技术领域：
本发明涉及一种防治酒精性肝病的中药保健品制剂及其制备方法，属于保健品 技术领域。
背景技术：
酒精性肝病Alcoholic Liver Disease是一种常见的可预防性疾病， 主要由于长期过度饮酒引起。世界各国酒精性肝病发病率和随之带来的经济负担均 随着社会经济发展呈上升趋势，因此关于酒精性肝病的研究受到广泛关注。中国是 酒的故乡，是产酒大国，饮酒人群名列世界前列。酒精性肝病在西方也是较常见的 肝病，因喝酒导致肝硬化而死的比率名列欧美国家死亡原因之前五名。因而开发对 化学性肝损伤有辅助保护功能的产品受到各国政府和人民的普遍重视。
近年来我国酗酒和酒精中毒者日益增多，严重影响了人们身体健康和家庭、社 会的稳定。酒对人体有广泛的药理作用，急性大量饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力 减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定，严重时甚至可因呼吸肌麻 痹而导致死亡。长期饮酒可引起精神障碍、胃溃疡以及脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬 化等疾病，有资料表明食道癌、肝癌发病率的升高似乎也与饮酒有关。因此，研究 开发解酒及防治酒精性肝病的产品将具有巨大的市场前景。
酒精性肝病是由于长期大量饮酒(嗜酒)所致的肝脏疾病。已知乙醇进入肝细 胞后，经过肝乙醇脱氢酶，过氧化氢体分解酶和肝微粒体乙醇氧化酶系三条途径氧 化为乙醛。过量饮酒，大量乙醛对肝细胞有明显的毒性作用，直接和间接导致肝细 胞变性、坏死，以及纤维化，严重可发展为肝硬化。中医认为，酒之为物，气热而 质湿，气味俱阳。少饮，则和气行血壮神御寒；恣饮，则生痰益火，耗气损精。现 已证明，醉酒(乙醇急性中毒)和嗜酒者常引起肝、心血管和脑组织不同程度的损 害。中医防治酒毒的危害，有着完善的理论和丰富的经验。在治法上，集中于治湿 和热毒若传于内，则宜兼去湿热用药。
历代用于防治酒精性肝病和防治酒毒的大多是液体制剂(汤剂或口服液)，以及 大蜜丸等较为初级的固体制剂，效果较显著的有“葛花解醒汤”、“葛花丸等”，但在 实际运用中均有明显的不足之处：如汤剂处方大，服用量大，煎煮等过程麻烦，不 适合商品化；丸剂大处方、大剂量、原粉入药，存在起效慢、生物利用率低等缺点。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种防治酒精性肝病的中药保健品制剂及其制备方法。 本发明保健品制剂的药味精简，制备工艺和产品质量稳定可控，疗效显著，且所提 供的剂型服用方便，减少了患者的服用剂量。
本发明是这样构成的：一种防治酒精性肝病的中药保健品制剂，按照重量份计 算，它是以葛花250～328份、枳椇子250～328份、葛根250～328份、砂仁125～ 164份、乌梅250～328份、大枣250～328份和甘草125～164份为原料药制成的。
优选的方案为：按照重量份计算，它是以葛花314份、枳椇子314份、葛根314 份、砂仁157份、乌梅314份、大枣314份和甘草157份为原料药制成的。
所述的中药保健品制剂为口服制剂，优选为胶囊剂。
本发明所述防治酒精性肝病的中药保健品制剂的制备方法为：按比例称取原料 药材，将葛根粉碎，过筛，收集细粉备用；将葛花、枳椇子、砂仁、乌梅、大枣和 甘草粉碎成粗粉，并加入葛根粗粉，用6～12倍量水浸泡0.5～1.5小时，提取2～3 次，每次1～2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度1.08～1.10的浸 膏，再浓缩至相对密度1.29～1.32的稠膏，备用；将备用的葛根细粉和稠膏混匀， 加入适量辅料制成各种不同的制剂，即得。
具体的说，按比例称取原料药材，将葛根粉碎，过100目筛，收集细粉备用； 将葛花、枳椇子、砂仁、乌梅、大枣和甘草粉碎成粗粉，并加入葛根粗粉，用10倍 量水浸泡1小时，提取1.5小时，过滤，收集滤液，药渣再加入8倍量水提取1.5 小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度1.08～1.10的浸膏，再转移至夹 层锅中浓缩至相对密度1.29～1.32的稠膏，备用；将备用的葛根细粉和稠膏以及 185～205重量份的淀粉混合均匀，制粒，60℃减压干燥2～4小时，整粒，过20目 筛，填充胶囊，即得胶囊剂。
本发明中药保健品制剂以七味天然中草药组方精制而成，方中葛花性微寒，味 甘平微苦，有解酒醒脾、护肝养胃的功效，是很好的解酒药，用于饮酒过度，头痛， 头昏，烦渴，胸膈饱胀，呕吐酸水等伤及胃气之症。枳椇子性平，味甘；入心、肝、 脾经；解酒止呕，止渴除烦，祛风通络，消湿热，通利二便；主治饮酒过度所致的 胸膈烦热，头风，小腹拘急，口渴心烦，呕吐，二便不利等病症；是一种解酒良药。 葛根性凉，气味甘、辛、平，入脾、胃经，止渴，排毒，利大小便，解酒，去烦热， 具清热解毒，解痉镇痛，升阳解肌，透疹止泻，增加脑和冠状血流，改善脑微循环 等作用；用于高血压、高血脂、冠心病、心绞痛、脑血栓、头痛、头晕、颈项强痛、 突发性耳聋、肺炎等病。砂仁味辛性温；入脾、胃经；有行气和中，开胃消食，温 脾止泻，理气安胎之功效；治腹痛痞胀，胃呆食滞，噎膈呕吐，寒泻冷痢，妊娠胎 动。乌梅酸、涩，平；归肝、脾、肺、大肠经；具有敛肺止咳、涩肠止泻、安蛔止 痛、生津止渴的功效，用于肺虚久咳，久泻下痢，蛔厥腹痛，津伤口渴等症。大枣 性味甘温无毒，补脾和胃，益气生津，调营卫，解药毒；治胃虚食少，脾弱便溏， 气血津液不足，营卫不和，心悸怔忡等。甘草性味甘、平，生用偏寒、炙用偏温， 归脾、胃、心、肺经；补脾益气，清热解毒，润肺止咳，缓急止痛，调和药性；用 于脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹疼痛、痈肿疮毒、食物中毒等。 方中七味药，葛花独入阳明，令湿热从肌肉而解，解酒醒脾；枳椇子入脾、肺二 经，润五脏、利小便、解酒毒，二者同为君药；辅以葛根、砂仁补气健脾，行气和 胃，辛散解酒、清热解毒；佐以乌梅、大枣淡渗利湿，驱湿热从小便出，内外 分消，补血益气养血安神之功效，温中健脾，解酒化食；使以甘草补脾益气、除 痰而疏滞、缓急止痛，调和诸药等功效。诸药同用，共奏分消酒湿之功，达到解 酒护肝之功效。
为了确保本发明中药保健品制剂的疗效，申请人对其制备工艺和药理功能进行 了相应的试验研究：根据方中药味的药物成分，结合药物的理化性质，采用正交设 计实验，优化了处方及制备工艺，使之成为工艺稳定、质量可控、安全有效的纯中 药制剂；动物试验研究表明，预防用药，即先给药后给酒，本发明保健品制剂有良 好的解酒作用，能延长酒精中毒小鼠的昏睡潜伏期，缩短昏睡时间，降低血中乙醇 浓度；健康人群先服用本发明保健品制剂后，饮用白酒，可改善或消除由于酗酒所 致的头晕、呕吐、意识模糊、平衡失调、语言不清等酒精中毒症状。试验研究的主 要内容如下：
一、工艺相关研究：
1.剂型的选择及依据
历代用于防治酒精性肝病和防治酒毒的大多是液体制剂(汤剂或口服液)，以及 大蜜丸等较为初级的固体制剂，效果较显著的有“葛花解醒汤”、“葛花丸等”，但在 实际运用中均有明显的不足之处，如汤剂处方大，服用量大，每次煎煮等过程麻烦， 不适合商品化；丸剂大处方、大剂量、原粉入药，存在起效慢、生物利用率低等缺 点。与预期设计目标相符。符合现代社会的需要。本发明是在明朝《普济方》中“葛 花丸”的基础上，经过药方精简研制而成。“葛花丸”原处方由十四味药组成，本发 明精选了其中5味药材(葛花、砂仁、葛根、乌梅、甘草)，并增加了枳椇子，与葛 花同为君药，另加入大枣，增加方中的补气功效；将原方14味药减至7味，通过现 代生物提取纯化和制剂手段，制成胶囊剂或片剂，提高了生物利用度，降低了服药 量，提高了产品质量的可控性和稳定性，加大了实现产业化和商品化的可行性，更 便于规模化生产、储存、运输、销售和使用等。试制产品经试用发现：酒前服用， 喝酒舒服，不易醉，酒量增加，酒后服用，醒酒快，排泄快，能及时缓解醉酒难受 现象。与预期的设计目标相符，符合现代社会的需要。
2.工艺路线的选择
2.1依据方中各药的有效成分及性质，设计本发明产品工艺路线。
葛花和枳椇子为方中的君药，含异黄酮、皂苷等有效成分；葛花的化学成分主 要为异黄酮类和皂苷类化合物。药理研究发现，葛花所含异黄酮类化合物具有解酒 保肝等作用，其皂苷类化合物具有降低血糖血脂以及抗诱变等作用，具有很大的开 发利用价值。枳椇子的有效成分为皂苷和糖苷、生物碱、脂肪酸等，其治疗酒精中 毒保肝的活性成分在水溶性部分。其它几味药则含黄酮、挥发油等有效成分。本工 艺综合考虑方中各味药物的有效成分特性和生产实际，选择了水为提取溶剂。比较 起有机溶剂的使用，选用纯化水作提取溶剂更加安全、经济、环保、吸收快、生物 利用度高等优点。对于水提物不易干燥的缺点，制剂中采用了部分葛根原粉代替部 分淀粉作为添加剂与稠膏混合制粒，使制得的颗粒易干燥和整粒。在工艺参数考察 中，分别选择了总黄酮、总皂苷和出膏率等为指标进行考察和研究。
3.工艺条件的筛选
3.1药材吸水率的考察
取粉碎成粗粉并混合均匀的药材约100g各三份，精密称定，分别加水500ml， 充分振摇后，放置24小时，滤过，再称取每份药材重量，计算吸水率，结果见表1。
表1 药材粗粉吸水率考察
序号药材重(g)吸水后药材重(g)药材增重(g)吸水率(倍)1102.533295.295192.7621.882100.476280.328179.8521.793100.582287.665187.0831.86
结果表明，药材的吸水量约为药材重量的2倍，故在第一次煎煮时，应多加2 倍药材量的水。
3.2枳椇子等水提工艺考查
采用3因素3水平正交试验，以溶剂用量(A)、提取时间(B)、提取次数(C) 为考查因素设计L9(34)正交表进行试验，每组平行三份。以干膏含量为评价指标， 筛选最佳工艺。取粗粉40g，用水煎煮提取，过滤，滤液减压回收，干燥得干膏。因 素水平安排见表2，结果见表3，方差分析见表4。
表2 因素水平表
水平溶剂量(A)/倍提取时间(B)/h提取次数(C)1 2 36 8 101 1.5 2 1 2 3
表3 正交试验结果
表4 方差分析
方差来源离差平方和自由度均方F值PA B C E0.198 0.182 0.085 0.2792 2 2 180.099 0.091 0.043 0.0166.19 5.69 2.69<0.01 <0.05 >0.05
F0.05(2，18)＝3.55，F0.01(2，18)＝6.01
水煎煮提取时，溶剂量和提取时间对干膏量有显著影响，提取次数影响不大， 各因素对测定结果的影响次序为A>B>C，最佳工艺为A2B2C3，即8倍量，提取三次， 每次1.5h。由于提取次数对结果无显著性影响，所以选用提取两次。即优选工艺为 A2B2C2，8倍量水，考虑到吸水率，第一次加入水量10倍，提取两次，每次1.5h。
3.3制剂成型工艺的研究
将葛根粉与枳椇子等水提稠膏按等量递升法混合搅拌均匀，再置混合机中，充 分混合，使均匀。置干法制粒机中，加适量淀粉和50％乙醇制粒，过筛(20目)，60 ℃减压干燥3小时、整粒(过20目筛)、装入0.5g胶囊(“0”号胶囊)。
3.3.1干燥、整粒、测定含水量
干燥：将制成的颗粒置于60℃烘箱中，取出，放凉。
整粒：将放凉的干颗粒，再过20目筛。
水份测定：精密称取上述整粒后的干燥颗粒约2g，按《中国药典》2000年版一 部附录IX.H水份测定法项下第一法，烘干法测定，根据实验结果，计算颗粒含水量。
3.3.2装量差异检测
胶囊型号：选用“0”号空胶囊
装量：每粒装0.5g(<±10％)
填充方法：采用胶囊充填机填装
按《中国药典》2005年版一部附录胶囊剂项下[装量差异]方法进行检测。测定 值与本发明产品标示装量(0.5g/粒)相比较，计算其装量差异值(％)。
二、药理功能相关研究
1.本发明保健品制剂保肝功能试验
方法：动物：昆明种小鼠50只，随机分为五组，每组10只。剂量设计按每人每 日食用4g的1倍、10倍、30倍设低、中、高三个剂量，即100、1000、3000mg/kgBW。 同时设阴性对照组及5600mg/kgBW乙醇阳性对照组。将受试物按剂量拌于动物食物 中，每日一次喂给各剂量组动物，阴性对照组及肝损伤阳性对照组给予等量去离子 水。连续灌胃31天，每周称体重，调整给药量。于实验第31天将受试物各组及肝 阳性对照组小鼠给予50％(V/V)乙醇0.14ml/10gBW，禁食12小时后，取肝脏制成 0.1g/ml肝匀浆，分别测甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)及还原型谷胱甘肽(GSH) 含量；同时取肝脏进行脂肪染色，镜检。结果用“SPSS11.0”软件进行方差分析统 计。初步试验结果如下：
1.1小鼠肝脏MDA
用TBA比色法测定肝组织中过氧化脂质降解产物丙二醛，阳性对照组与阴性组 相比，肝组织中MDA含量明显升高，差异有极显著性(P<0.01)；受试物中、高各 剂量组MDA含量比阳性对照组降低，且差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。说明 受试物可降低肝组织中MDA含量。
1.2小鼠肝脏GSH测定：
用DTNB比色法测定肝组织中还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，阳性对照组与阴 性组相比GSH含量明显降低，差异有极显著性(P<0.01)。受试物中剂量组GSH含 量高于阳性对照组，差异有极显著性(P<0.01)。说明受试物能有效阻止GSH的耗 竭。
1.3小鼠肝脏甘油三酯(TG)
用甘油磷酸氧化酶过氧化物酶法(试剂盒)测定，阳性对照组与阴性对照比较， 肝脏TG含量明显升高，差异有极显著性(P<0.01)。受试物低剂量组TG含量明显 低于阳性对照组，差异有显著性(P<0.05)。说明受试物可降低肝脏中TG的含量。
试验结论：本试验以5600mg/kg BW乙醇复制小鼠乙醇肝损伤模型，并在此基础 上对本发明胶囊剂进行保肝功能检测。试验结果表明，该受试物可有效地阻止乙醇 导致肝脏GSH耗竭和MDA升高，减轻肝细胞脂肪变性，具有预防乙醇性肝损伤的功 能。
2.本发明制剂安全性评价
急性经口毒性试验
根据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)对本发明胶囊剂进行 30天喂养试验。试验结果显示：在受试剂量范围内，本发明胶囊剂对大鼠的体重、 食物、利用率、血液学指标、生化指标、以及脏/体比值均无明显影响，主要脏器亦 未见特异性病理改变，在本实验条件下，最大剂量为10g/kgBW，未观察到有害作用。 30天喂养试验结果为阴性，未见与受试物有关的病理组织学改变。
3.结论：
本发明保健品制剂保肝功能检测试验结果表明，该受试物可有效地阻止乙醇导 致肝脏GSH耗竭和MDA升高，减轻肝细胞脂肪变性，具有预防乙醇性肝损伤的功能。 安全性检查结果符合卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)，安全无 毒，对化学性肝损伤具有辅助性治疗的功能。
与现有技术相比，本发明所提供的中药保健品制剂可有效地阻止乙醇导致肝脏 GSH耗竭和MDA升高，减轻肝细胞脂肪变性，具有预防乙醇性肝损伤的功能；预防用 药，即先服药后饮酒，有良好的解酒作用，可改善或消除由于酗酒所致的头晕、呕 吐、意识模糊、平衡失调、语言不清等酒精中毒症状。该保健品制剂的药味精简， 制备工艺和产品质量稳定可控，疗效显著，作用迅速，所提供的剂型服用方便，减 少了患者的服用剂量；且方中各药取自天然资源，成本相对低廉，便于推广，广大 民众也乐于采用。
具体实施方式：
本发明的实施例1：胶囊剂的制备：
称取葛花314克、枳椇子314克、葛根314克、砂仁157克、乌梅314克、大 枣314克、甘草157克和淀粉195克。将葛根粉碎，过100目筛，收集105g细粉备 用。将葛花、枳椇子、砂仁、乌梅、大枣和甘草六味粉碎成粗粉，并加入剩余的葛 根粗粉，同置提取罐中，加入10倍量水浸泡1小时，提取1.5小时，过滤，收集滤 液，药渣再加入8倍量水提取1.5小时，过滤，合并两次滤液，减压浓缩(真空度 0.08Mpa，80℃)至相对密度1.08～1.10(60℃)的浸膏，再转移至夹层锅中浓缩至 相对密度1.29～1.32的稠膏，备用。将备用的葛根细粉和稠膏以及淀粉混合均匀， 制粒，过20目筛，60℃减压干燥3小时，整粒，过20目筛，填充胶囊，即得胶囊 剂(每粒装量0.5g)1000粒。该制剂口服，每次4粒，每天2次。
本发明的实施例2：咀嚼片的制备
称取葛花300克、枳椇子328克、葛根286克、砂仁150克、乌梅328克、大枣328 克、甘草164克和淀粉适量。将葛根粉碎，过筛，收集细粉备用。将葛花、枳椇子、 砂仁、乌梅、大枣和甘草六味粉碎成粗粉，并加入剩余的葛根粗粉，用8倍量水浸泡 1.5小时，提取1小时，过滤，收集滤液，药渣再加入6倍量水提取1小时，过滤，合 并两次滤液，减压浓缩至相对密度1.08～1.10(60℃)的浸膏，再浓缩至相对密度 1.29～1.32的稠膏，备用。
制粒：将备用的葛根细粉与稠膏(必要时加适量淀粉)混合均匀，减压干燥(真 空度0.08Mpa，80℃)3h，粉碎，过80目筛；另取甘露醇138g、阿司帕坦2g，分别过 80目筛，加入前述混合物中混匀；称取羟丙甲纤维素100g，用纯化水溶解制备成质 量浓度3％的溶液；将羟丙甲纤维素溶液加入混合料，充分搅拌，14目筛制粒，在60～ 80℃烘箱中干燥4h；上述干颗粒用20目筛进行整粒。
压片：向颗粒中加入硬脂酸镁6g和香精粉末2.5g，压制成片重为0.48g(直径 10toni)的药片1000片。
包薄膜衣：薄膜包衣剂以40％乙醇溶液为溶剂配成10％浓度，在薄膜包衣机中实 现包衣。该片剂口服，每次4片，每天2次。
本发明的实施例3：称取葛花328克、枳椇子280克、葛根328克、砂仁125克、 乌梅250克、大枣280克、甘草130克。将葛根粉碎，过筛，收集细粉备用。将葛 花、枳椇子、砂仁、乌梅、大枣和甘草六味粉碎成粗粉，并加入剩余的葛根粗粉， 用12倍量水浸泡0.5小时，提取2小时，过滤，收集滤液，药渣再加入8倍量水提 取2次，每次1小时，过滤，合并三次滤液，减压浓缩至相对密度1.08～1.10(60℃) 的浸膏，再浓缩至相对密度1.29～1.32的稠膏，备用。将备用的葛根细粉和稠膏混 匀，加入适量辅料，按照常规方法制成颗粒剂、散剂、软胶囊、泡腾片、含片、滴 丸、微丸或者液体制剂。