本发明涉及一种难溶钙盐的细粉悬浮液，由于其纳米级尺寸的颗 粒和有抗凝集稳定性，特别适宜应用于牙齿维护剂。
很久以来钙磷酸盐不仅作为研磨组分，而且也作为促进牙齿釉质 的再矿化物质加入至牙齿洁净剂和牙齿维护剂的配方。这特别适合于 羟基磷灰石、氟磷灰石、非晶形的磷酸钙和钙磷石(磷酸二钙二水合 物)。但是氟化钙也多次被叙述作为牙齿洁净剂的组分而且作为固化 牙釉和预防牙龋的组分。
对这些物质所希望产生的再矿化作用完全决定于在水中难溶的和 在牙膏维护剂中分散组分的颗粒大小。因此建议将这些难溶钙盐进行 超细微的分布。
DE-A-2134862公开了一种为保护过敏牙齿的牙齿保护剂，它含 有羟基磷灰石(Ca5[(PO4)3OH])极细的粉末，但是它们的颗粒大小为6- 8μm，因为通过研磨不可能达到更细微的粒度分布。
现有技术中牙齿保护剂中已有二种分离的组分，其中一种为溶解 的钙盐和另一种为溶解的磷酸盐或氟化盐，它们仅在应用前再结合或 先后应用，目的是为了在新鲜状态下沉淀和在牙齿表面上得到非晶形 的或细结晶的钙盐。这些产品的缺点是在使用时很不方便，因为使用 者要先后使用二种产品或在使用前将二种产品混合。刚才沉淀的组分 中还含有非晶形磷酸钙或氟化钙，在放置时沉淀老化、晶体长大和凝 聚成较粗大的二次颗粒。由此减少了再矿化作用和影响弥散液的稳定 性。
本发明的目的是提供这种难溶的钙盐，它们的粒度是纳米级的， 而且是抗凝聚的。
WO94/04460 A1公开了一种制备非晶形钙盐的方法和它们应用于 牙齿的再矿化。EP786245 A1公开了一种牙齿维护剂，它含有研磨成 颗粒大小为0.05至1.0μm的羟基磷灰石。WO98/18719公开了一种羟 基磷灰石成分，该羟基磷灰石的颗粒直径为10-20nm和颗粒长度为 50-100nm，它应该应用于牙膏中。它通过两次或多次过滤将极稀悬浮 液浓缩得到。
EP0499299 A2公开了含有一种尺寸小于100nm的结晶药物颗粒 的悬浮液，它含有吸附在其表面上的一种表面改性剂，该表面改性剂 可以是一种表面活性剂或一种聚合保护胶体。但是没有说明通过沉淀 反应得到的无机难溶盐的稳定化处理。WO96/34829 A1公开了一种制 备纳米级难凝聚颗粒的方法，其中在一种对此颗粒没有溶解能力的液 体介质中，在一种表面闭锁物质存在下从它的前身化合物制备这种颗 粒的悬浮液。在另一个实施形式中，含有非晶形或部分结晶纳米颗粒 的溶胶，在表面闭锁物质存在下，制成悬浮液。作为表面闭锁物质有 聚羧酸和非离子表面活性剂。被公开作为适宜的颗粒只有氧化物(水 合物)、硫化物、硒化物、碲化物和磷化物，它们由可水解的盐或有 机金属化合物通过加水或改变pH值沉淀制得。但是没有公开磷酸钙 或氟化钙或其悬浮液在牙齿维护剂中的应用。
本发明中发现，如果在凝聚抑止剂存在下进行沉淀或在凝聚抑止 剂存在下进行分散体的再分散，细微分布在水中的难溶钙盐的悬浮液 可以在沉淀过程中或随后被稳定。
本发明旨在提供一种难溶钙盐的悬浮液，它是选自磷酸盐、氟化 物和氟磷酸盐在一液体介质中组成的，在该介质中这些钙盐是不溶解 或很少溶解的，其特征在于，钙盐以直径为5至50nm和长度为10至 150nm的初级颗粒形式存在和用至少为悬浮液总量的0.01重量％的一 种水溶性表面活性剂或一种水溶性聚合保护胶体进行抗凝聚的稳定化 处理。
作为很少溶解的或难溶于水的盐类可理解为，在水中或在液体悬 浮液介质中溶解量少于1克/升(20℃)。优选适宜的盐是磷酸羟基钙 (Ca5[OH(PO4)3])或羟基磷灰石、氟磷酸钙(Ca5[F(PO4)3])或氟磷灰石、 掺氟羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，F])和氟化钙(CaF2)或氟化物(荧石)。
作为钙盐在其中可分散的液体介质，首先适宜的是水。从水悬浮 液中通过过滤或离心分离出钙盐颗粒可以在有机溶剂中再分散，而且 也可提供纳米级初级颗粒的悬浮液，它不会发生凝聚。适宜的有机液 体介质是如水溶性的低级醇、甘醇、聚乙二醇、甘油或它们相互的混 合物或它们与水的混合物。
初级颗粒可理解为上述钙盐的单个晶体。作为颗粒直径，在这里 应理解为最小的直径，而作为长度应理解为晶体颗粒的最大直径如长 棒形的长度。如果称之为平均颗粒直径时，应理解为是体积平均数值。
在本发明范围中作为水溶性的表面活性剂是指具有表面活性的物 质，它通过一种含8至22个碳原子的亲脂的烷基、烷苯基-或酰基和 一种亲水的离子或非离子官能团表现其特色，其中亲水的离子或非离 子官能团赋予表面活性剂的水溶性为大于1克/升(20℃)。适宜的阴离 子表面活性剂是如C8-C18-烷烃羧酸(肥皂)-、烷基-(C12-C18)-硫酸半酯(硫 酸烷基酯)-、烷基聚二醇醚-硫酸半脂(硫酸醚基酯)-、硫代琥珀酸单 C8-C18烷基酯(硫代琥珀酸酯)、C12-C18-酰氧基乙烷磺酸(羟乙磺酸 酯)-、C12-C18-酰氨基链烷磺酸(牛磺酸酯)-、N-C12-C18-酰基肌氨酸(肌 氨酸酯)-、烷基聚二醇醚羧酸(羧基醚酯)-、烷基-(聚二醇醚)-磷酸酯(烷 基-(聚二醇醚)-磷酸酯)的碱金属盐或铵盐。
适宜作为阳离子表面活性剂的是如烷基-三甲基氯化铵、烷基-二 甲基苄基-氯化铵、烷基氯化吡啶盐、烷基-二甲基-羟乙基氯化铵、酰 基咪唑-甲氧基硫酸盐和酰氧基乙基-三甲基氯化铵。
适宜作为两性离子的表面活性剂有如甜菜碱表面活性剂，如烷基 -二甲基-羧基甲基-甜菜碱和酰氨基烷基-二甲基-羧基甲基-甜菜碱。
此外两性的表面活性剂，如烷氨基丙烷-羧酸，它也适合作为离 子表面活性剂。
优选非离子的表面活性剂，特别是环氧乙烷与含有活动氢原子的 磷脂的加成产物。适宜的非离子表面活性剂是如6-60摩尔环氧乙烷与 直链脂肪醇-、脂肪酸-、脂肪胺-、脂肪酸单甘油酯-、山梨糖醇酐-脂 肪酸单酯-、烷基苯酚-、糖-脂肪酸单酯-、甲基葡糖苷-脂肪酸单酯-和 脂肪酸单乙醇酰胺的加成产物。其它优选适宜的非离子表面活性剂是 如烷基(低聚)葡糖苷，它通过葡萄糖与C8-C18-脂肪醇转化得到或通过 丁基-(低聚)-葡糖苷与脂肪醇进行缩醛转化得到。优选适宜的烷基-(低 聚)葡糖苷是如带有(葡糖苷残基的)平均低聚度为1至2的烷基-(C8- C16)-葡糖苷。这些产物的商品名称为Plantacare1200或Plantacare 600，在市场上可买到。其它优选适宜的非离子表面活性剂是通过氢 化的蓖麻油的乙氧基化得到的混合物，如通过30、40或60摩尔环氧 乙烷与氢化蓖麻油的加成产物。
最后氧化胺-表面活性剂和糖-脂肪酸酯也适宜作为非离子表面活 性剂。
水溶性聚合保护胶体可理解为高分子量化合物，它吸附在纳米级 颗粒表面上并将其改性成能阻止颗粒凝结和聚集。适宜的聚合保护胶 体是如天然水溶性聚合物，如明胶、酪蛋白、白蛋白、淀粉、植物树 胶和非水溶性天然聚合物的水溶性衍生物如纤维素醚(甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)、羟乙基-淀粉或羟丙基-瓜耳树胶。
适宜作为保护胶体的合成水溶性聚合物是如聚乙烯醇、聚乙烯基 吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚天冬氨酸和其它类似物。
根据本发明的悬浮液是由水溶性钙盐水溶液和水溶性磷酸盐或氟 化盐水溶液经沉淀反应得到，此时的沉淀反应是在水溶性表面活性剂 或水活性聚合保护胶体存在下进行的。它可按下述方式进行：在反应 前将表面活性剂或保护胶体加入磷酸盐或氟化盐水溶液或钙盐溶液， 也可将钙盐水溶液与磷酸盐或氟化物溶液同时加入至表面活性剂或保 护胶体水溶液。
一种替代方法是，一种水溶钙盐的强酸溶液和pH值小于3的化 学计量的水溶磷酸盐，在水溶性表面活性剂或水溶性聚合保护胶体存 在下，通过含水碱金属盐或铵盐提高pH值进行沉淀。
根据本发明悬浮液含难溶钙盐的浓度可以在一较宽的约1至40 重量％的范围内，其中一方面在制备时通过水溶性盐的浓缩提高浓度， 另一方面可在沉淀反应完成以后通过浓缩提高浓度，如通过过滤或离 心分离或通过蒸馏馏出一部水来提高浓度，在此过程中不丧失表面活 性剂或保护胶体的作用。
表面活性剂或聚合保护胶体在悬浮水溶液中以难溶钙盐含量为基 含量为0.1至20重量％，优选0.1至10重量％。在优选的实施方式中， 根据本发明的悬浮液含有1至40重量％难溶钙盐和为了稳定用的以钙 盐重量为基的0.1至10重量％水溶性表面活性剂或水溶性聚合保护胶 体。
优选适用于抗凝聚进行稳定化处理的物质是非离子表面活性剂， 其量为钙盐重量的1至10重量％。烷基-C8-C16-(低聚)-葡糖苷和氢化 蓖麻油的乙氧基化物类型的非离子表面活性剂证明具有特别的作用。 为了稳定化处理它可以与聚合保护胶体同时加入使用。
为了制备在其它液体介质中的根据本发明的悬浮液，合适的方法 是从根据本发明的悬浮水溶液出发，通过过滤或离心分离除去含水 相，必要时干燥纳米颗粒，随后在有机溶剂中再分散。此时不要求再 新加入表面活性剂或保护胶体，因为纳米颗粒在其表面上吸附了用于 阻止凝聚所需的稳定剂。这些其它介质悬浮液的细微分布性和稳定性 是可与含水悬浮液进行比较的。还有一种可能性是悬浮水溶液与较高 沸点的溶剂混合，如与甘油混合，然后蒸馏除去水分。适宜作为有机 液体介质的，特别是应用于牙齿保护剂中，首先是甘油和它与山梨醇 的混合液以及必要时与水的混合液。
根据本发明的悬浮液，特别是羟基磷灰石、氟磷灰石和氟化钙适 宜作为再矿化组分用于制备洁净和维护牙膏组合物。通过它具有的特 别超细微分布的特性可以使牙釉固化和堵塞小孔和牙质小管固化特别 迅速而且完整。洁净和维护牙齿的组合物可以呈膏状形式、乳状形式、 凝胶或冲洗口腔液形式存在。在液体的制剂中，根据本发明的悬浮液 分布很容易，钙盐保持稳定地分散，不会发生沉降。
一种优选的实施形式是含有硅酸、抛光剂、湿润剂、粘合剂和食 用香精的牙膏，它含有0.1-5重量％选自羟基磷灰石、氟磷灰石和氟化 钙族组成的组中的细微分布的钙盐，其形式为根据本发明的悬浮液。
洁净和维护牙齿的制剂还可以含有通常数量的常用组分和助剂。 对牙膏来说可以含有：
-洁净和抛光物质，如白垩岩、硅酸、氢氧化铝、硅酸铝、焦磷 酸钙、磷酸二钙、不溶的偏磷酸钠或人造树脂粉。
-湿润剂，如甘油、1，2-丙二醇、山梨醇、木糖醇和聚乙二醇。
-粘合剂和稠度调节剂，如天然和合成的水溶性聚合物和天然物 的水溶性衍生物，如纤维素醚、叶硅酸盐、硅酸细粉(气凝胶-硅酸、 焦精硅酸)。
-食用香精，如薄荷油、留兰香油、桉树油、大茴香油、小茴香 油、苦蒿子油、基醋酸酯、肉桂醛、茴香脑、香草醛、百里酚，这 些香精的混合物和其它的天然和合成食用香精。
-甜味剂，如Na-糖精、环拉酸钠、天冬甜素、双氧噁噻嗪K、 斯替维苷、莫尼林、甘草甜素、甘素、乳糖、麦芽糖或果聚糖。
-防腐剂和抗微生物剂，如对羟基苯甲酸盐、山梨酸钠、三氯生、 毒菌酚、苯基水杨酸盐、百里酚等。
-色料，如TiO2或制备有色条纹的颜料。
-缓冲物质，如伯-、仲-或叔的碱金属磷酸盐、柠檬酸/柠檬酸钠。
-治愈伤口和消炎生物活性物质，如尿囊素、尿素、薁、泛醇、 乙酰水杨酸衍生物、植物提取物、维生素如维生素A或维生素E。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例 1.难溶钙盐的悬浮液的制备 1.1通过沉淀和再分散制备羟基磷灰石悬浮液
将50.86g Ca(NO3)2·4H2O溶于软化水中和充填至200毫升。先 加10克Plantacare 1200，再加60毫升25％氨液，得到pH值为12 的溶液。
将17克磷酸氢铵溶于软化水中并充填至200毫升，先10克 Plantacare 1200，再加60毫升25％氨液。
二种溶液加热到75℃，激烈搅拌下混匀。搅拌1小时后离心分 离沉淀，多次用水清洗，随后放置水中，这样生成5重量％的羟基磷 灰石悬浮液。这些颗粒的尺寸为4-10nm×60-130(直径×长度)。 1.2通过再沉淀(改变pH值)和蒸发浓缩制备羟基磷灰石悬浮液
25.43克Ca(NO3)2·4H2O溶于软化水中，充填至100毫升。8.5 克磷酸氢铵溶于软化水中，充填至100毫升。二种溶液混在一起生成 一种膨松的沉淀。向该悬浮液中滴入37％盐酸，直至该沉淀在pH值 为2时完全溶解。
将200毫升软化水、200毫升25％氨液和20克Cremophor RH 60 (BASF，蓖麻油+60EO)制成混合液。在0℃下将磷灰石溶液滴入搅拌 中的混合液中，此时生成沉淀。过量的氨液蒸发除去，接着通过渗析 进行无硝酸盐的清洗。通过在一旋转蒸发器中的浓缩制备出10重量％ 的羟基磷灰石悬浮液。颗粒的直径为30nm(体积平均值)，(用一 Micro-Trac 3.150超细颗粒分析仪150，通过总的颗粒平均值测定)。 1.3通过类似1.2实施例方法制备羟基磷灰石悬浮液(起始于CaCl2)
11.95克CaCl2溶于软化水中，充填至100毫升。同样地将7.4克 磷酸氢铵溶于软化水中，充填至100毫升。二种溶液混在一起生成膨 松的沉淀。滴入37％盐酸于悬浮液中，直至在pH为2时该沉淀完全 溶解。
将200毫升软化水、200毫升25％氨液和20克Cremophor RH 60 (BASF，蓖麻油，+60EO)制成混合液。在0℃时将磷灰石溶液滴入搅 拌中的混合液中，此处生成沉淀。过量的氨液通过蒸发除去，随后通 过渗析清洗除去硝酸盐。通过在旋转蒸发器中浓缩生成10重量％的羟 基磷灰石悬浮液。颗粒尺寸为10－35nm×20－50nm(直径×长度)。 1.4通过类似实施例1.2的方法，应用Arlatone 289(BASF)制备羟基磷 灰石悬浮液
加入35克Arlatone 289用以替代20克Cremophor RH 60。得到 一种含10重量％的羟基磷灰石悬浮液，它的平均颗粒尺寸为40nm (Mico-Trac 3.150，超细颗粒分析仪)。 1.5在甘油中制备羟基磷灰石悬浮液
0.3摩尔CaCl2溶于2000毫升软化水中，恒温至25℃，用氨液 调整pH值至12。随后在激烈搅拌下恒温至25℃，用氨水调整pH值 至10，将含0.18摩尔磷酸氢铵的400毫升软化水溶液缓慢地滴入， 在20小时反应时间后加入3克Cremophor RH60溶液(40重量％在软 化水中)和通过输入机械能(搅拌、超声波)进行分散。随后悬浮液被多 次离心分离，首先用1％Cremophor RH 60水溶液清洗后再用乙醇清 洗。紧接着再将物料放入100毫升甘油中。在该甘油悬浮液中具有大 小为5－20nm×10－70nm(直径×长度)的羟基磷灰石颗粒。 1.6在甘油中制备掺氟的羟基磷灰石悬浮液
0.3摩尔CaCl2溶入2000毫升软化水中，恒温至25℃，用氨液 调整pH值至12。对此再加入在50毫升软化水中含2.27克氟化铵的 溶液。随后在激烈搅拌下恒温至25℃，并用氨水调整pH值至10，将 含0.18摩尔磷酸氢铵的400毫升软化水溶液缓慢地滴入。在20小时 后加入3克Cremophor RH60溶液(在软化水中40重量％)，通过机 械能(搅拌、超声波)进行分散。随后进行多次离心分离，先用1％的 Cremophor RH60水溶液清洗，然后用乙醇清洗。接着将此物料放入 100毫升甘油中。这样得到含大小为5－20nm×10－70nm(直径×长度)的 Ca5(PO4)3(OH，F)颗粒的甘油悬浮液。 1.7通过沉淀制备氟化钙悬浮液
11.95克无水CaCl2溶于软化水中，充填至100毫升。在一接收 器中将200毫升软化水、35克Arlatone 289(BASF)和15克氟化铵混 合。二种溶液冷却至0℃，然后将第一种溶液加入在强烈搅拌下的第 二种溶液。所生成的悬浮液在70℃下的旋转蒸发器中浓缩，直至固体 含量为10重量％。随后藉助渗析进行清洗。这样得到含平均(体积重 量)颗粒大小为20nm的氟化钙悬浮液。 2.含有纳米级颗粒钙盐的牙膏 制剂实施例 2.1(重量％) 2.2(重量％) Sident8 Sident22S Sipernat320DS CaF2-悬浮液，实施例1.7 羟基磷灰石悬浮液，实施例1.1 Polywache 1550 Texapon K 1296 TiO2 Cekol 500T 氟化钠 苯甲酸钠 食用香精 Tagat S Na-糖精 磷酸三钠 山梨醇(20％在水中) 水 10.0 7.0 0.8 5.0 - 2.0 1.5 1.0 1.0 0.33 0.25 1.0 0.2 0.15 0.10 31.0 加至100 10.0 7.0 0.8 - 5.0 2.0 1.5 1.0 1.0 0.33 0.25 1.0 - 0.15 0.10 31.0 加至100
其中应用下述商业产品： Plantaren1200： C12-C16酯肪醇-低聚-(1.4)-葡糖苷
约50重量％，在水中
生产厂：汉高两合股份公司 CremophorRH 60： 蓖麻油(氢化)-聚(60)-甘醇醚
生产厂：BASF Arlatone289： 蓖麻油(氢化)-聚(54)-甘醇醚
生产厂：Atlas Chemie(ICI) Sident8： 合成的、非晶形的硅酸，BET 60m2/g
捣实的密度：350克/升
生产厂：DEGUSSA Sident22S： 氢化硅酸，BET 140m2/g
捣实的密度：100克/升
生产厂：DEGUSSA Polywachs1550：聚乙二醇，MW：1550
软化点：45-50℃
生产厂：RWE/DEA TexaponK 1296：月桂硫酸钠粉末
生产厂：汉高两合股份公司 Cekol500T： 羧基甲基纤维素钠
粘度：(2％在水中，Brookfield LVF，20℃)
350-700mPas
供货商：Nordmann-Rassmann TagatS： 聚氧化乙烯-(20)-甘油单硬脂酸酯
生产厂：Tego Cosmetics(Goldschmidt)