发明背景
1950年代发展当今仍在使用的传统长效胶囊技术，利用了一种 对其先包被药物后涂布“延迟”溶解物如蜡的糖粒。这种蜡延缓了 丸粒中药物的释放。因此丸粒呈现一种释放时间受控的分布。
将活性物/药物与“延迟”蜡分别溶解在易挥发有机溶剂中，并 以多步法将其涂布或“成层”于糖丸粒上。在许多情况下，只要前 一层是干的，就可以交替方式涂布药物/溶剂和蜡/溶剂的液体。由 于此法所用溶剂极易挥发并从丸粒中“闪”蒸出来，所以干燥进行 很快。这种方法一般在旋转涂布槽(rotating coating pan)中完成。
使用这种技术有许多有关工艺及安全的事项，概述于下。
由于有机溶剂减少臭氧层的效应，在发达国家已禁止购买用于 制造/加工的有机溶剂(1987年蒙特利尔协定书)。
有机溶剂有毒、易燃并对工作人员健康有潜在危害。
用于延迟溶解的蜡为天然形成的，因此使用时其延迟性能也会 变异很大。
用于处理丸粒的旋转槽可随操作员操纵。因此，丸粒溶解特性 会随工艺操作员的不同而改变。所以，按照管理机构要求的现行药 品生产管理(Good Manufacturing Process(cGMP))规范，这种方法 被认为是“难以或不可合法化的”。
由于这些蜡“延迟”丸粒的性质变化很大，要将许多批丸粒混 合一起，以求达到最终药物的理想溶解分布。为了达到理想溶解效 应，将8至12批丸粒合并一起都不希罕。
采用充填(按预定重量)胶囊的单头胶囊充填机，按一次整体充 填物达到胶囊中丸粒剂量。由于可有12批之多的不同批的丸粒，任 一丸粒的相对标准偏差都可能会高。这些偏差可能会改变胶囊与胶 囊之间药物的释放速率。
按单个小球粒计，胶囊产品可含有多种药物，因此其(药动力学) 模型更为复杂。
用于控制丸粒中药物释放的“延迟”蜡，在低pH值及胆汁盐存 在下，对胃肠道中快速而不利的降解是敏感的。这种状况会随食物 摄取而加剧。因此，可剧烈改变其药物释放特征及活体内效应(图 1)。
丸粒中药物释放是由于丸粒运动穿过胃肠道(GI)的受到侵蚀所 引起。这种侵蚀释放机制是过时的。一般这种技术的活体内性能是 更难以用数学方法预测和与较新释放机制对照，如与本发明所采用 的扩散机制对照。
因此，已必需利用更新的技术，既保留小球粒的传统胶囊或长 效胶囊产品，而又利用对环境友好的水基聚合物技术，来代替有机 溶剂及蜡。本发明即针对这个目的。
附图简要说明
图1表明在有食物摄取情况下的传统蜡包被的长效胶囊技术。
图2表明在有食物摄取情况下的新水性包被方法，PPA/CPM的 75/8配方。
图3表明Surelease_对小球粒中50重量％负载药物苯丙醇胺 (PPA)的活体外溶解影响的结果，按照本实施例1-3涂布，具有不 同缓释速率的包衣3-18％。
图4表明按照本实施例4-6涂布，Surelease_对小球粒中10 重量％负载具有不同缓释速率的包衣，4-18％的马来酸氯非尼腊明 (CPM)活体外溶解影响的结果。
图5表明具有9％的Surelease包衣的50/4配方小球粒在0.1N HCl介质中，缓释PPA(50毫克)活体外溶解。
图6表明具有6.5％ Surelease包衣的50/4配方小球粒中缓释 CPM(4毫克)的活体外溶解。
图7表明含磷酸盐缓冲液的溶解介质pH值对具有9％ Surelease 包衣的50/4配方小球粒中缓释PPA(50毫克)的影响。
图8表明含磷酸盐缓冲液的溶解介质pH值对具有6.5％ Surelease包衣的50/4配方小球粒中缓释CPM(4毫克)释放的影响。
图9表明按照含IR/SR PPA及IR/SR CPM二者(1∶1∶1∶1)的单剂 量50/4配方的CPM活体内血液分布，或此处对PPA按3∶7(IR∶SR) 进食及禁食的个体表示。
图10表明按照含IR/SR PPA及IR/SR CPM二者(1∶1∶1∶1)的单 剂量50/4配方的PPA活体内血液分布，或此处按3∶7(IR∶SR)PPA进 食及禁食的个体表示。
图11为CPM活体内血液含量，单剂量75/8配方(IR∶SR CPM 是1∶1，为4毫克IR CPM：4毫克CPM SR)。其IR对照剂(Comparitor) 产品是氯曲米通(Chlortrimeton_)4毫克片剂，按0、及6小时 用药。
图12表明PPA活体内血液含量，按照单剂量75/8配方(1∶2 比率的IR∶SR PPA，25毫克IR：50毫克SR)。IR对照剂产品是25 毫克PPA的溶液，给药时间0、4及8小时。
图13表明有摄取食物的75/8毫克PPA/SR配方的新水性包被 方法。
图14表明有不同含量Surelease包衣配方的PSE溶解分布。
图15表明介质对10％PSE配方和Sudafed 12小时配方(Sudafed 12 Hour Formulation)溶解速率的影响。
图16用平均值表明三种PSE配方，即6％ SR、10％ SR和14％ SR， 以及SR对照剂，Sudafed 12小时锭和IR对照剂、盐酸伪麻黄碱即 释30毫克片剂(按6小时相隔给药6毫克)的活体内释放速率。
图17表明氢溴酸右甲吗喃(dextromethorphan HBr)粉末的粒度 分布曲线。
图18表明5微米以下占90％的微粒化氢溴酸右甲吗喃的粒度分 布曲线。
图19表明含有按本实施例10和11涂布的不同量缓释层即0％、 5％和7％的氢溴酸右甲吗喃(DXM)丸粒的活体外溶解分布。
图20表明IR DXM(列表为DLSC)、5％和7％ SR DXM丸粒与IR对 照剂Robitussin干咳糖浆一起的活体内释放速率。此图提供了血浆 中右甲吗喃的浓度(Cp＝血浆中的浓度)。
图21表明IR DXM(列表为DLSC)、5％和7％ SR DXM丸粒与IR对 照剂Robitussin干咳糖浆一起的活体内释放速率。此图供给血浆 中游离右甲吗喃的浓度。
图22表明IR DXM(列表为DLSC)、5％和7％SR DXM丸粒与IR对 照剂Robitussin干咳糖浆一起的活体内释放速率。此图提供了血 浆中总右甲吗喃的浓度。
发明综述
本发明针对具有其比AUC值(血浆药物浓度-时间曲线下的面 积)、Cmax和Tmax值，如图所述的马来酸氯非尼腊明、苯丙醇胺、假 麻黄碱和右甲吗喃的缓释小球粒。
更具体地说，本发明针对一种包被了约9-24％(增重率)的水可 膨胀聚合物假胶乳分散体的包括缓释(SR)相的PPA小球粒的产品。
另一实施方案是还包括一种即释相的PPA小球粒的PPA的SR产 品。
该即释相PPA小球粒包被了约0.5-8％(增重率)的一种水可膨胀 聚合物假胶乳分散体。
本发明另一实施方案是一种包被了约5-18％(增重率)的水可膨 胀聚合物假胶乳分散体的包括缓释(SR)相的CPM小球粒产品。
另一实施方案是一种还包括一种即释相的CPM小球粒的CPM小 球粒的SR产品。
该即释相的CPM小球粒包被了约0.5-＜5％(增重率)的一种水可 膨胀聚合物假胶乳分散体。
本发明的另一方面是一种包含马来酸氯非尼腊明和苯丙醇胺二 者的即释小球粒对缓释小球粒为某一比例的组合产物。
本发明另一方面针对一种包括缓释(SR)相的PSE小球粒产品， 包被了约3-20％(增重率)的水可膨胀聚合物假胶乳分散体。
另一实施方案是一种PSE小球粒SR产品，它还包括一种即释相 的PSE小球粒。
本发明的另一方面是一种包含马来酸氯非尼腊明和假麻黄碱二 者的即释小球粒对缓释小球粒为某一比例的组合产品。
本发明的另一方面是一种包含马来酸氯非尼腊明，假麻黄碱和 苯丙醇胺的即释小球粒对缓释小球粒为某一比例的组合产品。
本发明另一方面针对一种包括缓释(SR)相的氢溴酸右甲吗喃 (DXM)小球粒的产品，包被了约0.5-15％(增重率)的水可膨胀聚合物 假胶乳分散体。
本发明的另一方面是DXM小球粒SR产品，它还包括即释相的右 甲吗喃(DXM)小球粒。
本发明的另一方面是右甲吗喃的IR小球粒对SR小球粒的比例。
本发明的另一方面是氢溴酸右甲吗喃的即释相小球粒，其小球 粒可被包含在硬或软质胶囊中或作为一种单位剂量的小袋 (sachet)。
本发明的另一方面是一种即释小球粒对缓释小球粒为某种比例 的内含DXM和不同比例的马来酸氯非尼腊明、假麻黄碱及/或苯丙醇 胺的组合产品。
本发明的另一方面涉及用于制备即释和缓释小球粒的微粒化氢 溴酸右甲吗喃的应用。
本发明还有另一方面涉及用于水性包被技术的新工艺条件，即 是：
一种用于制造其上包被水可膨胀聚合物缓释剂的水溶性活性剂 缓释小球粒的水性包被方法，该方法包括；
a)对负载药物球体涂布一层保护聚合物的封闭层；
b)对步骤a)的球体涂布一层水可膨胀聚合物水分散体的包 衣；其中步骤b)的水可膨胀聚合物水分散体是一种乙基纤维素假胶 乳分散体，其玻璃化转化点约38-41℃；和用于涂布所述分散体的 方法利用了呈现露点＜9±3℃的大气条件。
发明详述
本发明针对一种新溶解“延迟”聚合物的应用，用于大规模生 产，它可用于使丸粒中药物在更长的时间内如12小时缓慢而稳定地 释放。为说明简单起见，也为制造和获得目的产物所必需的药物动 力学模拟，优选将这些活性成分负载于各单独丸粒上。
这里所用术语“活性成分”指的是包括具有医药性质的任何药 用合格制剂，比如柜台销售(非法定处方)药物(over-the-counter medications)盐酸苯丙醇胺(PPA)，盐酸假麻黄碱(PSE)，及其它胺 类、马来酸氯非尼腊明(CPM)，及其它抗组胺剂、可他敏、右甲吗喃 (DXM)及其盐类、氯雷他定(克能敏)(Claritin_)、 descarboethoxyloratadine(DCL)，fexofenadine(Allegra_)、 和盐酸西替利嗪(Zyrtec_)、愈创木酚甘油醚、退热净、乙酰水杨 酸、抗坏血酸、甲腈咪胍、氯苯苄咯(clemastine)及其盐类、磷酸 可待因、右旋苯异丙胺及其盐类、右溴苯那敏及其盐类、乘晕宁、 多库酯钠、琥珀酸杜克西拉明、麻黄碱盐、非甾族炎症剂(non- steriodal immflamatory agents)，比如布洛芬及其盐类、酮洛芬 及其盐类、甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸钠、其它盐类、氯苯甲嗪及其 盐类、烟碱及其盐类，尼扎替丁、苯肾上腺素及其盐类，吡拉明及 其盐类、水杨酰胺、吡咯烷甲苯基丙烯吡啶及其盐类，等等。
对活性剂的水溶性按美国药典定义。因此，那些符合其中定义 的极易溶、易溶、可溶及微溶判据的活性剂均被包括在本发明范围 内。
这里术语“小球粒”及“丸粒”是被互换使用的。
可以认为，活性成分越易水溶，其活体外/活体内关连(IV/IVC) 越好。IV/IVC是以下将要进一步描述的药物动力学模拟的一种类 型，这种模拟是对用这里所述方法生产的丸粒进行的。其后，已经 确定采用这种方法可获得很好的预测结果。
本发明属于先进技术的一种新应用，用于柜台销售药品，不过 也可用于处方药剂。主要地是，此新技术包括应用1)一种Wurster 流化床处理器或类似设备，以保证对各丸粒涂布活性物更精确，2)一 种由扩散机制来传送药物，即利用了一种特殊化的聚合物来控制内 服药的释放，具有较高的重现性，3)对各种内服药的单独即释(IR)/ 缓释(SR)小球，使药物立即释放及缓慢释放，及4)一种多头胶囊充 填机，可保证各胶囊中药物混合物达到IR对SR丸粒的正确比例。
这种技术，以前的柜台销售药物(OTC)界还没用过，尤其对大规 模的药物，如感冒制剂。因此，在许多情况下，采用这种技术，其 最终产品也并不通过扩散机理传送药物，而是通过侵蚀过程传送， 或为其组合。这里所述参数能使本领域技术人员制出一种其中扩散 过程直接与聚合物包被厚度有关的产物。而不必添加滑石粉等来校 正包被方法所用聚合物的粘性或其它性质。
在柜台销售药物的生产过程中有几个关键要素，反映用于几种 如下处方药物的生产过程：
1)、用二片硬质胶囊包封丸粒；
2)、采用包被特殊水可膨胀聚合物(如乙基纤维素或其同系物) 的丸粒，控制药物释放机制，使药物缓释；及
3)、采用Wurster流化床处理器或类似设备，涂布该特殊聚合 物包衣。
尽管申请人对其它产品的制造细节并非秘密，但已有公开资料 的评述提出了许多处方产物可采用这些关键技术成分，包括由 Faulding公司制造的Kadian(止痛药)、由A.H.Robins公司制造 的Micro-K Extendcaps(钾置换)、由Schwarz Pharma公司制造的 Dilatrate-SR剂(心血管扩张剂)、由UCB Pharma公司制造的Theo- 24(一种支气管扩张药)。所有这些产品都具有以二片硬质胶囊包封 丸粒的特征。根据有效成分说明，看来都采用了一些水可膨胀聚合 物。同样，这类聚合物的应用一般需要Wurster流化床处理器或类 似设计的装置。因此非常可能所有三个关键参数都被用于这三种产 品中。
根据例如1998年医师工作非处方药物参考书目(1998 physicians Desk Reference For Non-Prescription Drugs)所包 含的对所有产品的评述，看来这类技术并没被用于任何柜台销售药 物。这种技术的基本要素是采用了二片硬胶囊内传送缓释丸粒。在 1998 PDR For Non Rx Drugs(1998年医师工作非处方药物参考书目) 内，有5种采用二片硬胶囊的柜台销售非草药胶囊产品。它们是： Basaljel(Wyeth-Ayerst公司)；Benadryl Allergy(苯海拉明变态 反应性)(Warner-Lambert公司)；Contac(康泰克)胶囊(SmithKline Beecham公司)；Sleepinal(Thompson公司)；及Teldrin(Hogil Pharmaceutical公司)。
这些产物中，Basaljel、苯海拉明变态反应性制剂(Benadryl Allergy)及Sleepinal为即释产品，是常规粉末充填的胶囊。这些 产品不含缓释(SR)丸粒，因此适合在这种方法内采用缓释技术。
这样作为二片硬胶囊的柜台销售的唯一缓释药品留下了Contac 胶囊及Teldrin。这种用于“老”式Contac胶囊的技术，采用有机 溶剂及蜡来达到其缓释效应。Teldrin，一种缓释丸粒，采用传统长 效胶囊技术，即药用胶衣，通常被称为漆膜(Lacquer)，以延迟药物 释放及构成缓释机制。传统上都用有机溶剂在旋转槽中实现蜡和漆 膜两者的成层。因此，没有柜台销售药品采用了本发明关键要素。
对用老式涂蜡工艺的一种小球粒说明于下：
因此，本发明针对一种新配方的制造，它完全不同于以前的柜 台销售药配方，比如Contac胶囊，由于主要差异在所用小球类型(对 各活性成分的不同即释/缓释小球)和包被技术差异(新胶囊采用了专 利的Wurster包被方法和水可膨胀的聚合物，而以前胶囊为全喷涂 蜡/有机溶剂包被)，并改善了批间易变性。
如上所述，已有技术的胶囊是采用蜡/有机溶剂包被技术制造 的，造成大量同批丸粒间释放分布不一致。这是因为蜡是一种天然 产物，批间存在很大差异。而本方法克服了这种困难，利用了一种 水可膨胀聚合物，优选为乙基纤维素。采用乙基纤维素聚合物分散 体可提供非常重复的产品，批间变异很小。
这里所用一种适宜的乙基纤维素水乳分散体是Surelease_ (Colorcon，PA公司)。另一些乙基纤维素分散体由其它供应商提供。
老Contac胶囊释放机制是基于蜡基质在胃肠(GI)道中的侵蚀。 这类释放机制难以数学模拟。新配方的释放机制是基于扩散并遵循 标准菲康扩散(Fickian Diffusion)。这样就容易对药物活体内释放 进行数学模拟。由于有较多的控制扩散释放证据优于侵蚀，新配方 的活体外测试可提供更多定期的释放百分数可靠测定。这对于较老 的侵蚀机制是不可行的，因为其释放不是在各个时点都那麽可靠。
本发明的丸粒成层/包被方法是在流化床包衣机中完成的。流化 床使这些丸粒悬浮在连续空气流中，连续空气流将这些小球输送通 过包被(成层)和干燥的交替阶段。这种方法包括将预定量的药物喷 涂至糖丸粒上，然后喷涂一层保护聚合物包衣，即被称为“封闭层”。 另外，可采用一种药物/活性剂的球化丸粒，代替负载药物的糖球体。 对这种球化丸粒也包被一层保护聚合物。此后，对这种封闭包被过 的小球再包被一层水性聚合物分散体(也称为缓释或功能层)，它可 调整小球中药物释放。优选地是，采用乙基纤维素水乳液分散体作 为这种功能或缓释的聚合物包衣。最后，涂布一层彩色外衣，达到 药品好看和顾客喜欢。在此阶段，小球一般被称为“缓释”小球(SR 小球)。不过，在此缓释小球不必包括被称为SR小球的“外层包衣” 或“彩色”外衣。
视活性成分的溶解度而定，可添加少量功能层，以求稳定和保 证药剂“立即释放”符合普遍接受的概念，即立即释放发生在约45 分钟的时期内，而且产品始终按这个速率释放。因此，这里所用术 语立即释放也包含略有延缓的响应，以使药物在立即释放剂型普遍 接受的参数范围内充分释放。例如，PPA是高度可溶性的，因此即 释小球需要少量的功能层，以产生一种符合市场公认即释片剂生物 当量的产品。对CPM同样如此。但相反，PSE和DXM两者IR丸粒即 释相不需要功能层。
对于熟练的技术人员的选择，其上负载有活性成分的球体类型 是较适宜的。一般，这种球体都是糖球体，诸如蔗糖，但是微晶纤 维素，诸如Avicel_，也是一种适宜的替代物。如果球体渗透性质 增强，活性部分的扩散速率也会增大。所有这些参数都必须与功能 缓释层厚度一起加以考虑。
保护聚合物包被用作“封闭层”是被熟练技术人员所充分认可 的，他们容易确定出一种适宜的屏障包被剂。此处与乙基纤维素假 胶乳分散体包被一起使用的优选屏障层，是一种包含聚乙烯醇诸如 Opadry AMB_、或羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、 丙烯酸类聚合物诸如聚羧乙烯(Carbopol)的包衣，或一种水可分散/ 可溶和pH敏感的肠溶衣，诸如几种Eudragit_包衣。
一种缓释小球说明如下。
为了达到药物初期快速(立即)供给，对某些药物成层和封闭包 被的小球包上一层明显减弱的功能(缓释)层，然后包被彩色外衣。 这些小球被称为“即释”(IR)小球。在此，IR小球不必包括对被标 识为IR小球的“外层包衣”或“彩色”外衣。在需要时，可采用一 种预定的IR和SR小球组合物来达到所需药理效应。这样做，可用 适宜、较好和众所周知的高速多头胶囊灌注机，将预定量的各种小 球充填入一种二片式硬胶囊中。也可采用一种软胶囊。可改变混合 物中IR对SR小球的比例，来达到所需血液含量和符合任何具体地 区的相应规章要求。
本方法的好处包括采用水作为溶剂/担体，它对人安全，对环境 友好。这种方法也采用乙基纤维素，但不用蜡(如已有技术中应用 的)，来提供缓释效应。乙基纤维素可以十分一致并可预测的方式调 整在不同胃肠/生物及模拟条件下的药物释放。这说明这种新技术的 药物释放实际上在许多条件下都是相同的，而不像传统蜡包被丸粒 的那样。其它好处包括产品无毒性排放物或老化时间，改善了经济 生产条件。
为此目的，Opadry_AMB(Pink)粉红是一种由Colorcon(West Point，PA)公司生产的产品，由部分水解(USP、JPS(日本涂漆标准)) 的聚乙烯醇、滑石粉(Talc)、氧化铝水合物(Alumina Hydrate)、 二氧化钛、洋红、卵磷脂与黄原胶构成的一种组合物。
为此目的，Opadry_(Pink)粉红是一种由Colorcon公司生产 的产品(West Point，PA)，由HPMC 2910/hypromellose 3cp、HPMC 2910/hypromellose 6cp、二氧化钛、聚乙二醇(macrogol)/PEG 400 与洋红构成的一种组合物。
为此目的，Opadry_黄是一种由Colorcon(West Point，PA)公 司生产的产品，由HPMC 2910/hypromellose 3cp，HPMC 2910/hypromellose 6cp、二氧化钛、聚乙二醇/PEG 400、氧化铁黄 及吐温80(多氧乙基醚80)构成的一种组合物。
为此目的，Surelease_透明，是一种乙基纤维素的假水胶乳， 由Colorcon(West Point，PA)公司生产，是一种净化水、乙基纤维 素、氢氧化铵、中链甘油三酯与油酸的组合物。
为此目的，AquaCoat_是一种由FMC Corporation (Philadelphia，PA)公司生产的产品。Aquacoat和Surelease两 者都是乙基纤维素假胶乳分散体。
为此目的，糖球体NF是用作为在其上负载药物或活性剂的基质 的球状颗粒。糖球体，NF主要含糖(62.5-91.5％)，其余由淀粉组成。 为此目的，甲基纤维素E5(Methocel E5)、优质的(羟丙基甲基纤 维素，USP/NF)，是一种道化学公司化学试剂级产品，符合7-12％羟 丙基取代物规格和28-30％甲氧基取代物规格。这些取代物规格符合 美国药典取代物#2910(1)对于羟丙基-甲纤维素的要求。在场合适 宜情况下，在本发明药物溶液的丸粒配方中，采用优质甲基纤维素 E5(Methocel E5)，有助于药物附着于糖球体表面，和在涂布药物后 用于“封闭”负载药物的糖芯(DLSC)丸粒。
应认识到，本领域技术人员在此可选择采用其它药理非活性的 球形种子芯，并应考虑到所有这些球体都在本发明范围内。一种适 宜替换物是一种主要由微晶纤维素组成的球体。
为了说明本方法，制备了一种含4种丸粒的胶囊，并对其描述 于以下实施例中。对各种丸粒馏分分别配料，并采用一种高速多头 胶囊充填机，诸如MG2 Futura，来完成充填。对采用活性成分盐酸 苯丙醇胺(PPA)及氯非尼腊明马来酸盐(CPM)的丸粒命名方法为：对 于即释氯非尼腊明命名为CPM IR；对于缓释氯非尼腊明命名为CPM SR；对于即释和缓释的苯丙醇胺分别命名为PPA IR及PPA SR。同 样，IR PSE、SR PSE、IR DXM及SR DXM的丸粒分别代表即释假麻 黄碱、缓释假麻黄碱、即释右甲吗喃及缓释右甲吗喃。
此处所用方法高度可重复的事实，可使其按方法验证及cGMP满 足全球所有管理标准。此方法利用了一种单一聚合物体系来调整药 物的释放。这种体系优点显著，超过了1950年代开发的蜡“延迟” 体系，因为这种方法对每丸粒仅提供一种药物，这样可对组合产品 的活体内释放分布设计得比以前每丸两种药物的更可预测及控制。
采用不同的负载药物、封闭层及功能层开发了许多不同配方原 型。对这些配方也分析研究了其药物含量(化验)、溶解分布、及在 环境及加速条件下的稳定性。
包被乙基纤维素聚合物的小球释放遵循标准Fickian扩散，而 且是很可预测的，以下式为根据：
Mt/Minf＝ktn
此处Mt/Minf是在时间t时药物的释放分数，k为比例常数：n是 传递方式的幂数特征。在大多数情况下，球体释放比例于时间的平 方根，即n＝0.5。
试验过程中可以观察到，功能层厚度(Surelease_，25重量％的 乙基纤维素)控制药物释放的速率。为系统考查这个观点，将小球包 被不同量的Surelease_，研究其在环境及加速条件下的药物释放。 在此实践中，保持对PPA及CPM两处方定量不变(如下表1所示)， 仅改变Surelease_含量，以研究改变聚合物含量的影响。
为此目的，“功能层”和“缓释层”是被互换使用的。
可以认为，封闭层厚度、缓释层厚度和缓释层的渗透率都会对 小球粒中活性剂的扩散分布起作用。因此，按照此处定义一些工艺 参数，熟练技术人员可以实现产品重现性和稳定性。
PPA小球：
负载药物(PPA)： 50％增重率
封闭层(Opadry AMB白)： 5％增重率
功能层(Surelease_)： 3-24重量％
彩色包衣(Opadry AMB粉红)： 2％增重率
CPM小球：
负载药物(CPM)： 10％增重率
封闭层(HPMC E-5)： 2％增重率
功能层(Surelease_)： 2-18％增重率
彩色包衣(Opadry黄)： 2％增重率
PSE小球：
负载药物(PSE)： 60％增重率
封闭层(HPMC E-5)： 2％增重率
功能层(Surelease_)： 6-14％增重率
彩色包衣(Opadry粉红)： 2％增重率
DXM小球：
负载药物(PSE)： 50％增重率
封闭层(HPMC E-5)： 2％增重率
功能层(Surelease_)： 6-10％增重率
彩色包衣(Opadry粉红)： 2％增重率
下表1所示为按照运作实施例所示的方法，在制备小球粒中所 用功能层％的实际实施例：
表1用于包被封闭层小球的Surelease_百分率 Surelease_含量(增重率) PPA 3％ 6％ 9％ 14％ 18％ 24％ CPM 2％ 5％ 6.5％ 12％ 16％ 18％
PPA和CPM二者的平均溶解值分别示于图3和4中。对于PPA 和CPM，聚合物含量(Surelease_)系统增加，药物的释放速率降低。 这也适用于本发明的PSE和DXM丸粒，而且可能与所有在此所列的 活性剂都一致。由图线可明显看出，如果配方中聚合物含量已知， 则可以合理准确地估计出活体外的溶解。
根据这些试验测定，包被3-24％，优选9-18％的Surelease_的 PPA小球和包被2-18％，优选6-16％ Surelease_(更优选6.5-9％) 的CPM小球，表明稳定性令人满意，在加速条件下多达6个月。
这些配方的稳定性评价是在室温和加速条件(40℃/75％相对湿度) 下进行的。与其初期释放相比，室温下所有小球都表现有良好的稳 定性和释放分布。
为评价小球活体内释放性能，还开发了另一些配方。对于含50 毫克PPA的PPA小球粒和含4毫克CPM的CPM小球粒，对PPA选择 了含9％ Surelease_和对CPM选择了含6.5％ Surelease_的小球配 方。应当承认，活性成分量可改变，诸如含75毫克PPA和8毫克CPM 的小球粒。也要承认Surelease功能层量也可以改变。但是，有两 种优选配方如下所述：
处方(1)： PPA SR：负载于一种球体上的50％PPA/5％Opadry(封 闭层)/9％Surelease_(功能层)/2％opadry(外层包衣)；
CPM SR：负载于一种球体上的10％CPM/2％HPMC(封闭 层)/6.5％Surelease_；(功能层)/2％Opadry黄；
处方(2)：PPA SR：负载于一种球体上的50％PPA/5％Opadry(封 闭层)/12％Surelease_(功能层)/2％Opadry(外层包衣)；
CPM SR：负载于一种球体上的10％CPM/2％HPMC(封闭 层)/8％Surelease_(功能层)/2％Opadry黄。
本发明的另一方面是一种IR小球(单独)的或与一种混合物及混 合物IR相组合的优选配方。
PPA IR：负载于一种球体上的50％PPA/5％Opadry(封闭层)/4％ Surelease_(功能层)/2％opadry(外层包衣)
CPM SR：负载于一种球体上的10％CPM/2％HPMC(封闭层)/3％ Surelease_(功能层)/2％Opadry黄
本发明的另一方面是在延长或缓释相/部分混合物中3种或更多 种SR小球粒的组合，诸如以下优选配方：
PPA SR：负载于一种球体上的50％PPA/5％Opadry(封闭层)/18％ Surelease_(功能层)/2％Opadry(外层包衣)
PPA SR：负载于一种球体上的50％PPA/5％Opadry(封闭层)/11 或12％Surelease_(功能层)/2％Opadry(外层包衣)
CPM SR：负载于一种球体上的10％CPM/2％HPMC(封闭层)/8％ Surelease_(功能层)/2％Opadry黄。
适宜地是，PPA在IR∶SR配方中的范围是从1∶1至约1∶6。 一组实施方案的比例是0.3∶0.7。CPM在IR∶SR配方中的范围大约 1∶3，优选约1∶1。如果药物类型个别，IR∶SR的比例一般应约 1∶6。
此处也考虑到了按照此处内容生产儿科丸粒剂型。一种儿科用 的PPA的IR对SR的适宜配药剂量是6.25-12.5毫克的IR PPA： 37.5-44 SR PPA；和对于CPM，适宜配药剂量：IR CPM对SR CPM为 0.5-3.5毫克IR CPM：2-4毫克SR CPM。右甲吗喃为约2.5毫克IR L 2.5毫克SR。
上述PPA SR和CPM SR小球均各被包囊在一种硬明胶胶囊中。 为评价这种延长释放技术的性能，在这些胶囊中不加即释小球。对 胶囊的药物含量和活体外溶解分布进行了分析。活体外溶解分布示 于图5和6中。
对上述配方的溶解研究，是在十分之一当量浓度的盐酸(0.1N HCl)和pH7.4的磷酸盐缓冲液中进行的。在两种条件下获得相同分 布，说明此释放与溶解介质的pH值无关(图7和8)。
按运行实施例所示生产了PPA和CPM两种的即释小球(IR)(对IR 丸粒的溶解数据示于图3和4中)。
因此，本发明的另一方面除按照本方法生产的缓慢释放型CPM、 PPA、PSE和DXM之外，是活性成分诸如通过本方法生产的CPM、PPA、 PSE和DXM的即释(IR)型和包被型。
IR丸粒需有一层封闭层，因为这些负载并封闭的药物丸粒会吸 收水分，从而降低了其稳定性，而且成为易潮解的，即它们吸收水 分并溶于自己的液体中。它们所吸收的水分来自环境。该明胶胶囊(硬 或软)含12-18％的水分，而活性剂吸收明胶胶囊中的水分。因此， 经历一段时间胶囊会变得易碎，变形，在胶囊壳体中形成针孔，由 于这些变化，活性剂稳定性已经降低，而且成品的溶解分布也被改 变。因此，重要的是要对负载药物的丸粒包被一层适宜的水可膨胀 聚合物的分散体(封闭层)。对这方面将更详细论述于下。
本发明的另一方面除将PSE和CPM的IR和SR的小球混合外， 是将PPA和CPM两种的IR及SR小球混合为一种剂型。适宜地是， 这种剂型是一种明胶胶囊，优选一种硬明胶胶囊。每种胶囊可按任 何不同比例或包被厚度包含IR PPA和SR PPA，或IR CPM和SR CPM。 另外，对所有4种IR PPA、SR PPA、IR CPM和SR CPM均可按任何 适宜比例及/或包被厚度混合一起。尽管这实质上对各活性部分是双 相体系，但应承认，可制备多相的体系，只要需要不仅可含即释活 性组分，也可含在许多时点释放的活性部分。各胶囊可按同样方式 以任何不同比例或包被厚度含IR PSE和SR PSE，或IR CPM和SR CPM。 另外对所有4种IR PSE、SR PSE、IR CPM和SR CPM也可按任何适 宜比例及/或包被厚度混合一起。在另一实施方案中，各胶囊可以任 何适宜比例及/或包被厚度包含IR DXM及SR DXM与IR PSE及SR PSE、 IR CPM及SR CPM、或IR PPA及SR PPA。
为此目的，对于各活性部分12小时释放具有双组分IR/SR的小 球粒的优选比例是：
IR PPA：SR PPA 1∶5，优选1∶2，或0.3∶.7的比例
IR CPM∶SR CPM 1∶4，优选地是1∶1
对这些丸粒已进行了活体外/活体内相关(IV/IVC)型药物动力学 的模拟，并确定采用这种方法可提供很好可预测的结果。
活体外/活体内关联的目的在于模拟活体内响应与活体外数据的 函数关系，并用它作为一种开发预测工具：
活体内响应＝f(活体外数据)
活体内响应取决于血浆中药物浓度，而对活体外数据是采用美 国药典(USP)对具体待查药物的溶解试验来确定的。
为建立活体外/活体内的关联，采用研究吸收药物动力学的 Wagner-Nelson(瓦格纳-纳尔逊)方法，将服用药物后的活体内血液 浓度数据转换为累积吸收分数(Fa)。活体外溶解的研究是在pH值改 变条件下进行的。在对活体内吸收分数与活体外溶解对照时，例如 在水及0.1N HCI中的0.1％ SLS，可观察到可接受的正确含量。 对于此处CPM和PPA的实施例，取得了可接受的关联。
这些生物研究的结果提供了活体外药物释放与活体内药物吸收 之间良好关联。因此，可接着将所建立的IV/IVC用于确定能符合对 预定药物所观察到的活体内吸收分布所需的活体外分布。为符合该 药物活体内的分布，要求活性剂剂量应当是即释和缓释组分的一种 组合。利用预定类型IR及SR小球(以聚合物包被)和小球粒上不同 包被量以及IR和SR组分比例，也可将IV/IVC用于构成一系列活体 外分布。
利用这种体系，发现此处实施例的新工艺技术与Contac蜡包被 的老产品相比，总生物学等价未达到。
生物学上，PPA SR和CPM SR的配方具有与立即释放一样(或类 似)的AUC’s、Cmax和Tmax。换句话说，75毫克PPA剂量在生物学 上等于三次每4小时服用25毫克的即释PPA的剂量。
美国生物等价判据是，对于AUC0-12和Cmax平均值比率的90％ 置信区间，应完全处于对数变换数据的0.80-1.25的范围内。加拿 大AUC0-12判据与美国的相同，但加拿大的准则仅要求Cmax平均值 比率在0.80-1.25范围内(不要求该平均值比率的置信区间)。
因此，应考虑的是，本发明范围包括此处所有图中所列数据全 宽度的生物当量，而非仅限于平均值的实际比率。
如此处附图所表明：
图1表明用Contac 12小时传统包被蜡的长效胶囊技术，具有 食物模拟效应。用USP 1(美国药典1)的设备，在0.1N HCl介质 中，进行模拟胃溶解的测定。该模拟食物效应的测定同上述，但包 括有阴离子表面活性剂，以便模拟胃液乳化方面。模拟食物效应说 明了在进食条件下活性剂释放的高易变性。
图2说明本发明水性包被长效胶囊。活性剂为PPA 75/8配方。 模拟胃测定以0.1N HCl线表示，对在USP 1设备中用pH7.4的磷 酸盐缓冲液进行的模拟肠内测定，以pH7.4线表示。模拟食物效应 以SLS 0.1％线表示。SGF线是模拟胃液的，在USP设备中进行，以 及对模拟肠内的USP测定，以SIF线表示。此图说明在食物作用下 胃液和小肠液中变异性最小。
图11中Contac 12小时(缓释胶囊)快速处方是1∶1比例的CPM IR∶SR，或4毫克IR：4毫克SR。该对照剂产品是氯非尼腊明4毫 克片剂，给药在时间0和6小时。此图提供了AUC、Cmax和tmax参 数：
对于参数AUC0-∞，75/8配方与IR对照剂的比较是生物当量的 (CI：0.99-1.08)。
对于参数AUC0-t，75/8配方与IR对照剂的比较是生物当量的 (CI：0.98-1.08)。
对于参数Cmax，75/8配方与对照剂的比较是生物当量的(CI： 0.93-1.04)。
对于Contac 12-小时_缓释胶囊，75/8对75/8(进食对禁食) 的比较，参数AUC0-∞、AUC0-t和Cmax是生物当量的。
图12中Contac 12-小时禁食(缓释胶囊)是一种CPM IR∶SR 1∶ 1比例的，或4毫克IR：4毫克SR。对照剂产品是一种25毫克PPA 溶液，给药在时间0、4及8小时。此图提供了AUC、Cmax和tmax参 数：
对于参数AUC0-∞，75/8配方对IR对照剂的比较为生物当量的 (CI：0.98-1.06)。
对于参数AUC0-t，75/8配方对对照剂的比较为生物当量的(CI： 0.95-1.03)。
对于参数Cmax，75/8配方对对照剂的比较为生物当量的(CI： 0.85-0.94)。
对于Contac 12小时_缓释胶囊，75/8对75/8(进食对禁食) 的比较，参数AUC0-∞、AUC0-t和Cmax是生物当量的。
尽管此处未显示，但多剂量研究利用PPA的75/8配方(1∶2 或25毫克IR PPA：50毫克SR PPA)，和CPM(1∶1，4毫克IR：4 毫克SR)，和作为对照剂产品，4毫克氯非尼腊明片剂，每6小时1 片，和对于IR PPA，Propagest_25毫克片剂，每4小时给药，6天。
对于参数AUC(曲线下面积Area Under the Curve)，已发现目 前PPA 75/8配方与即释相比是生物当量的(对数变换90％ CI 1.00- 1.04)。
对于参数Cmax，目前的PPA配方与即释的相比是生物当量的(对 数变换的90％CI 1.01-1.08)。
对于参数Cmin，目前的PPA配方显著小于即释的(对数变换95％CI 0.79-0.87)。
对于参数AUC，目前的CPM配方与即释的相比是生物当量的(对 数变换90％CI 0.94-1.00)。
对于参数Cmax，目前的CPM配方与即释的相比是生物当量的(对 数变换90％CI 0.96-1.03)。
对于参数Cmin，目前的CPM配方显著小于即释的(对数变换95％ CI 0.87-0.98)。
图13说明本发明水性包被长效胶囊。其活性剂是CPM 75/8配 方。用0.1N HCl线表示模拟胃测定，对于在USP 1设备中用pH 7.4 的磷酸盐缓冲液进行的模拟肠内测定，以pH 7.4线表示。模拟食物 效应以SLS 0.1％线表示。SGF线是模拟胃液的，对于在USP设备中 模拟肠内的测定，以SIF线表示。此图像说明食物效应在胃液和小 肠液中变异性最小。
如上所述，本发明也针对一种采用如此处所示和所述的工艺条 件和参数开发的盐酸假麻黄碱(PSE)即释和缓释胶囊配方。
新PSE丸粒配方的活体外药物释放分布不受溶解介质pH变化、 介质中阴离子表面活性剂存在的影响，或不受介质的离子强度的影 响。
类似于CPM和PPA的制造，PSE丸粒的制造采用先将PSE负载 至球体上，优选糖球体，再喷涂有粘结剂的药物水溶液的方法完成。 然后，对其上(如果希望缓释)涂布功能层的负载药物丸粒喷涂一层 羟丙基甲基纤维素(HPMC)加以“封闭”。最后，涂布一层水溶性的外 层包衣，如一种水悬浮液，以对I R和SR丸粒二者形成保护和颜色。
如同对CPM和PPA一样，找出了关键工艺参数，包括进行丸粒 喷涂时丸粒床的温度、溶液/悬浮液喷涂速率和在(喷涂)乙基纤维 素过程中入口空气的露点温度。
在药物动力学比较中，结果表明三种配方：“快”处方、“中速” 或“目标”处方和“慢”释放处方在AUC(0-1)、AUC(0-inf)和Cmax方面 均与对照剂产品、Sudafed 12小时120毫克锭和盐酸伪麻黄碱即释 片剂的是生物当量的。
中速释放胶囊配方(10％缓释层)对于整个治疗对象的平均血浆药 物含量对时间分布最类似于Sudafed 12小时锭的平均血浆(药物含 量)对时间的分布。
此外，与CPM和PPA类似，利用Wagner Nelson方法，确定了 三种盐酸假麻黄碱配方(快速、目标和缓释)的活体外活体内的关联 (IV/IVC)。
(+)-盐酸假麻黄碱(d-盐酸假麻黄碱)；(1S，2S)-2甲基氨基-1- 苯基-1-丙醇氢氯化物(CAS号[345-78-8])，其分子式为C10H15NOHCl和分子量201.69。麻黄碱和假麻黄碱是双酯体，前者具有赤(erythro) 构型，后者具有对映构型(threo configuration)。
盐酸假麻黄碱是一种细密，白色至灰白色，实际无嗅的结晶或 粉末物料。它在182-186℃间熔化，极易溶于水中，大量溶于乙醇 中和可溶于氯仿中。其旋光度[α]D20+62°和pKa值9.22(1，2，3)。
在许多“柜台销售药”以及处方感冒、流感和枯草热制剂中均 可找出盐酸假麻黄碱。右旋盐酸假麻黄碱消失半存留期为5-8小 时，而市场销售的许多即释配方能大批供应，其推荐剂量为每6个 小时60毫克。盐酸假麻黄碱的商品缓释制剂一般推荐服用剂量规范 为每12小时120毫克的盐酸假麻黄碱。
因此，本发明的优选配方是一种被设计成能优选从硬明胶胶囊 中释放120毫克盐酸(+)-假麻黄碱的配方，而且其优选时程在12小 时以上。
与现可供应配方相比，所见用120毫克盐酸假麻黄碱新配方的 一种改良是应用单一种群的丸粒。不用多种群丸粒大大地减少了加 工时间而简化了药品的制造。采用单一种群的SR丸粒，由于用的是 一批丸粒，也提高了批间药物释放分布的一致性。
如前所述，采用篮子(USP装置II)，本发明配方活体外药物溶 解分布可利用不同含量的Surelease加以调整。增加Surelease含 量使药物释放速度更慢。药物释放速率也可通过改变药装载量来调 节，但这种方法不是优选的，因为药物释放速率对改变药物的装载 量远不及对改变Surelease屏蔽层的含量更敏感。
适宜地是，将PSE药物负载于糖球体上可达到6％-90％的增重率， 优选40-75％，更优选50-70，最优选55-66％。
对PSE的封闭包被可做一些变化，从约0％-20％。优选此封闭层 在10％以下，更优选5％以下，最优选约2％。
用水可膨胀聚合物假胶乳分散体对PSE的功能包被，可在约3- 20％范围，优选6-14％，更优选约10-12重量％。
图14表明包被了6％、8％、10％、11％和14％含量Surelease_ 的不同盐酸伪麻黄碱120毫克SR丸粒胶囊配方的活体外溶解分布。 图线表明的也是在当地药房购买的对比剂产品，Sudafed(盐酸伪麻 黄碱)12小时锭的溶解(的分布)。
此溶解分布数据表明，增加Surelease_含量，会降低药物释放 速率。8％SR配方的溶解分布处于6％和10％的分布之间。同样，10％ 配方的分布处于8％和11％的配方分布之间。最后，11％处方的分布 处于10％和14％配方的分布之间。Sudafed_12小时(盐酸伪麻黄碱) 锭的分布最符合10％SR的分布。
在例如12％ Surelease丸粒PSE配方与Sudafed 12小时(锭) (也提供120毫克的PSE)的释放速率方面，改变溶解介质表明，在 二配方中PSE的溶解均未受到改变pH或缓充剂含量的影响。至于介 质对溶解速率的影响，参见图15。
因此，此处对于6-14％SR配方的SR小球，适于生产带Surelease％ 功能层PSE丸粒。此6％SR被认为是“快”释放配方，而14％SR被认 为是“慢”释放配方。“中速”释放配方应当被认为是10-12％SR的 一种配方。该10％SR处方释放药物的活体外释放速率分别比6％与14％ SR配方约慢25％和快25％。
应认识到，此处可采用PSE缓释与即释丸粒的组合。即释PSE 对缓释PSE的适宜重量比处于用法的最宽范围，0.1∶1-1∶0.1， 以约8∶1-约1∶1是优选的。按照毫克剂量，这可能导致由15毫 克即释剂对105毫克缓释剂的重量比至60毫克IR：60毫克SR的剂 量。
图16表明了本发明快速(6％SR)、中速(10％SR)与慢速释放 (14％SR)配方的活体内释放速率。另外，该图表明Sudafed 12小时 锭与Sudafed(盐酸伪麻黄碱)即释2×30毫克片剂(60毫克剂量， 6小时间隔)。
血浆浓度对时间的线性关系图表明，三种120毫克PSE配方的 线性关系，快速释放(6％SR层)配方得到的Cmax最大，其次为10％缓 释层配方、然后14％的慢SR层配方Cmax最低。此10％缓释层配方分 布接近于Sudafed 12小时锭。
此图也表明三种试验配方(快、目标与慢释放)在AUC(0-t)、 AUC(0-infinity)及Cmax.方面，每个都是与Sudafed 12小时锭生物当量 的。
三种缓释试验配方(慢、目标与快速释放)在AUC(0-t)、AUC(0-inf)及Cmax.方面，每个都是与即释Sudafed(盐酸伪麻黄碱)生物当量 的。
“快”配方与Sudafed_12小时锭相比，其tmax显著(p＜0.05) 较短。在“慢”和“中速”配方之间没有显著差异。
与即释Sudafed_第一剂量的相比，此三种试验配方的各tmax是显著(p＜0.0001)延迟的。
在图16中，对照剂产品是此Sudafed_12-小时120毫克缓释 锭和一种Sudafed_即释(IR)片剂2×30毫克(锭)。这三种SR PSE 处方，与此处所定义的相同，为快、目标和慢的。此图提供了AUC、 Cmax和tmax参数：
对于参数AUC(0-t)(ng.h/ml)，慢PSE配方与该SR对照剂的比 较是生物当量的(CI：0.91-1.01)，平均值0.95；
对于参数AUC(0-t))，此目标PSE配方与该SR对照剂的比较是生 物当量的(CI：0.92-1.02)，平均值0.97；
对于参数AUC(0-t)，此快PSE配方与该SR对照剂的比较是生物 当量的(CI：0.95-1.05)，平均值1.0；
对于参数AUC(0-t)(ng.h/ml)，此慢PSE配方与该IR对照剂的 比较是生物当量的(CI：0.93-1.03)，平均值0.98；
对于参数AUC(0-t)，此目标PSE配方与该IR对照剂的比较是生 物当量的(CI：0.95-1.05)，平均值0.99；
对于参数AUC(0-t)，此快PSE配方与该IR对照剂的比较是生物 当量的(CI：0.98-1.08)，平均值1.03；
对于参数AUC(0-∞)，(ng.h/ml)，此慢PSE配方与该SR对照剂 的比较是生物当量的(CI：0.93-1.03)，平均值0.98；
对于参数AUC(0-∞)，此目标PSE配方与该SR对照剂的比较是生 物当量的(CI：0.92-1.03)，平均值0.98；
对于参数AUC(0-∞)，此快PSE配方与该SR对照剂的比较是生物 当量的(CI：0.95-1.06)，平均值1.00。
对于参数AUC(0-∞)，此慢PSE配方与该IR对照剂的比较是生物 当量的(CI：0.96-1.07)，平均值1.02。
对于参数AUC(0-∞)，此目标PSE配方与该IR对照剂的比较是生 物当量的(CI：0.96-1.06)，平均值1.01。
对于参数AUC(0-∞)，此快PSE配方与该IR对照剂的比较是生物 当量的(CI：0.98-1.08)，平均值1.03。
对于参数Cmax(ng.h/ml)，此慢PSE配方与该SR对照剂的比 较是生物当量的(CI：0.843-0.93.)，平均值0.88。
对于参数Cmax，此目标PSE配方与该SR对照剂的比较是生物当 量的(CI：0.97-1.08)，平均值1.02。
对于参数Cmax，此快PSE配方与该SR对照剂的比较是生物当量 的(CI：1.11-1.23)，平均值1.17。
对于参数Cmax(ng h/ml)，此慢PSE配方与该IR对照剂的比较 是生物当量的(CI：0.82-0.91)，平均值0.87。
对于参数Cmax，此目标PSE配方与该IR对照剂的比较是生物当 量的(CI：0.95-1.05)，平均值1.0。
对于参数Cmax，此快PSE配方与该IR对照剂的比较是生物当量 的(CI：1.09-1.21)，平均值1.15。
对于PSE活体外-活体内关联的建立是类似于对CPM和PPA的， 而且在这种情况下，是通过估计剂量吸收分数的时程，对变换为同 一配方剂量释放分数的活体外溶解时程的数据进行比较的方法完 成。采用以前描述的Wagner-Nelson方法，估计活体内剂量吸收时 程分数。将治疗对象平均血浆对时间的数据按每十九个时点用于各 定时配方(Chlock formulation)，并将Wagner Nelson方法用于估 计剂量吸收分数(FA)。
PSE呈现一级消失速率常数，并在Wagner-Nelson方法中采用 剂量吸收分数的时程计算估值以及血浆浓度和时间间隔。在运用 Wagner-Nelson法计算时，采用整个治疗对象血浆血液含量对时间 的平均值估计剂量吸收分数。
为了获得活体外-活体内最好的关联，使PSE 120毫克SR配方 处于不同的活体外溶解条件。发现以下因素：溶解介质pH改变、离 子浓度改变、采用人工胃液、改变蓝子速度，或介质中添加十二烷 基硫酸钠，对PSE SR配方的活体外溶解对时间分布影响不显著。为 找出这种IV/IVC关联，所选择的最终活体外条件是900毫升0.1N HCl作为溶解介质，用100转/分下的美国药典设备(篮子)。这些 数据构成了此三种配方各个线性相关系数的基础。
本发明的另一方面涉及用这里披露的方法所生产的氢溴酸右甲 吗喃(DXM)制造小球粒及其丸粒本身。这些小球粒可以是即释或缓释 的。
如前所述，也考虑了DXM与其它适宜咳嗽/感冒制剂，诸如这里 所生产的CPM、PPA和PSE小球粒(不同浓度和量)的各种混合物。
对氢溴酸右甲吗喃水中溶解度测定为2克/升(重量/体积％)。在 此测定CPM、PPA和PSE产品中药物成层溶液的固粒含量为约20重 量/体积％。为用溶液进行药物成层，右甲吗喃要求其溶液比其它产 品的更稀很多。此过程可能需时太长，以致商业上不可行。曾尝试 过提高氢溴酸右甲吗喃的溶解度，加热药物成层悬浮液最高达60℃， 调节溶液pH值在2和8之间，以及添加适宜的增溶剂(吐温80和十 二烷基硫酸钠)。但是，所有这些对药物成层制备的改变，没有那种 可提高药物溶解度达到溶液喷雾可行的程度。
由于溶解度问题，药物成层就通过悬浮液包被方法进行。尽管 可利用许多不同工艺条件，但优选方法是添加药物，并用快速型混 合器使之悬浮，并将它直接涂布至糖球体上。初期，加入粉末型的 氢溴酸右甲吗喃。其粉末粒度分布示于图17。这种方法是在有 Wurster插套(Wurster insert)的GPCG-1上进行的。此方法得到收 率低(最大70％)。收率低是由于药物的粒度比起始球体的大。所产 生的药物成层球体非常粗糙，大粒药物粘附凸出丸粒表面。然后， 利用喷射磨使药物微粒化，获得研磨药粉，其粒径分布如图18所示。 图18表明90％以上的微粒小于5微米。然后，将微粒化药物加至该 药物悬浮液中，并在恒定混合下进行喷涂。这种方法是用9＂Wurster HS插套在GPCG5上实行的。这种方法提高收率达到上限90％。用这 种微粒化药物方法还得到了比粉末方法更光滑得多的丸粒。
因此，本发明的另一方面是应用微粒化DXM生产按此处申请专 利保护的用水性包被方法形成的小球粒。DXM适宜颗粒是粒径50微 米以下的，优选25微米以下，更优选10微米以下，最优选5微米 以下的。本发明也提供微粒化使其粒度在约0.1-50微米范围的DXM 微粒本身。
工艺参数一般要保持丸粒对悬浮粒子比达到20∶1。
对于DXM小球粒，利用30-35筛目的糖球体达到约50％所选药 物负荷。但是，药物负荷可在5-约90％范围，优选30-70，更优选 40-60％。为使药物粘着糖球体，选择羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为 一种适宜粘结剂。在此步骤，对药物成层悬浮液有一个药物对粘合 剂比的范围可供选用。此范围从10∶0.8、10∶1.0、10∶1.2、10∶1.5、 10∶1.8至10∶2.1。以10∶1.2的比例可构成最平滑最硬的丸粒， 收率高，而且使用HPMC最少。所有其它比例在HPMC含量较高时也 可形成高品质的丸粒。
为此目的(对任何活性剂)，也可采用另外的粘结剂，诸如但不 局限于PVP、HPC、CMC、阿拉伯树胶、黄原胶、玉米糖浆、山梨糖 醇、maltitol或聚乙烯醇。
然后，可对该药物成层悬浮液中DXM固粒量进行最佳化，在约 1-40％是适宜的。优选，约10-30％，更优选约15-25％，以19重量％为 最优选。固粒含量较高的悬浮液(30％之多)会变得很粘，难以喷涂， 且并没缩短批处理的时间。
本发明另一方面针对一种包括缓释相的右甲吗喃(DXM)小球粒产 物，包被约0.5-15％(增重率)的一种水可膨胀聚合物假胶乳分散体。 优选3-10％，更优选4-7％，最优选约5％增重率的聚合物分散体。
本发明的另一方面是试图用作即释相的DXM丸粒。右甲吗喃通 常用量对即释的为约5-30毫克/剂，对缓释的为约10-60毫克/剂。 适当地是，缓释在12小时期，不过也可利用此处工艺条件达到较低 (8小时)或更长(16小时)的时期。因此，本发明另一方面是微粒化 的DXM剂型，每剂型含约5-60毫克/剂，用于IR或SR。
本发明的另一方面是右甲吗喃IR小球粒对SR小球粒的比例。DXM 的IR∶SR丸粒的适宜比例是90∶10-10∶90、70∶30-30∶70，60∶ 40-40∶60，和50∶50(或1∶1)。
也应认识到，对DXM小球粒与其它咳嗽/感冒产品的组合，是本 发明的另一方面。采用与减充血剂(decongestants)诸如PSE或PPA 的组合，以及与一种抗组胺药如CPM、BPM的组合，或与非镇静 (non-sedating)抗组胺剂的组合都是适宜的组合。适宜的组合是 PPA(50-75毫克)/CPM(4-12毫克)/DXM(15-30毫克)，剂量为50毫 克/4毫克/15毫克；或50毫克/4毫克/30毫克的剂型。对于较大缓 释配方，75毫克/8毫克/60毫克剂量应当是适宜的。对于PSE组合， 适宜剂量是PSE(60-120毫克)/DXM(15-30毫克)/CPM(4-12毫克)。
也应考虑，将DXM与NSAID组合，诸如柜台销售药或处方可用 的布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬或甲氧萘丙酸钠。此外，适宜使用的 是较新的COX-1或COX-2活性剂，诸如Vioxx或Celebrex。布洛芬 的适宜量为200-1200毫克布洛芬(12小时)与15-30毫克DXM。
也应承认，此处可以配制以上活性剂的各种儿科剂型，诸如2.5 毫克IR DXM与2.5毫克SR DXM的剂量。
对于DXM的HPMC封闭层的含量，优选在1-3％之间，最优选约2％。
类似于此处另一些产品，对于药物成层和封闭丸粒的DXM乙基 纤维素是控制释放速率优选聚合物。其目标释放是与按6小时间隔 服用单活性剂15毫克氢溴酸右甲吗喃即释咳嗽糖浆生物当量的。 对乙基纤维素含量在0、5、7和9％进行了评价，并对其在活体外释 放分布进行了测定。选择0、5和7％SR的三个配方作为在PK研究中 获得血液含量数据的给药配方。可参看图19中活体外溶解分布。
本发明的另一方面是DXM的IR丸粒、5％及7％SR丸粒的AUC、 Cmax和tmax，如图20-22对右甲吗喃、游离右甲吗喃和总右甲吗喃所 表明的。该对照剂产品是IR液体Robitussin干咳糖浆。在0和6 小时给药10毫克的Robitussin咳嗽糖浆，而每10ml含15毫克氢 溴酸右甲吗喃。
图20所表明各配方的平均Cmax比和90％置信区间示于下表1中。
表1 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 1.5188 0.5941 3.8826 5％SR DXM对 Robitussin 0.5449 0.2113 1.4047 7％SR DXM对 Robitussin 0.1103 0.0429 0.2831
图20所表明各配方的平均AUC0-t比和90％置信度示于下表2中。
表2 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 0.9728 0.3717 2.5460 5％SR DXM对 Robitussin 0.3826 0.1449 1.0100 7％SR DXM对 Robitussin 0.0385 0.0146 0.1011
图21所表明的游离右甲吗喃配方的平均Cmax比和90％置信区间 示于下表3中。
表3 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 1.5689 1.2399 1.9851 5％SR DXM对 Robitussin 0.6711 0.5292 0.8509 7％SR DXM对 Robitussin 0.2470 0.1940 0.3145
图21所表明游离右甲吗喃配方的平均AUC0-t比和90％置信区间 示于下表4中。
表4 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 1.0266 0.7199 1.4640 5％SR DXM对 Robitussin 0.6891 0.4817 0.9859 7％SR DXM对 Robitussin 0.1570 0.1090 0.2260
图22所表明总右甲吗喃配方的平均Cmax比和90％置信区间示于 下表5中。
表5 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 1.7549 1.4842 2.0760 5％SR DXM对 Robitussin 0.7484 0.6320 0.8862 7％SR DXM对 Robitussin 0.2840 0.2400 0.3361
图22所表明总右甲吗喃配方的平均AUC0-t比和90％置信区间示 于下表6中。
表6 变量 平均比值 90％CI下限 90％CI上限 IR DXM对 Robitussin 1.0572 0.9371 1.1926 5％SR DXM对 Robitussin 0.8942 0.7918 1.0099 7％SR DXM对 Robitussin 0.5260 0.4660 0.5937
图22所表明总右甲吗喃配方的中值Tmax差异和95％置信区间示 于下表7中。
表7 变量 中值 90％CI下限 90％CI上限 p值 IR DXM对 Robitussin 5.500 3.983 5.999 0.0018 5％SR DXM对 Robitussin 2.517 0.984 3.000 0.0172 7％SR DXM对 Robitussin 1.500 -0.016 2.501 0.0599
中值差为正值表明检测产品的Tmax比参比产品的更快。
此处与另一些产品类似，将外层包衣涂布于最终产品中含 Surelease_层的小球粒上。在将该乙基纤维素层涂布于丸粒上后， 必须使之“固化”。这种固化确保该层完全及均匀聚合。为了固化该 产品，必须将温度升到约60℃，并保持该温度约1小时。在此温度 下，乙基纤维素(在Surelease_中的)处于其玻璃态转化温度(tg)以 上，而且是处于橡胶态，且更“粘”。不能使该产品与Surelease一 起固化在丸粒外，因为在这种橡胶状态下所有丸粒会粘在一起。外 层包衣提供了一层外层，可使在包被装置中的产品固化而又保持流 化的离散微粒。
因此，本发明的另一方面是必需固化最后产品，并使其固化时 间达到所需特征的长度。溶解分布是稳定的，并围绕小球粒/丸粒构 成均匀薄膜或完全凝聚膜。现已发现，乙基纤维素处于约60℃或60 ℃以上温度下适宜时间约为60分钟。
尽管在本领域可采用许多众所周知的外层包衣，但对于DXM小 球粒的适宜外层包衣，被认为是羟丙基甲基纤维素基的产品，诸如 Colorcon Opadry_粉红。
外层包衣含量及药物重量是测定的，而且对这种外层包衣含量 是根据其它丸粒(CPM、PPA、PSE)选取的。此药物重量代表药物对糖 球体1∶1的比例。其余％是粘合剂和封闭层的。
乙基纤维素是此处所有配方都通用的功能屏蔽层(缓释层)。更 具体地说，乙基纤维素的假水乳液是优选的(商标Surelease E-7- 19010)，因为这种产品加工最容易和药物释放重现性最好。在这种 体系中，改变乙基纤维素层的含量最易于调节药物的释放。改变丸 粒药物负荷量也可较小程度地调节该包被丸粒药物供给体系的药物 释放速率。水溶性层的含量，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)封闭层 和Opadry_彩色外层包衣对药物释放的速率基本没有影响，而且不 能用作此种体系的药物释放速率调节剂(modulator)。
本发明的一个方面是对涉及利用水溶活性剂的水性包被技术工 艺参数的最佳化。一个意外的发现是，这种技术可用于生产过程中 容易溶解的活性剂。现已发现，采用如这里所述的紧密装填方法， 可以生产含缓释或即释水溶分散体的产品。
对生产物理、化学和治疗上相当于目前市售药用标准的IR和SR 小球或丸粒的制造方法的开发，属于对此处所述方法的一种应用。 本发明的另一个方面是能够开发一种生产新市售IR和SR小球产品 的新制造方法。
全球制造方法的一个缺点是，在采用成分和用于制造丸粒或小 球的加工条件上不符合各国标准和当地市场条例。看来此处所用优 选聚合物层，乙基纤维素，和所述工艺条件是适合于世界范围制造 的。
这里的方法利用了基于Wurster设计的流化床包被设备，也称 为Wurster塔。这种方法被认为最适合于包被球丸或小球粒。它属 于工业标准设备，广为全球许多公司所接受。Wurster塔可提供了 比其它包被装置更有效的干燥，使得喷涂速率较高，加工较快(加工 时间较短)和制成品的质量高。
这种设备由二个塔组成，一塔在另一塔之内。空气流型是要使 大部分空气流过内塔。这样促进了小球粒在小塔内向上运动和在两 塔间的空间向下运动。其喷嘴位于小塔底中央，使小球粒在向上流 经二塔间空间的小塔外侧进行干燥时，对其进行包被。内塔和外塔 的几何比例要达到使小球或药片的连续流动柱穿流喷雾路径，使每 一药片/小球都吸取几分包被并同时保证几乎没有溶液触及到内塔 壁。
较小型的设备一般装备6或12英寸直径的外室(其生产能力分 别在1-2千克和10-15千克的范围)，生产型一般基于18英寸的室 直径。所有试图增加直径同时又保持仅单一喷枪的试验，一般都是 部分小球穿越喷枪而接受不到一点包被。因此，较大型的设备都采 用多个18英寸的原则，例如32英寸型就有3个内涂区和喷枪。而 46英寸型具就有七个，所有的都基于18英寸的几何形状，使生产 能力高达400kg。
可将活性剂和赋形剂以溶液、悬浮液、乳液或熔化物形式输送 至喷雾区。大多数用于处理和包被的可接受的处理溶剂是水。其费 用最小，又无环境问题。
重要的是，在液体微粒与小球粒(基质)接触之前，要使液体达 到雾化状态。雾滴大，会引起聚结，降低收率。
液体输送体系由泵和喷嘴组成。在液体与同时流入喷嘴的压缩 空气一起离开喷嘴时，液体被雾化。雾化空气压力越高，雾化微滴 越小。蠕动泵是用得最广的液体输送体系，因为其精度和符合GMP 的要求。
此技术的主要原理在于均匀液体运送和加工过程中，控制抽排 产品/小球粒水分。在整个包被过程必须保持平衡，防止聚结(在蒸 发不充分时)或喷雾干燥(在蒸发过快时)。
以下是“工业接受”的流化床技术和Wurster包被法中的关键 工艺参数。
·产品温度
·喷雾速率
·入口空气流量(速度)
·入口空气温度
·雾化空气压力
·雾化空气流量
·入口空气湿度；和
·小球表面
最重要工艺参数是产品温度和喷雾速率。所有其它参数均可源 于这些参数。产物温度对于保持干燥环境、表面特征(表面孔隙率和 均匀性/球状均取决于结晶速率和成膜性能)以及保持产物在包被过 程中高/低于所用聚合物玻璃转变温度很重要。
喷雾速率，即蒸发率，对于获得适宜的处理环境是一个重要因 素。这个参数也可影响表面特征(表面孔隙度以及均匀性/球状取决 于所涂布材料的结晶速率和成膜性能)。当喷雾速率与所要求产品温 度平衡时，就可保持产物在所选择的“稳态”条件下。
入口空气流量和入口空气温度也是重要因素，但是它们是由产 物温度和喷雾速率的从变量。入口空气流量和入口空气温度通过“适 应”流化空气的方法对包被过程提供能量。这种适应的空气提供了 适宜的热力学平衡，所以在加工过程中产物不会润湿不足/过湿。
本发明确定了产物温度、对不同液体的喷雾速率、使产物在不 同喷雾速率下达到所需温度范围的空气流量和入口空气温度的最佳 范围、适应所用包被液不同喷雾速率的雾化空气压力、以及入出口 空气湿度对于所选活性物与包被聚合物组合进行包被处理的重要 性。应用这种信息可使本领域技术人员能够容易地将这些数据用于 其它水溶活性物，和使用其它水溶聚合物包被所述活性成分。
已经确定，最佳缓释包被试剂不要求添加大量的悬浮剂，如分 散于包被液中的滑石粉。例如，EudragitTM包被试剂就需用滑石粉 降低包被过程中聚合物的粘性。在这种包被液的制备过程中，需用 均质器进行剧烈混合。滑石粉的存在可能造成喷嘴阻塞。滑石粉也 会在流化床包被过程中产生更多粉尘，影响小球表面外观。
适宜地是，缓释包被试剂应是一种全球可用的试剂，它可与用 作溶剂的水相容，对环境友好，易于使用，并可构成稳定产品。优 选这种缓释包被试剂是乙基纤维素。优选提供乙基纤维素的是一种 乙基纤维素假胶乳分散体，因为乙基纤维素不溶于水。这种分散体 由多家厂商生产，如FMC及Colorcon公司。FMC公司的产品用癸二 酸二丁酯(dibutyl sebecate)作为增塑剂，而Colorcon公司的产品 用中等链的甘油三酯、椰子油。尽管Colorcon产品是优选的，但它 是一种适宜的替换物，利用不同厂商的改良乙基纤维素分散体，诸 如添加了植物油、lecthicins或柠檬酸盐的。
在评价包被法过程中，确定了的是，在药物层与缓释包被之间 的封闭层或屏蔽层对构成小球的一致释放分布是最重要的。优选地 是，该封闭层为约1-12％增重率，视药物迁移能力而定。对于CPM 及PPA，这里分别采用1-7％，更优选约2-5％的增重率。这里所用 的增重率指的是在具体包被阶段加至丸粒上的固粒量。
涂布于小球粒上的缓释包被量及彩色包被量可能是不定的。在 从缓释包被过渡到彩色包被过程中，较高浓度的乳液分散体需要小 心监控产物温度和溶液喷雾速率，以保证小球粒不聚结及停滞在流 化床中。
在Glatt流化床处理机中，要求最低3.7巴的水蒸汽，以保持 适宜入口空气温度。在应用乙基纤维素包被过程中，对入口空气温 度和床层温度的控制是关键性的。高入口空气温度(＞70℃)会造成 Glatt流化床底板过热。缓释包被的小球粒可能粘结在该热底板上， 并滞留在床层中。
对于缓释包被的喷雾速率也要谨慎，开始用450克/分，然后 升高到约850克/分。较慢的喷雾速率可使入口空气温度较低，并 形成细滴，在小球上形成平滑膜层。
必须使从SR包被过渡至彩色包被时入口空气的温度缓慢升高， 以使彩色溶液实现干燥，但又不过热，以免引起SR包被的小球聚结。 彩色包被开始阶段尤其敏感。入口空气温度不应超过约65℃，而且 在床层温度一到达约45℃，就开始施行彩色包被。彩色包被30分 钟后，用调节入口空气温度使床层温度保持在约40-50℃的方法， 使喷雾速率增加至750克/分。
这种方法的一个重要特征是对水可膨胀聚合物的玻璃转变温度 的利用。在此高温以上，薄膜变粘，小球粒可能聚结。这样会由于 过筛/分级造成小球粒的损失，而且需要涂布更多量的聚合物。产品 外观和药物含量都会变化，使产品不合格。
现已发现，Surelease_的玻璃转变温度在约38-41℃，(更接近 39-41℃)，这与用水稀释量有些相关。因此，比较安全的是，初期 在43±4℃下进行此过程，然后降低产物温度至稳态目标，约37(± 4)℃。视该设备、工业反应过程的规模和功能层试剂量适宜变化而 定，本领域技术人员会知道，其温度范围可扩大为38℃至约41±2 ℃。产物温度是小球粒在Wurste塔中的实际温度。相对较高的初始 产物温度是为了防止水溶性药物渗入SR层。如果该包被过程中喷雾 速率降低，产物温度可升高到45℃以上。这就处于Surelease_的 玻璃转变温度以上。
本发明的方法要求用该水可膨胀聚合物水分散体包被所负载及 封闭的药物丸粒。最初，进行该聚合物分散体的包被是在产物温度 高于该聚合物分散体的玻璃转化点下。然后，将产物温度降至该聚 合物分散体的玻璃转化点以下，并在涂布足够量的水可膨胀聚合物 分散体后保持一个稳态温度。尽管本领域技术人员容易认为，喷雾 时间约30分钟聚合物已喷涂达到足够量，但是，这里认为在涂布聚 合物增重率达到约1/2％之后才是“足够量”。“足够量”的目的是 在于产生一层功能层的保护层，以防止水进入封闭层。
应当承认，入口空气温度和入口空气流量是根据喷雾速率和产 物温度二个参数确定的。它们也可通过设备尺寸和加热空气装置的 类型来确定。例如，对于小型Wurster装置(15/12″)，入口空气温 度可在约64-109℃范围。对于60/18″的装置在约55-89℃；对于 120/32″的装置在约70-100℃范围。同样入口空气流量可分别变化 从600至1150-3000和2400-3300。这些参数的计算和控制完全在 本领域技术人员已知的喷雾速率和产物温度数值内。保持空气流量 之所以重要有二个原因：造成充分流化和提供足够抽空排湿的能量， 而不采取对该室的高入口空气温度。
产物温度通过入口空气流量和温度控制，优选地是在稳态过程 中保持其在目标温度±4℃的范围，更优选目标温度±1.5℃的范围。
在初期涂布水可膨胀聚合物阶段，应该保持产物温度在玻璃转 化点温度以上(约30分钟)。在其余的涂布过程中，可保持该温度在 玻璃转化点以下。
在外层包被初期阶段的过程中，对产物温度优选保持在玻璃转 化点以下。进入外层包被涂布约30分钟，可使此温度升高至玻璃转 化点以上。
此方法的另一个重要参数是露点。较低露点可获得干空气。这 样可降低药物穿过功能层诸如乙基纤维素层的流动性。这也可降低 由于涂布乙基纤维素分散体所造成的粘性。如果露点升高，湿气会 因涂布SR包被层而被截留在丸粒中。在固化过程中，水分子即湿气 会继续被截留于小球粒中，而使产出产品不符合规格。为此，露点 优选保持在约8±3℃至11±3℃(或9±5℃)，对于调节/过滤/急冷 后的/空气以9±3℃为优选。如有可能，更优选为严格保持此露点 小变化，约±1℃。
对此露点可根据生产过程中的阶段加以变化，例如药物成层， 就与功能包被相反。也可通过活性剂在更宽参数范围变化。药物成 层(对于所有活性物)要求对露点更严密的控制，即在上述9±5℃。 但是，对于功能包被此露点可宽至5℃到20℃。尤其对于CPM，5- 20℃适宜，以14±6较好，15±3℃更优选。对于PSE，在9±6℃得 到产品最佳，以9±3℃是优选的。只要有热力学平衡存在和干燥 充分，露点变量就没有大的影响。
现参照以下实施例对本发明加以描述，这些实施例仅属于说明 性的，不得将其看成是对本发明范围的限制。
以下实施例说明对负载两种不同活性成分马来酸氯苯那敏和苯 丙醇胺的药丸粒的生产。然后利用这些载药丸粒制备即释小球(IR) 或者缓释小球(SR)。然后按预定比例将4种小球充填入胶囊中。
实施例1
一般方法---负载PPA的药物丸粒
在此实例中，将盐酸苯丙醇胺作为活性成分负载至30-35筛目 的糖球体上，在GPCG流化床装置中成层包被，封闭包被和过筛通过 20号和30号筛网。
原料数据 成分 重量％ 每批数量 (Kg) 纯净水1 HPMC E5 USP/EP 盐酸苯丙醇胺 Non Pareil Seeds 30-35#USP/NF Opadry白色 1.35 47.62 46.27 4.76 1.32 0.014 0.48 0.46 0.048 总计 100.00 1.00
此实施例可生产每胶囊50毫克的盐酸苯丙醇胺。
配制处方HPMC，10％溶液 成分 重量％ 每批数量(Kg) 纯净水 甲基纤维素，NF 90.00 10.00 0.12 0.01 总计 100.00 0.13 盐酸苯丙醇胺溶液 成分 重量％ 每批数量 (Kg) 纯净水 盐酸苯丙醇胺，USP粉末 甲基纤维素，NF 10％溶液 55.06 35.00 9.94 0.76 0.49 0.14 总计 100.00 1.39 Opadry分散体 成分 重量％ 每批数量 (Kg) 纯净水 Opadry白色 90.00 10.00 0.43 0.05 总计 100.00 0.48 盐酸苯丙醇胺和Opadry，10％分散相(密封层)成层 成分 重量％ 每批数量 (Kg) Non Pareil Seeds 30-35#USP/NF 盐酸苯丙醇胺，35％溶液*Opadry白色，10％分散相 19.89 59.65 20.47 0.46 1.39 0.48 总计** 100.00 2.33
表注：*在此处理过程中水蒸发。
**总固粒含量约36％，(固粒总量包括盐酸苯丙醇胺和 HPMC E5 USP/EP)
工艺处理
HPMC E5，10％溶液
按照配制具体商标HPMC的说明书，加热0.062千克的净化水至 70±10℃。添加HPMC E5 USP/EP，混合15分钟(直至见被溶解)。 添加0.062074千克的冷净化水，并混合15分钟(直至见被溶解)。 令该溶液冷却，如果需要并使之脱气。将HPMC E5 USP/10％溶液用 于配制盐酸苯丙醇胺(PPA)。
盐酸苯丙醇胺35％溶液
1、称出净化水，倒入带有Lightnin混合器的不锈钢容器中。
2、加热该净化水至65±5℃。
3、开启混合器。调节空气压力使形成涡旋。
4、加入盐酸苯丙醇胺(PPA)到涡旋中。
5、在所有盐酸苯丙醇胺(PPA)装入后，混合溶液15(±5)分钟。
6、将HPMC E5 USP/10％溶液添加至盐酸苯丙醇胺(PPA)溶液中。
7、继续混合。
OPRADRY白色分散体
按照厂商的说明书制备。
称出净化水，倒入带有Lightnin混合器的不锈钢容器中。添加 Opadry白。混合65(±5)分钟。继续混合直至可使用和通过喷雾。
流化床处理
盐酸苯丙醇胺和封闭层成层
1、按照需要调节入口空气温度，以控制产品温度。
2、设备构型：GPCG
3、称量#25-30筛目的Non Pareil Seeds，将其加到适宜不锈
钢容器中并装入流化床处理机中。
设定工艺参数，并按如下方法进行处理： 工艺参数 最小值 设定值 最大值 单位 入口空气温度 55.0 75.0 ℃ 产物温度 35.0 55.0 ℃ 喷雾速率 1.0 10.0 克/分 产物振动过滤器运行 无 秒 产物振动过滤器暂停 无 秒 产物振动过滤器型 GPCG 出口空气温度 30.0 55.0 ℃ 时间 分
开始流化过程。开始喷雾药物溶液，PPA 35％溶液，直到完全达 到上述工艺参数。
接通液体泵送体系与封闭层溶液(Opradry白分散体溶液)并继 续喷雾直到完成。
对该批通过装有20和30筛目的筛分器进行过筛。
实施例2
一般方法(PPA缓释小球)
此实施例针对制备包被12％ Surelease的盐酸苯丙醇胺缓释小 球(PPA SR)的方法。
按以上实施例1所述，使盐酸苯丙醇胺成层在糖球体上，并加 以封闭包被和过筛。将负载药物丸粒装入GPCG流化床装置中。按此 所述的方法将缓释层和外层包衣覆盖在这些丸粒上。对产物进行固 化，并通过#20和#30目筛过筛最后产品。
原料数据 成分 实施例1的PPA药物成层小球粒 Surelease_ Opadry AMB 重量％ 86.24 11.76 2.00 每批量 (Kg) 0.86 0.47 0.02 总计 100.0000 1.35 此实施例生产每胶囊50毫克的盐酸苯丙醇胺。 配制处方Surelease，15％分散体 成分 重量％ 每批量 (Kg) Surelease(Colorcon) 净化水 60.00 40.00 0.47 0.31 总计 100.00 0.78 OPADRY AMB，10％分散体 成分 重量％ 每批量 (Kg) Opadry AMB 净化水 10.000 90.00 0.001 0.179 总计 100.00 0.199
工艺处理
Surelease，15％固粒分散体
1、将Surelease装入装备lightnin混合器的容器。
2、开启Surelease容器中的混合器。调节压缩空气，进行适宜
混合。
3、将净化水加入Surelease容器中。
4、混合20±5分钟。
OPADRY 10％分散体
按照配制说明书进行混合。
称出净化水，倒入装备有Lightnin混合器的不锈钢容器中。添 加Opadry粉红。混合65(±5)分钟。降低空气压力使分散体脱气。 继续混合直至可使用和通过喷雾。
流化床处理
Surelease，15％固粒(缓释分散体)和Opadrv，10％分散体成层
1、设备构型：GPCG
2、称量实施例1的PPA封闭包被的丸粒，装入流化床。
3、设定工艺参数，按如下方法进行配制： 工艺参数 最小值 设定值 最大值 单位 入口空气温度 55.0 75.0 ℃ 产物温度 35.0 55.0 ℃ 喷雾速率 1.0 10.0 克/分 产物振动过滤器运行 无 秒 产物振动过滤器暂停 无 秒 产物振动过滤器型 GPCG 出口空气温度 30.0 55.0 ℃ 时间 分
开始流化过程。开始喷雾Surelease 15％固粒分散体直到完全 达到上述工艺参数。在初期喷雾缓释包被过程中，初始产物温度比 玻璃转化点高，达到快速干燥。一旦涂布了足够聚合物包被后，降 低产品温度至玻璃转化点以下，避免聚结。根据需要调节入口空气 流量。
连通液体泵送体系与外层包衣溶液(Opradry粉红分散体)，并 继续喷雾直到完成。保持产品温度在稳态玻璃转化点以下，根据需 要调节入口空气流率。
固化这些丸粒，对该批通过#20和#30目筛进行过筛。
实施例3
一般方法---PPA即释小球
以下实施例利用实施例1的药物成层的PPA小球。制造 IR丸粒的方法与按照以上实施例2举例说明的制造 SR丸粒的相同，但涂布 的Surelease量除外。在这种情况下，该IR小球粒具有一层涂布4％ 的Surelease包衣。
涂布Surelease量为：
原料数据 成分 PPA药物成层小球粒 Surelease_ Opadry AMB 重量％ 94.00 4.00 2.00 每批量 (Kg) 0.94 0.16 0.02 总计 100.0000 1.12
实施例4
一般方法(负载CPM药物和封闭包被的小球)
类似于如上所述实施例1中PPA的方法，在糖球体上负载CPM， 并用于制备如以下实施例中描述的IR和SR小球粒。
在GPCG流化床装置中，用马来酸氯非尼腊明在30-35目糖球体 上成层，封闭包被并过筛通过#20和#30目筛。 原料数据 成分 重量％ 每批量 (Kg) 净化水 Non Pareil Seeds#25-30目 HPMC E-5优质，NF*马来酸氯非尼腊明* 87.92 2.28 9.80 0.68 0.88 0.02 0.099 总计 100.00 1.00 此方法生产每胶囊4毫克的马来酸氯非尼腊明。 配制处方HPMC，10％溶液 成分 重量％ 每批理论量 (Kg) 净化水 HPMC E-5优质，NF 90.00 10.00 0.21 0.023 总计 100.00 0.23 马来酸氯非尼腊明溶液 成分 净化水 马来酸氯非尼腊明 HPMC E-5优质，10％溶液 重量％ 78.70 16.59 4.71 每批量 (Kg) 0.47 0.10 0.03 总计 100.00 0.60 工艺处理HPMC E5，10％溶液按照厂商说明书和类似上述实施例的方法生产该溶液。
1、将0.58625千克的净化水装到装备lightnin混合器的不锈 钢容器中。开启混合器。调节空气压力至3.5-4.5巴(50-65 磅/平方英寸)，使形成涡旋。加热该净化水至65±5℃。
2、称出0.111875千克的步骤1的净化水，倒入装备有lightnin 混合器的不锈钢容器中。
3、冷却该不锈钢容器中余下的热水至40±5℃。继续混合。 将此部分净化水用于制造马来酸氯非尼腊明溶液。
4、开启不锈钢容器中的混合器。调节压缩空气压力至60-75 磅力/平方英寸(4-5巴)至产生涡旋。
5、添加HPMC到该不锈钢容器的涡旋中。
6、混合15分钟(直到见被溶解)。
7、添加0.09375千克的净化水。
8、混合15分钟(直到见被溶解)。
9、关闭混合器，使溶液冷却和脱气。将HPMC E5 USP/EP 10％ 溶液用于配制马来酸氯非尼腊明溶液和用于封闭层溶液。 可在完成脱气和冷却之前用该溶液制造马来酸氯非尼腊明 溶液。 马来酸氯非尼腊明溶液
1、将马来酸氯非尼腊明加至来自HPMC E5，10％溶液的步骤3 的不锈钢容器；
2、在将装进所有马来酸氯非尼腊明后，混合该溶液15(±5) 分钟；
3、添加0.0284375千克的HPMC E5 10％溶液至马来酸氯非尼 腊明溶液中；
4、混合20±5分钟。 流化床处理马来酸氯非尼腊明和封闭层成层
1、机器构型：GPCG
2、称量#25-30筛目的Non Pareil Seeds，加到适宜不锈钢 容器中；
3、设定工艺参数，按如下方法进行处理： 工艺参数 最小值 设定值 最大值 单位 入口空气温度 55.0 75.0 ℃ 产物温度 35.0 55.0 ℃ 喷雾速率 1.0 10.0 克/分 产物振动过滤器运行 无 秒 产物振动过滤器暂停 无 秒 产物振动过滤器型 GPCG 出口空气温度 30.0 55.0 ℃ 时间 分
开始流化过程。开始喷雾该药物溶液，CPM溶液，直到完全达 到上述工艺参数。
连通液体泵送体系与封闭层溶液(HPMC 10％溶液)，并继续喷雾 直到完成。
过筛该批通过装有20和30目筛的筛分器。
实施例5
一般方法(CPM缓释小球)
类似于以下IR方法，将马来酸氯非尼腊明成层、封闭包被和筛 选过的实施例4的丸粒装于GPCG流化床装置中。将缓释层和外层包 衣覆盖在这些丸粒上。缓释包被量为8％ Surelease。使该产品固化， 并通过#20和#30目筛对最后产品进行过筛。
原料数据 成分 重量％ 每批量 (Kg) 净化水 实施例6的CPM负载药物密封包被丸粒 Surelease Opadry黄 90.16 7.84 1.99 0.39 0.90 0.31 0.02 总计 100.00 1.23 此方法生产每胶囊4毫克的马来酸氯非尼腊明。 Surelease.15％分散体 成分 重量％ 每批理论量 (Kg) Surelease 净化水 60.00 40.00 0.31 0.21 总计 100.00 0.52 Opadry黄，10％分散体 成分 Opadry黄 净化水 重量％ 10.00 90.00 每批量 (Kg) 0.02 0.18 总计 100.00 0.20 工艺处理SURELEASE 15％固粒分散体
1、在装备有Lightnin混合器容器中装入Surelease。
2、开启Surelease容器中的混合器。调节压缩空气压力至 30-45磅/平方英寸(2-3巴)，进行适宜混合。
3、将净化水装到Surelease容器中。
4、混合20±5分钟。 OPADRY黄色10％分散体
1、称出净化水，倒入装备有Lightnin混合器的不锈钢容器中；
2、开启混合器，调节空气压力至3.5-4.5巴，形成涡旋；
3、添加Opadry黄到涡旋中。避免喷溅和过量泡沫。混合35 (±5)分钟。
4、降低混合器空气压力至2.5-3.5巴和使该分散体脱气。
5、继续混合直至可使用和通过喷雾。 流化床处理
SURELEASE 15％固粒分散体(缓释分散体)和OPADRY黄10％分散体(外层包衣)成层
1、机器构型：GPCG
2、称量CPM封闭包被的丸粒，加到适宜不锈钢容器中。
3、设定工艺参数，按如下方法进行配制： 工艺参数 最小值 设定值 最大值 单位 入口空气温度 55.0 75.0 ℃ 产物温度 35.0 55.0 ℃ 喷雾速率 1.0 10.0 克/分 产物振动过滤器运行 无 秒 产物振动过滤器暂停 无 秒 产物振动过滤器型 GPCG 出口空气温度 30.0 55.0 ℃ 时间 分
开始流化过程。开始喷雾Surelease 15％固粒分散体直到完全 达到上述工艺参数。在初期喷雾缓释包衣过程中，初始产物温度比 玻璃转化点高，以取得快速干燥。一旦涂布了足够的聚合物包衣后， 降低产物温度至玻璃转化点以下，以避免聚结。根据需要调节入口 空气流量。
连通液体泵送体系与外层包衣溶液(Opradry黄分散体溶液)， 并继续喷雾直到完成。根据需要调节入口空气流率，保持产品温度 在稳态玻璃转化点以下。
固化这些丸粒，对该批通过#20和#30目筛进行过筛。 实施例6一般方法---CPM IR小球
利用以上实施例4的马来酸氯非尼腊明成层、封闭包被和筛选 了的丸粒，将其装入GPCG流化床装置中。将缓释层和外层包衣覆盖 在这些丸粒上。使产品固化，并通过#20和#30目网筛对最后产品进 行过筛。
这种对 IR丸粒的方法与制造 SR丸粒的相同，但涂布的Surelease 量除外，在IR丸粒中其数量为3％的Surelease。
原料数据 成分 净化水 实施例4的CPM负载药物，密封包被丸粒 Surelease Opadry黄 重量％ 95.067 2.95 1.99 每批量 (Kg) 0.26 0.95 0.12 0.02 总计 100.00 1.08 此方法生产每胶囊4毫克的马来酸氯非尼腊明。 下表II所示是对上述实施例中小球粒的工艺参数综述。 表II 工艺参数综述 工艺参数 处理条件一般范围℃ PPA丸粒 产物温度℃ 喷雾速率，克/分 每喷咀 负载药物 43.9-54.7 100-500 密封包被 45.9-58.7 100-250 Surelease包被 32.0-46.5 100-375 外层包被 35.5-53.0 100-250 CPM丸粒 负载药物 39.0-52.4 100-400 密封包被 35.4-47.5 100-200 Surelease包被 33.0-46.0 100-285 外层包被 36.6-45.0 150-250
实施例7
对于上述实施例生产的几种小球粒，将按75/8型的1∶2∶1∶ 1比例的PPA IR、PPA SR、CPM IR和CPM SR的掺和物充填到硬胶 囊中。
实施例8
按如下所示生产几种PSE SR释放小球粒。按两段制造这些丸粒。 第一段包括制备负载药物/封闭包被(DLSC)的丸粒，其处方如下所 示。
对于DLSC丸粒处方 成分 盐酸假麻黄碱，USP粉末 Non-Pareil 35/40目糖球体 HPMC E5优质，NF(来自负载药物) HPMC E5优质，NF(来自密封包被) 重量％ 59.057 37.354 1.588 2.000 毫克/剂 120.000 75.901 3.227 4.064 总计 100.00 203.192
在第二段，制造SR丸粒，对DLSC丸粒包被Surelease，然后 包被Opadfy外衣。由Surelease包被的SR丸粒的一种“典型处方” 如下所示。
对于“10％”SR层含量的成品丸粒处方。
10％ Surelease*盐酸PSE成品丸粒处方 成分 盐酸假麻黄碱，USP粉末 Non-Pareil 35/40目糖球体 HPMC E5优质，NF Surelease(25％固粒) Opadry 重量％ 52.080 32.941 3.164 9.799** 2.016 毫克/剂 (120毫克 假麻黄碱) 120.000 75.901 7.290 22.578** 4.645 总计 100.00 230.414
*在Surelease-包被小球粒阶段的重量％。
**以干固粒重量为基础。
在制造10％SR丸粒各段的丸粒处方如下所示。缓释丸粒制造的 第一步是通过向糖球体喷雾药物溶液，使其上盐酸假麻黄碱成层。 羟丙基甲基纤维素(HPMC)起药物(步骤1)的粘合剂作用。下一步涉 及对负载药物丸粒(步骤2)涂布HPMC“封闭”层。再下一步(步骤 3)是涂布屏蔽层，Surelease_。涂布Surelease层之后，涂布(步 骤4)一种“外层包衣/彩色包衣层。
步骤1：药物成层步骤 成分 重量％ 毫克/120毫克PSE糖球体(35/40筛目) 38.12 75.90 盐酸假麻黄碱，美国药典粉末 60.26 120.00 HPMC E5，优质，NF 1.620 3.23总计： 100.00 199.13
步骤2：药物-负载/封闭包被(DLSC)丸粒 成分 重量％ 毫克/120毫克PSE药物-成层丸粒(自步骤1) 98.00 199.13 HPMC E5，优质，NF 2.00 4.07
100.00 203.20
步骤3：功能层 成分 重量％ 毫克/120毫克PSEDLSC丸粒 90.00 203.20 Surelease 10.00 22.58
100.00 225.78
步骤4：外层包衣涂布 成分 重量％ 毫克/120毫克PSE屏蔽-包被丸粒 97.98 225.78 Opadry 2.02 4.65
100.00 230.43
可改变HPMC粘合剂的含量，以1-2重量％范围为优选。HPMC 所用(E5)的品级，在2％含量时，对通过屏蔽层的释放影响不显著， 因为它是很易水溶的。
优选地是，涂布的该功能层悬浮液(Surelease_)为15重量％的 Surelease_固粒在水中的悬浮液(假胶乳)(步骤3)。步骤4中涂布 “外层包衣”，其含量为2.02重量％，而且涂布的是10％的Opadry 固粒在水中的悬浮液。
然后使这些丸粒在约60℃温度下“固化”约60分钟。
在本实施例的另一个实施方案中，涂布的功能层可为1-60％重 量％固粒的水悬浮液分散体系。一般，为了工业生产，这些固粒分散 体被稀释至约25-30重量％。更适当地是被稀释至约15重量％，以便 易于喷雾，但稀释剂可以是在分散体中可增溶的非水的稀释剂，诸 如任何皂、表面活性剂、醇、食物油类等等。
对DLSC各批丸粒包被25重量％固粒分散体，而不是以上步骤 3的15重量％的分散体。
上述这些溶液/悬浮液的组成(药物溶液、屏蔽层悬浮液和外层 包衣悬浮液)如下所示：
1、药物溶液
成分 重量％
盐酸假麻黄碱USP(美国药典)粉末 37.20
羟丙基甲基纤维素E5，USP 1.00
净化水，USP 61.80
总计： 100.00
2、HPMC 溶液
成分 重量％
羟丙基甲基纤维素 10.00
净化水，USP 90.00
总计：100.00
3、Surelease悬浮液
成分 重量％
Surelease(25％固态分散体) 60.00
净化水USP 40.00
总计：100.00
4、外层包衣悬浮液
成分 重量％
Opadry 10.00
净化水USP 90.00
总计：100.00
实施例9
利用以上实施例8的相同工艺条件，制备PSE缓释丸粒，其 Surelease功能层包被量为6、9、11、12和14重量％。
实施例10
利用类似以上实施例1-8的工艺条件，采用氢溴酸右甲吗喃作 为活性剂，生产即释小球粒，具有以下特征。
用DXM生产成层小球粒配方如下所示。
成分 重量％ ^毫克/剂
药物成层小球粒
氢溴酸右甲吗喃 47.170 30.000
糖球体NF 47.170 30.000
羟丙基甲基纤维素，5cps 5.660 3.600
水，提纯，USP ---- 137.400
100.000 63.600 表注：“^”剂量表示每胶囊30毫克的氢溴酸右甲吗喃
采用以上步骤A的药物成层小球粒，按照以下配方生产用HPC 封闭层包被的DXM即释小球粒。
DXM即释小球粒
药物成层小球粒 98.000 63.600
羟丙基甲基纤维素，5cps 2.000 1.298
水，提纯，USP ---- 11.682
100.000 64.898 表注：“*”表示在加工过程中水蒸发
采用类似以上对CPM、PSE和PPA实施例的同样药物成层工艺参 数，将GPCG-15，12＂Wurster塔用于涂布药物层和封闭层两种。
尽管装置专门用于制造条件，但它也适于涂布DXM悬浮液，其 喷雾速率为每个喷嘴每分钟100-400克；产物温度被保持在约43± 3℃的温度范围。因为喷雾药物为悬浮液，其温度可升高达至50℃。 此温度范围下限可降至约32℃，这取决于装置大小。因此其范围是 约32-50℃。
实施例11
在制备实施例9的封闭包被的负载药物小球粒后，现在对丸粒 包被该释放速率剂，利用如下所示5和7％SR配方两种处方的方案 和工艺参数。
对于5％缓释配方：
5％SR配方：
成分 重量％ 毫克/剂^
SURELEASE层
来自以上实施例的右甲吗喃DLSC丸粒 95.00 64.898
Surelease(25％固粒分散体) 5.00 3.416
水，提纯，USP ---- 9.108
总计：100.000 68.314
DXM 即释小球粒
Surelease包被丸粒 98.00 68.314
Opadry白 2.00 1.394
水，提纯，USP ---
总计：100.00 69.708
表注：“^”剂量表示每胶囊30毫克的溴氢酸右甲吗喃。
对于7％缓释配方
成分 重量％ ^毫克/剂
SURELEASE层
右甲吗喃DLSC丸粒 93.00 64.898
Surelease(25％固粒分散体) 7.00 4.885
水，提纯，USP ---- 13.027
总计：100.000 69.783
DXM即释小球粒
Surelease包被丸粒 98.00 69.783
Opadry白 2.00 1.424
水，提纯，USP ---
总计：100.00 71.207
表注：“^”剂量表示每胶囊30毫克的溴氢酸右甲吗喃
采用类似于以上实施例1-9的工艺条件，涂布功能层和外层包 衣膜，并使之固化。
实施例12
类似于以上实施例11，再制备有9重量％功能包衣层的缓释丸 粒。
在此说明书中所引用的所有刊物，包括而不局限于专利和专利 申请，在此引以参考，凡被专门及个别指出的各个刊物，尽管在此 被完全列出，但在这里均只结合作为参考。
上述说明充分披露了本发明，包括其优选实施方案。这里所具 体披露的实施方案的变异和改良均属于在以下权利要求项范围内 的。可以相信，本领域技术人员利用前述说明就能最充分地运用本 发明，而不必更进一步推敲。因此，这里的实施例应看成仅仅是说 明性的，无论如何也不是对本发明范围的限制。对其中请求保护独 占权利或特许范围的本发明具体实施方案，由如下所规定。