用于吸入的药物组合物.pdf

《用于吸入的药物组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于吸入的药物组合物.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710445316.5 (22)申请日 2017.06.09 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 孙宏斌 温小安 柳军 向左娟 (51)Int.Cl. A61K 9/72(2006.01) A61K 31/4025(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 13/。

2、00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 用于吸入的药物组合物 (57)摘要 本发明涉及制药领域， 具体涉及制备3R-1， 1-二甲基-3-(2-羟基-2， 2-二噻吩-2-基乙酰氧 基)吡咯烷溴化物的干粉的方法。 权利要求书1页 说明书6页 CN 107213141 A 2017.09.29 CN 107213141 A 1.制备用于吸入的如下式(I)化合物干粉制剂的方法， 该方法包括以下步骤： (a)将式(I)化合物与抗粘附剂一起进行微粉化； (b)与载体颗粒 混合以形成干粉制剂。 2.根据权利要求1的方法， 其中式(I)化合物与抗粘附剂在一起微粉化之。

3、前先进行混 合。 3.根据权利要求1或2的方法， 其中抗粘附剂是金属的硬脂酸盐、 结晶糖或它们的混合 物。 4.根据权利要求3的方法， 其中抗粘附剂是金属的硬脂酸盐。 5.根据权利要求4的方法， 其中金属的硬脂酸盐是硬脂酸镁或硬脂酸钙。 6.根据权利要求4的方法， 其中式(I)化合物与金属的硬脂酸盐以1-20的重量比进行 微粉化。 7.根据权利要求6的方法， 其中式(1)化合物与金属的硬脂酸盐以2-10的重量比进行 微粉化。 8.根据上述权利要求中任意一项的方法， 其中载体颗粒与微粉化的式(I)化合物和抗 粘附剂以2000 1到5 1的重量比进行混合。 9.根据权利要求8的方法， 其中载体颗粒。

4、与微粉化的式(I)化合物和抗粘附剂以200 1 到20 1的重量比进行混合。 10.根据上述权利要求中任意一项的方法， 其中所述载体颗粒是结晶糖类。 11.根据上述权利要求中任意一项的方法， 其中将式(I)化合物和抗粘附剂与一种、 二 种、 三种或更多种其他活性成分一起进行微粉化。 12.根据权利要求11的方法， 其中所得产物与已经微粉化的一种或多种其他活性成分 混合。 13.根据权利要求11或12的方法， 其中所述的其他活性成分选自抗炎药、 支气管扩张 药、 抗组胺药、 解充血药和镇咳药。 14.根据权利要求13的方法， 其中所述的其他活性成分选自2肾上腺素受体激动剂、 抗 毒覃碱剂、 甾类。

5、、 PDE4抑制剂或钙通道阻滞剂。 15.根据权利要求14的方法， 其中所述的其他活性成分选自沙丁胺醇、 福莫特罗、 沙美 特罗、 茚达特罗、 维兰特罗、 罗氟司特、 莫米松、 布地奈德和氟替卡松。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107213141 A 2 用于吸入的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及制药领域， 具体涉及制备3R-1， 1-二甲基-3-(2-羟基-2， 2-二噻吩-2- 基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的干粉的方法。 背景技术 0002 中国专利201310467219.8和201310521481.6公开了如下式(I)化合物(3R-1， 1-二 甲基-3-(2-羟。

6、基-2， 2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物)， 它是一种高活性的M3毒蕈碱 性受体拮抗剂， 其活性显著优于临床上常用的M3受体拮抗剂格隆溴铵， 因而有望成为防治 呼吸系统疾病、 泌尿系统疾病和肠胃道疾病的新药。 0003 0004 在进行制剂工艺研究中发现， 式(I)化合物在储存期间倾向于集聚， 这会严重影响 药物的理化性质及稳定性， 给药物制剂带来不良影响， 尤其不利于肺部给药的制剂的制备。 发明内容 0005 本发明人令人惊讶地发现将式(I)化合物与抗粘附剂混合、 接着与载体颗粒混合 是有利的， 因为这样减少了所得药物的集聚倾向， 并因此改善所得药物的稳定性。 0006 因此， 本。

7、发明提供了制备用于吸入的式(I)化合物干粉制剂的方法， 该方法包括： (a)将式(I)化合物与抗粘附剂一起微粉化； (b)与载体颗粒混合以形成干粉制剂。 以这种方 式处理式(I)化合物减少了所得药物的集聚倾向， 特别是当其储存在潮湿条件中或者暴露 于湿气时。 0007 优选方法是将式(I)化合物与抗粘附剂预混合以得到均一的混合物， 随后一起进 行微粉化。 0008 优选的抗粘附剂是一种或多种金属的硬脂酸盐、 一种或多种结晶的糖类或其混合 物。 特别优选的金属硬脂酸盐包括硬脂酸锐和硬脂酸钙。 特别优选的结晶糖包括乳糖， 更特 别是乳糖一水合物或无水乳糖。 0009 当抗粘附剂是金属的硬脂酸盐时，。

8、 将式(I)化合物与抗粘附剂以1-20的重量比、 更优选2-10的重量比、 但最优选3-5的重量比进行微粉化。 0010 当抗粘附剂是结晶糖时， 将结晶糖与式(I)化合物以0.5 1到10 1的重量比、 更优 选1 1到5 1的重量比、 但最优选2 1到3 1的重量比进行微粉化。 0011 优选将载体颗粒与微粉化的式(I)化合物和抗粘附剂以2000 1到5 1的重量比、 特 别是200 1到20 1的重量比进行混合。 所述载体颗粒优选结晶糖类， 例如乳糖一水合物或无 水乳糖。 说 明 书 1/6 页 3 CN 107213141 A 3 0012 式(I)化合物与抗粘附剂任选地与一、 二、 三。

9、或更多种其它活性成分一起进行微粉 化。 或者， 式(I)化合物与抗粘附剂与一种或多种其它活性成分进行微粉化， 并将所得产物 与一种或多种已经被微粉化的其它活性成分混合。 在各种情况下， 所述的其它活性成分选 自抗炎药、 支气管扩张药、 抗组胺药、 解充血药和镇咳药。 0013 本说明书所用的 抗粘附剂 是指减少颗粒之间粘聚力并防止细颗粒粘附于吸入 装置内表面的物质， 或这类物质的混合物。 抗粘附剂还包括减摩剂或助流剂， 其给予该粉末 制剂在吸入器中更好的流动性。 它们常导致更好的剂量重复性和更高的细颗粒比例。 通常 的抗粘附剂包括氨基酸如亮氨酸、 磷脂如卵磷脂、 或脂肪酸衍生物如硬脂酸镁或硬脂。

10、酸钙。 0014 如本说明书所用的干粉制剂的 计量剂量 或 MD ， 是指由所述的吸入器装置呈递 的计量形式中存在的活性剂总量。 例如， MD可能是在用于特定干粉吸入器的胶囊中或者在 用于特定干粉吸入装置的结泡罩中存在的式(I)化合物的质量。 0015 如本说明书所用的 发射剂量 或 ED ， 是指在启动后从装置中发射的活性剂总 量。 其不包括留在装置内或装置表面上的物质。 ED通过在仪器(通常指的是剂量均匀性采样 装置(DUSA)中收集从装置中发射的总量， 并通过已验证的定量湿重化学分析来测定。 0016 如本说明书所用的 细颗粒剂量 或 FPD ， 是指在启动后从装置中发射的小于限 定标准。

11、的空气动力学粒度的活性剂总量。 如果没有清楚地说明是另一种限定标准如1 m或3 m等的话， 则所述限定标准通常为5 m。 FPD使用冲击器或冲击式吸收管， 例如两级冲击式吸 收管(TSI)、 多级液体冲击式吸收管(MSLI)、 安德森级联冲击器(ACI)或下一代冲击器(Next Generation Impactor)(NGI)进行测定。 每种冲击器或冲击式吸收管具有对每一级的预定 量的空气动力学粒度收集截止点。 通过已验证的定量湿重化学分析对一级接一级的活性剂 回收定量进行判读， 从而获得FPD值， 其中使用单级截止或者使用一级接一级沉积的支复杂 的数学插值法来确定FPD。 0017 如本说。

12、明书所用的 细颗粒比例 或 FPF ， 通常被定义为FPD除以ED并表示为百分 数。 在这里， ED的FPF称为FPF(ED)， 并按照FPF(ED)(FPD/ED)x 100进行计算。 细颗粒比 例 也可以定义为FPD除以MD并表示为百分数。 在这里， MD的FPF称为FPF(MD)， 并按照FPF (MD)(FPD/MD)x 100进行计算。 0018 通常， 配制用于吸入治疗呼吸系统疾病的干粉制剂是通过将微粉化的活性药物成 分与粗的载体颗粒混合以得到所要求的混合物。 制备这类用于吸入的干粉制剂通常是将载 体颗粒与硬脂酸镁混合以得到初步的混合物或被硬脂酸镁包被的载体颗粒混合物， 接着再 与。

13、活性颗粒混合以得到所需制剂。 本发明令人惊奇地发现， 将式(I)化合物与抗粘附剂如硬 脂酸镁或乳糖一水合物一起进行微粉化、 随后与载体颗粒混合是有利的。 这降低了所得的 微粉化式(I)化合物集聚的倾向。 本发明的方法克服了式(I)化合物的集聚所造成的给药和 递送难题， 同时还增强了微粉化式(I)化合物的稳定性， 这使得药物的加工更加容易和便 捷， 并且显著增强在不同储存条件(例如25/60相对湿度(RH)、 30/75RH)下的药物 储存稳定性。 0019 本发明提供了制备用于吸入的式(I)化合物干粉制剂的方法， 该方法包括以下步 骤： (a)将式(I)化合物与抗粘附剂一起微粉化； (b)与载。

14、体颗粒混合以形干粉制剂。 0020 在第一步(a)中， 将式(I)化合物和抗粘附剂一起微粉化或 共同微粉化 ， 以使至 少90、 但优选至少95的所得颗粒物质具有直径低于约7微米的平均粒度。 说 明 书 2/6 页 4 CN 107213141 A 4 0021 式(I)化合物可以使用中国专利201310467219.8和201310521481.6中所述的方法 进行制备。 其优选晶态的并且包含最小量的无定形部分。 0022 抗粘附剂减少了颗粒间的粘聚力， 并且稳定式(I)化合物的活化表面， 因此可防止 细颗粒出现集聚。 它提供了对微粉化物质的粒度分布的普遍稳定作用， 因而改善了与载体 物质的。

15、最终干粉混合物的稳定性。 另外， 它显著增强微粉化物质在加工和储存中的稳定性。 0023 合适的抗粘附剂包括： 脂肪酸衍生物， 包括金属的硬脂酸盐， 如硬脂酸钙和硬脂酸 镁； 结晶糖类， 包括单糖、 二糖、 多糖和糖醇， 如阿拉伯糖、 葡萄糖、 果糖、 核糖、 甘露糖、 展糖、 海藻糖、 乳糖、 麦芽糖、 淀粉、 葡聚糖、 甘露醇或山梨醇， 尤其是乳糖， 但特别是乳糖一水合物 或无水乳糖； 氨基酸， 如亮氨酸； 磷脂， 如卵磷脂； 硬脂酰富马酸纳； 硬脂酰乳酸纳； 磷脂酰胆 碱类、 磷脂酰甘油类以及其他天然和合成的肺表面活性剂； 脂质体制剂； 月桂酸及其盐， 例 如十二烷基硫酸钠、 十二烷基硫。

16、酸镁； 甘油三酯， 例如Dynsan 118和Cutina HR； 糖酯； 或任 何这些化合物的混合物。 0024 优选的抗粘附剂是硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 乳糖一水合物、 无水乳糖或它们的混合 物。 抗粘附剂最优选硬脂酸镁。 0025 抗粘附剂优选为颗粒形式。 0026 在必要的情况下， 将式(I)化合物和/或抗粘附剂在共同微粉化之前过筛。 0027 在优选的实施方案中， 将式(I)化合物与抗粘附剂(或抗粘附剂的混合物)在共同 微粉化之前进行混合， 以得到均一的混合物。 0028 将式(I)化合物与抗粘附剂以1-20的重量比、 更优选2-10的重量比、 但最优选 3-5的重量比进行微粉化。 0。

17、029 微粉化降低式(I)化合物的粒度至适合吸入给药的大小。 这些颗粒的质量气体动 力学中位直径(MMAD)优选低于10微米( m)。 具有超过约10 m的气体动力学直径的颗粒可能 碰撞在咽喉壁上， 通常不能到达肺部。 具有约2 m到约5 m的气体动力学直径的颗粒通常沉 积在呼吸性细支气管中， 而具有约0.05 m到约2 m的气体动力学直径的更小颗粒可能会沉 积在肺泡内， 并被吸收入血流中。 0030 将式(I)化合物与抗粘附剂(特别是硬脂酸镁或乳糖一水合物)共同微粉化， 显著 减少微粉化的药物形成聚集体/附聚物。 抗粘附剂的颗粒在式(I)化合物颗粒上形成一层， 例如通过降低颗粒集聚的倾向而加。

18、强抗粘附剂的预期效果， 特别是当其暴露于潮湿条件 时。 因此， 抗粘附剂增加了微粉化的式(I)化合物颗粒的物理稳定性。 这克服了或至少是改 善了在配制式(I)化合物药物制剂时所面临的获得适宜和稳定的细颗粒比例(FPF)的问题。 对该问题的克服改善了微粉化药物加工过程中(例如在制备干粉混合物的过程中)的稳定 性， 改善了微粉化药物的储存稳定性， 改善了式(I)化合物的储存时间(储存期限)， 并且通 过稳定理化性质(即药物的粒度分布)而增强经肺吸入给药的干粉制剂的剂量利用效率。 0031 微粉化的设备是本领域内众所周知的， 包括各种碾磨和粉碎机械， 例如压磨式粉 碎机如机械融合磨， 冲击式粉碎机如。

19、球磨机、 匀化器和微流化器， 以及气流粉碎机。 在优选 的实施方案中， 晶态的式(I)化合物在Hosokawa Alpine(100AFG对向流化床的气流粉碎机 中进行气流粉碎。 其他适宜的气流粉碎设备包括HosokawaAFG140、 AFG200、 AFG280 和AFG400气流粉碎机。 0032 适合于任何最初混合抗粘附剂和式(I)化合物的混合设备包括低剪切力混合机， 说 明 书 3/6 页 5 CN 107213141 A 5 如粉末搅拌机， 以及高剪切力混合机， 如粉末搅拌机。 0033 在本发明方法的第二步(b)中， 将载体颗粒与共同微粉化的式(I)化合物和抗粘附 剂混合， 以形。

20、成干粉制剂。 0034 优选地， 将载体颗粒与微粉化的式(I)化合物和抗粘附剂以2000 1到5 1的重量 比、 特别是200 1到20 1的重量比进行混合。 0035 载体颗粒可以由任何可用于吸入的药理学惰性的物质或物质组合组成。 它们包括 一种或多种结晶糖类， 包括单糖、 二糖、 多糖和糖醇， 例如阿拉伯糖、 葡萄糖、 果糖、 核糖、 甘 露糖、 蕉糖、 海藻糖、 乳糖、 麦芽糖、 淀粉、 葡聚糖、 甘露醇或山梨醇。 特别优选的载体是乳糖， 例如乳糖一水合物或无水乳糖。 0036 优选地， 基本上所有的载体颗粒(按重量计)都具有20-1000 m、 更优选50-500 m、 但特别是20-。

21、250 m的直径。 基本上所有载体颗粒(按重量计)的直径都小于355 m。 这提供了 良好的流动性和挟带性能， 改善活性颗粒在气道中的释放， 以增加活性颗粒在肺下部的沉 积。 如上所述的颗粒直径自始至终都是指颗粒的空气动力学直径。 在必要的情况下， 通过上 述步骤(b)所获得的干粉要进行最终的粒度细化， 以使干粉符合所需的物理性质。 0037 在本发明的另一方面， 式(I)化合物和抗粘附剂与至少一种(优选一、 二或三种)其 他活性成分一起进行微粉化， 以得到固定的剂量组合。 所述的其他活性成分优选自抗炎药、 支气管扩张药、 抗组胺药、 解充血药和镇咳药， 这些药物适合通过吸入给药， 例如用于治。

22、疗 呼吸系统疾病。 所述的其他活性成分最优选地选自 2-肾上腺素受体激动剂、 抗毒蕈碱剂、 甾类、 PDE4抑制剂、 A2a激动剂和钙阻断剂。 0038 适宜的 2-肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇(舒喘灵)、 奥西那林、 特布他林、 沙 美特罗、 非诺特罗、 茚达特罗、 丙卡特罗、 福莫特罗、 卡莫特罗、 维兰特罗、 TA-2005、 GSK159797及其可药用盐等。 0039 适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱剂， 特别是异丙托溴铵、 氧托溴 铵、 噻托溴铵、 阿地溴铵、 格隆溴铵等。 0040 适宜的甾体包括糖皮质激素， 例如布地奈德、 倍氯米松、 氟替卡松、 环索奈德或莫 米松。

23、。 0041 适宜的PDE4抑制剂包括西洛司特和罗氟司特等。 0042 适宜的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓、 维拉帕米、 氨氯地平、 非洛地平、 伊拉地平、 拉 西地平、 乐卡地平、 尼卡地平、 硝苯地平、 尼莫地平和尼索地平。 0043 在优选的实施方案中， 所述的其他活性成分选自沙丁胺醇、 福莫特罗、 沙美特罗、 茚达特罗、 维兰特罗、 罗氟司特、 莫米松、 布地奈德和氟替卡松。 0044 优选的二联组合包括： 式(I)化合物/沙丁胺醇、 式(I)化合物/维兰特罗、 式(I)化 合物/茚达特罗、 式(I)化合物/沙美特罗。 0045 优选的三联组合包括： 式(I)化合物/沙美特罗/莫米松、 式。

24、(I)化合物/茚达特罗/ 莫米松、 式(I)化合物/沙美特罗/环索奈德、 式(I)化合物/茚达特罗/环索奈德、 式(I)化合 物/沙美特罗/丙酸氟替卡松。 0046 本发明的干粉可以以单位剂量被包含在胶囊(例如明胶或羟丙甲基纤维素(HPMC) 胶囊)中或者在泡罩包装中(例如铝泡或塑料)， 用于干粉吸入装置， 所述装置可以是单剂量 或多剂量装置。 优选每个胶囊的干粉总重或预定量的单位为2mg-50mg。 或者， 干粉可以包含 说 明 书 4/6 页 6 CN 107213141 A 6 在多剂量干粉吸入(MDDPI)装置的贮器中， 该装置适合在每次启动时递送例如3-25mg的干 粉。 具体实施方。

25、式 0047 本发明通过下列实施例来举例说明。 以下所述的实施例是为了更好的阐述本发 明， 而不是用来限制本发明的范围。 0048 实施例1 0049 将37g的硬脂酸镁与1kg的式(I)化合物的晶型物A(如中国专利201310521481.6所 描述)在搅拌器中混合5小时。 所得混合物用Hosokawa100AFG对向流化床 的气流粉碎机进行微粉化， 采用以下参数： 分级速率13000rpm； 粉碎气压3.5巴。 该粉碎机装 有1.9mm直径的3个喷嘴。 0050 所得混合物具有的中位粒度为约3微米(x907微米， x503微米， x101微米)。 硬脂酸镁在药品表面分布良好。 0051 将。

26、乳糖载体颗粒(最终组合物的99.7， w/w)混入， 得到可吸入的干粉。 0052 实施例2 0053药品1： 将50g的硬脂酸镁与1kg式(I)化合物的晶型物A在搅拌器中混合5 小时。 所得混合物用Hosokawa100AFG对向流化床的气流粉碎机(装有1.9mm直径的3 个喷嘴)进行微粉化， 采用以下参数： 分级速率13000rpm； 粉碎气压3.5巴， 得到平均粒度小 于5微米的颗粒。 0054药品2： 将1kg的式(I)化合物的晶型物A用Hosokawa100AFG对向流化床的 气流粉碎机(装有1.9mm直径的3个喷嘴)进行微粉化， 采用以下参数： 分级速率13000rpm； 粉 碎气。

27、压3.5巴， 得到平均粒度小于5微米的颗粒。 0055 这些药品用于制备以下制剂： 0056 制剂1： 将乳糖载体颗粒(最终组合物的99， w/w)与药品2混合， 得到可吸入的干 粉。 0057 制剂2： 将乳糖载体颗粒(最终组合物的98.8， w/w)和硬脂酸镁(0.15)与药品2 混合， 得到可吸入的干粉。 0058 制剂3： 将乳糖载体颗粒(最终组合物的98.8， w/w)和硬脂酸镁(0.15)与药品1 混合， 得到可吸入的干粉。 0059 所得的粉末以等分试样25mg装入3号羟丙甲基纤维素(HPMC)胶囊中。 在制备后立 即检测所得胶囊的空气动力学粒度分布(细颗粒比例)， 或者按照如下。

28、表1所述的不同条件 下储存后进行检测。 0060 使用下一代冲击器(NGI)颗粒分级级联冲击器， 以85L/分钟的流速测定各胶囊中 干粉的细颗粒比例(FPF)和发射剂量(ED)。 在下表1中显示了不同样品相对于发射剂量的细 颗粒比例FPF(ED)。 0061 表1 说 明 书 5/6 页 7 CN 107213141 A 7 0062 0063 这些数据显示， 将式(I)化合物与抗粘附剂共同微粉化改善了所得药品的稳定性， 这表现为FPF在储存期间较少的明显减低。 与不含抗粘附剂的混合物和在混合过程中加入 硬脂酸镁的混合物相比， 与抗粘附剂进行共同微粉化稳定了储存期间的FPF。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107213141 A 8 。