均采用灌胃给药(ig)方式。 以Freund s完全佐剂0.1ml(含卡介苗0.5mg) 注射于右后足掌内。注射佐剂前 30min 灌胃给药一次。于注射佐剂后 18h 测定一次右后足 跖肿胀情况， 观察 CE 对早期急性炎症的预防作用， 然后停药 ； 一周后开始灌胃给药， 每日 1 次， 连。
19、续 7 天， 于 d15 测定一次左后足跖肿胀情况， 观察 CE 对继发病变的预防作用， 然后停 药 ； 从 d19 开始进行治疗性给药， 每日 1 次， 直到 d28 实验结束， 重点观察 CE 对继发病变的 说 明 书 CN 101518521 B 5 4/6 页 6 治疗作用， 从d21到d28， 每日测定一次左后足跖肿胀情况， 从d22到d28， 每日按 中药新药 研究指南 有关佐剂性关节炎继发性病变评分法， 观察足爪肿胀度、 前肢和尾部病变的发生 率、 结节数或严重度， 按5级评分法 ： 0 ： 无红肿 ； 1 ： 小趾关节稍肿 ； 2 ： 趾关节和足跖肿胀 ； 3 ： 踝关节以下足。
20、肿胀 ； 4 ： 包括踝关节在内的全部足爪肿胀。实验结束后处死大鼠， 解剖取出 免疫器官胸腺和脾脏称重， 计算脏器系数 ； 并且将大鼠的左右后足齐膝关节切断， 称重。 0033 结果 ： -CE100mg/kg 和地塞米松 2.5mg/kg 组治疗后 d3 就起效， 从 d21 到 d28 每日测定 1 次左后足跖肿胀结果和从 d22 到 d28 继发性病变评分结果分析， 与对照组比 较均有显著性差异 (P 0.05 0.001)， -CE50mg/kg 组在多数天数中也有明显差异 (P 0.05 0.01)， 见表 2 和表 3。在 d28 实验结束后处死大鼠， 将大鼠的左右后足齐膝关节 切。
21、断称重， 结果与 d28 测定的足跖肿胀情况相吻合， 见表 4。-CE25mg/kg 组和地塞米松 磷酸盐 2.5mg/kg 组于注射佐剂前 30min 灌胃给药能明显抑制佐剂注射后引起足跖早期急 性炎症性肿胀 (P 0.05) ； -CE100mg/kg、 50mg/kg 和地塞米松 2.5mg/kg 组连续 7 天给 药明显预防佐剂注射后引起足跖继发性肿胀反应， 详见表 5。取胸腺和脾脏称重， 结果显示 -CE对免疫器官呈剂量依赖抑制作用。 表明-CE的抗炎作用与免疫抑制作用相关， 见表 6。 0034 表2、 -CE对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用(XSD， 统计方法 ： T-test ； 。
22、与对照组 比较P 0.05， P 0.01，P 0.001) 0035 0036 表 3、 -CE 对大鼠佐剂性关节炎继发性病变评分的影响 (XSD， 统计方法 ： Mann-Whitney Rank Sum Test ； 与对照组比较P 0.05， P 0.01，P 0.001) 0037 说 明 书 CN 101518521 B 6 5/6 页 7 0038 表 4、 -CE 治疗第 10 天 ( 注射佐剂后第 28 天 ) 两后足的重量比较 (XSD， 统计 方法 ： T-test 或 Mann-Whitney Rank Sum Test ； 与对照组比较P 0.05， P 0.01) 。
23、0039 0040 表 5、 -CE 对大鼠佐剂性关节炎早期炎症和继发病变的预防作用 (XSD， 统计方 法 ： Mann-Whitney Rank Sum Test ； 与对照组比较P 0.05) 0041 0042 表 6、 -CE 治疗第 10 天 ( 注射佐剂后第 28 天 ) 对大鼠胸腺和脾脏系数的影响 (XSD， 统计方法 ： Mann-Whitney Rank Sum Test ； 与对照组比较 P 0.05， P 0.01， P 0.001) 0043 说 明 书 CN 101518521 B 7 6/6 页 8 0044 实施例 3 ： 对光热刺激引起的大鼠甩尾 ( 光热镇痛。
24、模型 ) 的影响 0045 方法 ： 1) 剂量选择与分组 ： 以 1 TW-80 为阴性对照， 吲哚美辛 10mg/kg 为阳性对 照。-CE 和 -CE 混合体设 12.5mg/kg， 25mg/kg， 50mg/kg 三个剂量组。每组 10 只大鼠， 各半， 分笼饲养。2) 给药 ： 灌胃给药 (ig)1 次， 灌胃容积为 1ml/100g。3) 观察 ： ig 后 1h， 光热刺激大鼠尾部， 记录大鼠出现甩尾的时间。结果用微机 SigmaStat 软件统计处理， 比较吲哚美辛、 CE 与 1 TW-80 组的显著性差异。 0046 结果 ： CE12.5mg/kg， 25mg/kg， 。
25、50mg/kg 和吲哚美辛 10mg/kg 对大鼠光热刺激尾 部有显著的镇痛作用， 大鼠出现甩尾的时间分别推迟 107.8 (p 0.05)、 239.2 (p 0.01)、 243.1 (p 0.01) 和 274.5(p 0.001)， 见表 8。 0047 表 7.-CE 和 -CE 混合体对光热刺激大鼠尾部引起甩尾反应的影响 (xSD， 统 计方法 ： t-test， 与 1 TW-80 组比较P 0.05， P 0.01，P 0.001) 0048 0049 以上试验结果说明本发明中的有效成分-CE和-CE混合体具有抗炎和镇痛作 用， 可于关节炎和镇痛药物中应用。 说 明 书 CN 101518521 B 8 。