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1、(10)授权公告号 CN 101426492 B (45)授权公告日 2011.10.26 CN 101426492 B *CN101426492B* (21)申请号 200780014368.1 (22)申请日 2007.04.04 119049/2006 2006.04.24 JP A61K 31/22(2006.01) A61K 31/23(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (73)专利权人 花王株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 竹野菜奈美 下丰留玲 目黑真一 (74)专利代理机构 北京尚诚知识产权代理有限 公司 11。
2、322 代理人 龙淳 JP 2001354558 A,2001.12.25, 说明书第 4 页实施例 3. JP 2001354558 A,2001.12.25, 说明书第 4 页实施例 3. JP 5310567 A,1993.11.22, 说明书第 2 页 0001-0010. (54) 发明名称 饮食后血中胰岛素上升抑制剂 (57) 摘要 本发明提供了一种将单酰甘油作为有效成分 的饮食后血中胰岛素上升抑制剂。本发明提供的 饮食后血中胰岛素上升抑制剂将单酰甘油作为有 效成分。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.10.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/。
3、JP2007/000365 2007.04.04 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/129439 JA 2007.11.15 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 曹维 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101426492 B1/1 页 2 1.1- 甘油一油酸酯在制造以 1- 甘油一油酸酯为有效成分的饮食后血中胰岛素上升抑 制剂中的用途。 2.根据权利要求1所述的1-甘油一油酸酯的用途， 所述饮食后血中胰岛素上升抑制剂 是抑制饮食后过剩的血中胰岛素浓度的上升的制剂。 3.根据权利要求2所述的1-甘油一油酸酯。
4、的用途， 所述饮食后过剩的血中胰岛素浓度 的上升， 是由于摄取了含有较多脂质和糖质的膳食而造成的。 4.根据权利要求1所述的1-甘油一油酸酯的用途， 所述饮食后血中胰岛素上升抑制剂 中的所述 1- 甘油一油酸酯的配合量是 0.1 质量以上。 权 利 要 求 书 CN 101426492 B1/4 页 3 饮食后血中胰岛素上升抑制剂 技术领域 0001 本发明涉及作为医药或食品有用的饮食后血中胰岛素上升抑制剂。 背景技术 0002 饮食后， 由于血糖上升， 从胰脏的胰 细胞分泌胰岛素， 促进在脂肪 肌肉中摄取 糖， 促进肝脏肌肉中合成脂肪， 并抑制脂肪分解和燃烧。 0003 但是， 如果处于高血。
5、糖状态而持续分泌胰岛素， 会发生作为胰岛素目标脏器的骨 骼肌、 肝脏、 脂肪组织中的胰岛素感受性下降 ( 胰岛素抵抗性 )， 进一步造成从胰脏更多地 分泌胰岛素。如此反复分泌胰岛素， 最终导致胰脏疲劳， 来自胰 细胞的胰岛素分泌下降， 各目标脏器的胰岛素抵抗性保持增大的状态。 已知这样胰岛素作用机制不能很好地发挥作 用， 则结果造成易得肥胖和糖尿病等的体质， 进一步造成肥胖和 II 型糖尿病 ( 高血糖症 ) 等。 0004 关于预防、 改善过度饮食和高脂肪饮食、 或运动不足的现代生活中的肥胖和糖尿 病 ( 高血糖症 )， 注重血糖值， 涉及到饮食后的血中成分， 经常将饮食后的血糖值作为重要 。
6、项目来进行测定， 而对于饮食后血中胰岛素浓度则几乎没有引起注意。 0005 另一方面， 单酰甘油(以下也称作MAG)是在食品领域内作为乳化剂等而被广泛应 用且安全性优异的物质， 通常以 0.2 0.5左右配合在人造黄油、 乳饮料、 冰激凌、 面包等 中 ( 非专利文献 1、 2)。另外， 已知单酰甘油具有抑制饮食后血中甘油三酯上升的作用 ( 专 利文献 1)。但是， 单酰甘油与饮食后血中胰岛素浓度的关系还是未知的。 0006 【专利文献 1】 日本特开平 5-310567 号公报 0007 【非专利文献 1】冈村一弘等， 食品添加物的使用法， 1973 年， 食品和科学社， P288-289 。
7、0008 【非专利文献 2】 藤井清次等， 食品添加物手册， 1997 年， 光生馆， 发明内容 0009 即， 本发明涉及下述 1) 8) 的发明。 0010 1) 一种饮食后血中胰岛素上升抑制剂， 所述抑制剂以单酰甘油为有效成分。 0011 2) 根据权利要求 1 所述的饮食后血中胰岛素上升抑制剂， 是抑制饮食后过剩的血 中胰岛素浓度的上升的抑制剂。 0012 3) 一种饮食后血中胰岛素上升的抑制方法， 所述方法是摄取单酰甘油或将单酰甘 油进行给药 (administration)。 0013 4) 一种糖尿病的预防或改善方法， 所述方法是摄取单酰甘油或将单酰甘油进行给 药。 0014 5。
8、) 一种肥胖的预防或改善方法， 所述方法是摄取单酰甘油或将单酰甘油进行给 药。 0015 6) 单酰甘油作为饮食后血中胰岛素上升抑制剂的用途。 说 明 书 CN 101426492 B2/4 页 4 0016 7) 单酰甘油作为糖尿病的预防剂或改善剂的用途。 0017 8) 单酰甘油作为肥胖的预防剂或改善剂的用途。 具体实施方式 0018 本发明涉及一种作为医药或食品有用的饮食后血中胰岛素上升抑制剂。 0019 本发明人等发现 ： 就给予了含有糖质和脂质的食物的小鼠而言， 将单酰甘油给药 与不给药相比， 抑制饮食后血中胰岛素浓度的过剩上升。 0020 根据本发明， 由于可以将饮食后血中胰岛素浓。
9、度的上升抑制在良好的范围内， 因 此可以改善和防止伴随胰岛素的大量分泌而造成的胰 细胞的疲劳和胰岛素目标脏器的 胰岛素抵抗性， 进而预防糖尿病 ( 高血糖症 )、 肥胖以及可能造成这些问题的因素并改善体 质。 0021 作为单酰甘油， 可以举出甘油的 1 位羟基被脂肪酸酯化而成的单酰甘油 (1- 单酰 甘油 )、 2 位羟基被脂肪酸酯化而成的单酰甘油 (2- 单 酰甘油 )、 以及 3 位羟基被脂肪酸酯 化而成的单酰甘油 (3- 单酰甘油 )， 其中， 优选 1- 单酰甘油。 0022 脂肪酸残基的碳原子数没有特别限制， 优选为 8 24， 特别优选为 16 22。作 为脂肪酸残基， 可以举出。
10、饱和的脂肪酸残基和不饱和的脂肪酸残基， 具体地说， 可以举出如 下酰基 ： 来自辛酸、 癸酸、 月桂酸、 肉豆蔻酸、 棕榈酸、 硬脂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 二十碳 五烯酸、 二十二碳六烯酸的酰基， 或其混合物， 以及来自从含有前述这些酸的牛油、 猪油等 动物油以及棕榈油、 菜籽油、 大豆油、 红花油、 玉米油、 罗勒油、 乌桕油 (Sapium sebiferum oil)、 亚麻子油、 荏油等植物油衍生得到的脂肪酸等的酰基。 这些单酰甘油可以使用一种或 两种以上。 0023 另外， 在作为混合物使用该单酰甘油的情况下， 不饱和脂肪酸残基的量优选为全 部脂肪酸残基的 55以上， 更优。
11、选 70以上， 特别优选 90以上。而且， 最优选不饱和脂 肪酸由油酸 50 100构成。此外， 构成脂肪酸的含量是将构成酰基换算成脂肪酸而算出 的。 0024 本发明中使用的单酰甘油可以通过含有不饱和酰基的亚麻子油、 荏胡麻油、 罗勒 油、 大豆油、 菜籽油等的水解反应、 前述各种油脂与甘油的酯交换反应、 来自这些油脂的脂 肪酸和甘油的酯化反应等任意的方法得到。 反应方法可以是利用碱催化剂等的化学反应法 和利用脂肪酶等的酶的生化反应法中的任意一种。 可以将得到的反应生成物分级而分离得 到期望的单酰甘油。 0025 如后述实施例所示， 单酰甘油在与三酰甘油 ( 以下也称作 TAG) 同时被摄取。
12、时， 具 有显著抑制由葡萄糖和三酰甘油三酰甘油的摄取而引起的血中胰岛素浓度上升的作用。 因 此， 单酰甘油作为饮食后血中胰岛素上升抑制剂， 可以成为人或动物用食品或医药品或其 原料。另外， 所谓 “饮食后血中胰岛素上升抑制” 是指抑制过剩的血中胰岛素浓度上升， 该 过剩的血中胰岛素浓度上升是由于摄取了含有脂质和糖质的膳食、 特别是含有较多脂质的 膳食以及其中含有较多三酰甘油的膳食而造成的。另外， 所谓 “过剩的” 是指将仅仅摄取糖 质的情况作为指标时饮食后胰岛素上升至其之上的情况。 0026 本发明的饮食后血中胰岛素上升抑制剂可以将本发明的单酰甘油以单体形式向 人和动物给药， 另外， 也可以配。
13、合在各种饮食品、 医药 品、 宠物食品等中来摄取。作为食品 说 明 书 CN 101426492 B3/4 页 5 或饮料， 可以作为以含有单酰甘油且具有抑制饮食后的过剩的血中胰岛素浓度上升为特征 并附有用于抑制饮食后的过剩的血中胰岛素浓度上升的意思表示的食品或饮料而使用。 另 外， 还可以应用于附有用于改善 预防糖尿病(高血糖症)、 肥胖等的意思表示的美容食品、 病人用食品、 特定保健用食品等的食品或饮料。当作为医药品使用时， 可以为， 例如， 锭剂、 颗粒剂等经口用固体制剂， 和内服液剂、 糖浆剂等经口用液体制剂。 0027 此外， 在制备经口用固体制剂时， 可以向本发明的单酰甘油中添加赋。
14、形剂， 以及根 据需要添加粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味剂、 矫嗅剂等后， 按照常规方法来制造锭 剂、 覆膜锭剂、 颗粒剂、 散剂、 胶囊剂等。另外， 在制备经口用液体制剂时， 可以添加矫味剂、 缓冲剂、 稳定化剂、 矫味剂、 防氧化稳定剂等， 按照常规方法来制造内服液剂、 糖浆剂、 酏剂 等。 0028 上述各种剂型中单酰甘油的配合量通常为全部组成中的 0.1 质量以上， 优选为 1 质量以上， 进一步优选为 5 重量以上。 0029 上述各种剂型的有效给药 ( 摄取 ) 量， 对于单酰甘油而言， 优选每 1 日为 0.01 10g。另外， 本发明的饮食后血中胰岛素上升抑制剂在。
15、饭前饭中饭后使用有效果。 0030 实施例 0031 实施例 1 利用小鼠的单酰甘油的饮食后血中胰岛素上升抑制作用 0032 作为三酰甘油使用三油酸甘油酯 (triolein)， 作为单酰甘油使用 1- 甘油一油酸 酯 (1-monoolein)。 0033 将小鼠 (C57BL/6J 雄， 8 周龄 ) 分成每 1 组 12 只或 14 只， 通过探针经口给予如下 物质 ： 仅仅给予葡萄糖 2mg/g 体重， 以及给予以 0.02mg/g 体重被蛋黄卵磷脂乳化的三油酸 甘油酯 (TAG)2mg/g 体重 ( 分别为葡萄糖， TAG/MAG0)， 或者给予在该乳化物中分别添加了 0.08、 0。
16、.2、 0.4mg/g 体重的 1- 甘油一油酸酯 (MAG) 的物质 ( 分别为 TAG/MAG1， TAG/MAG2， TAG/MAG3)。乳化物的组成在表 1 中显示。随着时间推移地通过眼窝静脉采血， 测定血中胰 岛素， 直至给药 后 30 分钟， 算出图的曲线下面积 (AUC)。胰岛素用 ELISA 法 ( 胰岛素测定 试剂盒， 森永生化学研究所 ) 进行测定。 0034 将仅仅摄取了葡萄糖的小鼠的胰岛素 AUC 作为 100， 在表 2 中表示饮食后 30 分钟 的胰岛素分泌量的相对值。 0035 表 1 0036 乳化物组成 葡萄糖 (mg/g 体重 )三油酸甘油酯 (mg/g 体。
17、重 ) 1- 甘油一油酸酯 (mg/g 体重 ) 葡萄糖2.00.00.0 TAG/MAG02.02.00.0 TAG/MAG12.02.00.08 TAG/MAG22.02.00.2 TAG/MAG32.02.00.4 0037 TAG/MAG0、 TAG/MAG1、 TAG/MAG2、 TAG/MAG3 ： 分别向添加有葡萄糖的 TAG 中不添加 MAG、 添加 0.08mgMAG、 添加 0.2mgMAG、 添加 0.4mgMAG 而得到的物质。 0038 表 2 0039 小鼠饮食后胰岛素分泌量 (AUC， 相对值 ) 0040 说 明 书 CN 101426492 B4/4 页 6 。
18、乳化物组成 血中胰岛素值 ( ) 葡萄糖 1006.6(N 12) TAG/MAG0 166.715.7*(N 12) TAG/MAG1 147.012.8*(N 14) TAG/MAG2 115.09.7#(N 14) TAG/MAG3 86.08.2#(N 14) 0041 相对于葡萄糖的 TAG/MAG0、 TAG/MAG1 的统计学上的显著性差异 0042 * ： P0.001， * ： P0.05 0043 相对于 TAG 的 TAG/MAG2、 TAG/MAG3 的统计学上的显著性差异 0044 # ： P0.001， # ： P0.01 0045 从表 2 的结果可知 ： 由于摄取 TAG， 与仅仅摄取葡萄糖的情况相比， 饮食后胰岛素 分泌量 ( 浓度 ) 增加， 但是， 摄取了相对于 TAG/MAG0 为十分之一量的 MAG 的小鼠、 以及摄取 了相对于 TAG/MAG0 为五分之一量的 MAG 的小鼠， 其饮食后胰岛素分泌量 ( 浓度 ) 降低， 由 此饮食后血中胰岛素上升的抑制效果得到确认。 0046 表 3 0047 0048 表 4 0049 说 明 书 。