本申请为2011年4月29日提交的申请号为PCT/IB2011/001452、发 明名称为“粘土组合物”的国际申请的分案申请，该申请于2012年10月29 日进入中国国家阶段，申请号为201180021454.1。
技术领域
本发明涉及液体或半固体的药物组合物，更具体涉及包含作为活性成 分的天然的矿物粘土的含水药物混悬剂或半固体的糊剂。这些组合物特别 可用于治疗急性和慢性腹泻。
发明内容
天然矿物粘土可选自绿土(smectite)类的粘土或绿坡缕石(attapulgite) 类粘土诸如莫尔摩隆绿坡缕石(Mormoironattapulgite)。所述粘土可用作本 发明的药物组合物的活性成分。
存在基于称为“双八面体蒙脱石(diosmectite)”的绿土的治疗组合物，其以商品名出售。该售卖的产品作为粉末在小药囊中给药。该干燥形式的缺点在于患者在施用前需要用液体来制备混悬液。均匀性并非必然容易做到，且活性成分经常留在玻璃容器中，造成不方便。因此问题是开发随时可用的组合物形式的新的药物组合物，其中所有的赋形剂和活性物质形成随时间推移稳定的半固体或口服混悬剂。
已发现粘土、特别是绿土与特定的粘性剂(viscosityagent)(例如纤维素 衍生物)组合使用能获得在室温非常稳定的含水混悬剂、半固体或糊剂。该 稳定的组合物存在以下优点：为随时可用的组合物和且与现有技术的组合 物同样有效，而同时具有令人喜欢的味道，且使用更方便。
本发明提供了稳定的口服药物组合物，其包含作为活性成分的粘土， 且具有确定的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要额外制备(诸如稀 释或再混悬化合物)的药物组合物。
因此本发明的主题是作为含水混悬剂或半固体的且包含作为活性成分 的天然粘土、优选绿土的药物组合物，且其中所述药物组合物的粘度为约 900mPa.s至5500mPa.s(在剪切速率100S-1达60秒)。所述组合物能提供 不需要额外制备的作为随时可用的制剂的药物组合物。
此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药 物组合物，其包含:
·作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
·至少一种粘性剂和
·水
其中所述组合物的pH范围为2至7.5，且药物组合物的粘度为约900 mPas至5500mPas。
此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药 物组合物，其包含:
·作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
·至少一种粘性剂，
·水，且
任选地包含一种或多种选自防腐剂、芳香剂、pH调节剂和甜味剂的成 分，其中所述组合物的pH范围为2至7.5，且该药物组合物的粘度为约900 mPas至5500mPas。
除非另有说明，否则以下定义用以阐述和定义用于描述本文的发明的 各种术语的含义和范围。
本申请使用的术语“粘性剂”是指在食品和药物组合物中用作增稠剂 的赋形剂，且为例如糖浆、树胶类诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂树胶、卡 波普聚合物、CMC(羧甲基纤维素)、HPC(羟丙纤维素)、HEC(羟乙基纤 维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)，但不限于以上所列内容。
本文使用的术语“防腐剂”意指防止由微生物生长或由不希望的化学 变化引起的变质的可药用物质，(即，具有杀菌的和/或杀真菌的或抗氧化 的特性)。
本申请使用的术语“芳香剂”或“香料”包括食品工业中常用的天然 或合成来源的矫味成分或组合物。其包括单一化合物或混合物。所述化合 物的特定的实例可以见于文献中，例如Fenaroli的HandbookofFlavor Ingredients,1975,CRCPres中，或者作为商品得到。
本文使用的术语“pH调节剂”是指用于将pH调节至期望值的赋形剂， 诸如柠檬酸或抗坏血酸，但不限于这些化合物。
术语“粘度”是流体的流动阻力的度量。使用P(泊)、cP(厘泊)或Pa.s (帕斯卡秒)、mPa.s(毫帕斯卡秒)(SI单位制)作为粘度单位。“粘度为约x mPas至ymPas”的表述意指(x±3％)mPas至(y±3％)mPas的粘度。
本发明的用于粘度测定的方法可以为本领域已知的所有方法，例如旋 转粘度计。旋转粘度计通过测定浸入样品的圆柱形转子的旋转转矩 (runningtorque)而测定粘度。浸入样品的为机动化的圆柱形转子，且以恒 速转动。旋转粘度计使用假设粘度与产生稳定的旋转运动所需的旋转转矩 成正比的测定方法。
术语“甜味剂”是指再现糖的味觉作用但通常具有更少食品能量的食 品添加剂。某些糖替代品为天然的，某些为合成的。
除非另外说明，本发明中提及的所有的百分比为重量百分比(w/w)。
绿土代表一个特定家族的粘土，其中发现了双八面体(dioctaedral)类诸 如蒙脱石(montmorillonite)和贝得石，和三八面体(trioctaedral)类，诸如锂 蒙脱石(hectorite)和皂石(saponite)。
依据本发明，组合物还包含至少一种粘性剂或其混合物。适合的粘性剂为例如卡波普聚合物、糖浆(葡萄糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液)、藻酸盐、树胶类诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂胶，或纤维素衍生物(即，技术人员公知的衍生物)、不溶于水的结晶纤维素或纤维素醚类、诸如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。优选地，纤维素衍生物选自结晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。纤维素衍生物特别选自羟丙基纤维素或美国专利2,978,446和3,141,875中描述的那些(例如以名称销售的那些中的一种)。
本发明的组合物可包含适合的芳香剂或其混合物。可以使用传统的芳 香剂诸如甘草、外来水果(exoticfruits)、红色水果、柑橘类水果诸如酸橙、 柠檬、橙、葡萄柚的提取物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、 焦糖、巧克力或精油作为适合的芳香剂。本发明的组合物还可包含包囊芳 香剂。
包囊芳香剂可由存在于玻璃状基质(glassymatrix)(包囊基质)中的芳香 剂组成，所述玻璃状基质由例如碳水化合物制备。可使用可以经挤出工艺 处理来形成干燥的挤出固体的任何糖或糖衍生物。适合的组分的特定实例 可以选自以下产品:蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麦芽糖、核糖、 右旋糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、山梨醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦 芽糖醇、戊糖醇(pentatol)、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氢化淀粉水 解物、麦芽糖糊精，但不限于以上所列内容。
组合物可包含甜味剂或其混合物。适合的甜味剂包括本领域公知的那些，包括天然和人工的甜味剂。一些适合的水溶性甜味剂包括单糖类、二糖类和多糖类诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、氢化麦芽糖(麦芽糖醇)、转化糖(来自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、莫尼林、甜菊苷(steviosides)和甘草甜素。适合的水溶性人工甜味剂包括可溶性糖精盐(即，糖精钠盐或钙盐)、环己氨磺酸盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛-K)、糖精的游离酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖产品说明可获知。适合的甜味剂还包括来自植物的天然的甜味剂诸如甜叶菊(Stevia)提取物。
本发明的组合物可包含一种防腐剂或其混合物。适合的防腐剂包括具 有杀菌的和/或杀真菌的或抗氧化的特性的化合物，诸如柠檬酸和抗坏血 酸、月桂醇、山梨酸、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸、山梨酸钾、丙二醇、葡萄糖酸氯己定、 溴硝丙二醇、西吡氯铵、甘油、维生素E、丁化羟基甲苯(BHT)。
本发明的组合物可包含pH调节剂或其混合物。适合的pH调节剂包 括天然的弱酸诸如柠檬酸、山梨酸、乳酸、强酸、其盐和缓冲液。
依据本发明，本发明的组合物中所使用的天然粘土是绿土，且更优选 所使用的绿土为双八面体绿土(dioctahedralsmectite)。优选地双八面体绿 土为蒙脱石或贝得石或这两种晶体-化学结构(蒙脱石和贝得石)之间的晶体 结构中间体。该中间体晶体结构可以是蒙脱石结构；其还可以是贝得石结 构，和非常接近贝得石。优选地，本发明的绿土为蒙脱石或接近蒙脱石的 中间体结构，且更优选非常接近蒙脱石的中间体结构。
在一个优选的实施方案中，所使用的绿土是称为“双八面体蒙脱石”的绿土，且用作活性物质以商品名销售。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物中所使用的绿土是称为“双八面体蒙脱石”的绿土，其在15％至40％重量/重量(w/w)范围内，且优选在20％至35％(w/w)范围内。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物中所使用的绿土是在25％至35％重量/重量(w/w)范围内、称为“双八面体蒙脱石”的绿土。在一个更优选的实施方案中，粘土是本发明的组合物中的唯一的活性成分。
在一个优选的实施方案中，组合物为半固体的糊剂。在另一个实施方 案中，组合物为混悬剂。
优选的粘性剂选自糖浆(葡萄糖、麦芽糖醇的糖浆)、树胶(诸如黄原胶 或阿拉伯胶或琼脂胶)、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纤维素)、HPC(羟丙 纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物。药物组合物的粘性剂以 约1至50％重量/重量(w/w)的浓度范围存在，更优选以5至40％(w/w)的 浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，粘性剂选自树胶、纤维素衍生物或其混合 物，且更特别选自树胶诸如黄原胶、纤维素衍生物诸如CMC(羧甲基纤维 素)、HPC(羟丙纤维素)、HEC(羟乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维 素)或其混合物。
在一个更优选的实施方案中，粘性剂选自黄原胶、HEC(羟乙基纤维 素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂以约0.1至5％重量/ 重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以0.1至2％(w/w)的浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自黄原胶、HEC(羟 乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物，且以约0.1至5％ 重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以0.1至2％(w/w)的浓度范围存 在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自黄原胶，且以约 0.1至5％重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以0.1至2％(w/w)的浓 度范围存在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自HEC(羟乙基纤 维素),HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物，且以约0.1至5％重量/重量 (w/w)的浓度范围存在、更优选以0.1至2％(w/w)的浓度范围存在。
优选地，药物组合物的粘度为约1100mPa.s至3000mPa.s，且更优选 为1100mPa.s至2500mPa.s。
此外，本发明的组合物还包含防腐剂或其混合物。更优选地，本发明 的组合物包含选自柠檬酸、抗坏血酸、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇和葡萄 糖酸氯己定的防腐剂。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含 选自柠檬酸、山梨酸钾、抗坏血酸或其混合物的防腐剂。在另一个优选的 实施方案中，防腐剂为柠檬酸、山梨酸钾和抗坏血酸的混合物。
防腐剂优选在组合物中以0.01％至5％重量/重量(w/w)的浓度范围存 在、更优选以0.1％至1％(w/w)的浓度范围存在。
优选地，当药物组合物中使用的防腐剂为山梨酸钾时，则pH应当低 于pH6以产生抗菌作用。
作为优选的实施方案，本发明的组合物包含芳香剂或其混合物。作为 优选的实施方案，本发明的组合物包含作为芳香剂的天然提取物、精油或 其混合物。芳香剂优选选自传统的芳香剂诸如甘草、外来水果、红色水果、 柑橘类水果提取物、香草、焦糖和巧克力。
优选地，本发明的组合物包含至少一种选自香草、巧克力和/或焦糖的 芳香剂。优选地，芳香剂的浓度范围为0.2％至3％重量/重量(w/w)、优选 为0.5％至2％(w/w)。
更优选的芳香剂或香料是浓度范围为0.2％至3％重量/重量(w/w)、优 选浓度范围为0.5％至1.5％(w/w)的焦糖/可可香料。
芳香剂可以与溶剂、辅助剂、添加剂和/或其它的物质混合，例如香料 和/或食品工业中通常使用的那些。
优选地，本发明的组合物包含甜味剂或其混合物。更优选地，所述组合物包含人造甜味剂。依据本发明优选的甜味剂为水溶性人造甜味剂，其包括可溶性糖精盐(即，糖精钠盐或钙盐)、环己氨磺酸盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛-K)、糖精的游离酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖产品说明可获知。还可以使用来自植物的天然甜味剂诸如甜叶菊提取物。
更优选地，甜味剂选自糖精钠。
更优选地，甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、来自植物提取物的天然甜 味剂或其混合物。
在另外的优选的实施方案中，甜味剂在组合物中以0.02％至0.5％重量 /重量(w/w)的浓度范围存在，优选以0.03％至0.3％(w/w)的浓度范围存在。
作为优选的实施方案，本发明的组合物包含pH调节剂。优选地，pH 调节剂选自天然的弱酸诸如柠檬酸、山梨酸、乳酸、强酸、其盐和缓冲液。 更优选地，pH调节剂为天然的弱酸。甚至更优选地，pH调节剂选自柠檬 酸和山梨酸。
更优选地，所使用的pH范围为2至7.5，优选为4至6。
更优选地，所使用的pH范围为2至7.5，优选为4.3至7。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含范围为20％至35％ (w/w)之内的作为活性成分的天然粘土、优选绿土，浓度范围为5％至40％ (w/w)的粘性剂，浓度范围为0.1％至1％(w/w)的防腐剂，用于pH范围4 至6的pH调节剂，浓度范围为0.5至1.5％(w/w)的芳香剂，浓度范围为 0.04％至0.3％(w/w)的甜味剂，且最后使用净化水达到预期重量。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含范围为20％至35％ (w/w)之内的作为活性成分的天然粘土、优选绿土，浓度范围为0.1％至2％ (w/w)的粘性剂，浓度范围为0.1％至1％(w/w)的防腐剂，用于pH范围4 至7的pH调节剂，浓度范围为0.5至1.5％(w/w)的芳香剂，浓度范围为 0.03％至0.3％(w/w)的甜味剂，且最后使用净化水达到预期重量。
本发明另外的目的还包括用于制备口服液体混悬剂或半固体的糊剂的 方法，其包括以下步骤:
·称取各组分
·在室温在搅拌下溶解化合物、pH调节剂(如果存在的话)、防腐剂 (如果存在的话)
·在搅拌下加入粘性剂、芳香剂和甜味剂
·加入粘土诸如绿土
将所有的组分称重。随后在室温将pH调节剂溶于水中。将防腐剂在 室温溶于水中。
随后，在搅拌下向剩余的量的水中加入粘性剂、人造芳香剂和甜味剂。
优选地，将pH调节剂诸如抗坏血酸/柠檬酸溶液在搅拌下加入前述得 到的溶液中，并将获得的溶液转移至本领域技术人员已知的适当的反应器 中。适合的反应器为例如桨式叶片匀化反应器。
在使用前任选地将天然粘土例如绿土过筛，并分批添加至反应器中。 继续搅拌以匀化混合物。当将绿土加入水中时，通常产生放热反应。
此外，温度的增加影响粘度，因此分批添加绿土以控制或消除放热， 由此控制最终混悬剂的粘度。
最后，将防腐剂溶液加入反应器中，并任选地搅拌以匀化。持续搅拌 约15分钟的时间后，得到预期的产物组合物，为奶油色的混悬剂。该混悬 剂的温度任选地通过内部温度传感器获知，且任选地经由本领域常用的冷 却恒温装置控制反应器温度。
将温度设置在15至30℃的温度范围内、优选在25℃的温度。
此外，反应器的搅拌速度优选为约700rpm至1500rpm，优选为约 1200rpm的速度。搅拌时间为约15分钟。搅拌器的类型为例如桨式叶片 系统。
任选地，在实施上文所述方法之前可以对所使用绿土进行微粉化步骤。 微粉化可以例如使用常规的碾磨来进行。
除了对混悬剂的稳定性有正面影响之外，微粉化还有消除混悬剂的砂 状质地所带来的令人不快的效果的优点。
依据本发明的另一个实施方案和上文所述的制备方法，如需要，可通 过升高或控制温度制备赋形剂的所有中间溶液。例如用于溶解各组分。
如上文所述，为除去绿土的令人不快的味道，可向绿土的混悬剂中加 入含甜味剂的溶液。甜味剂可包括蔗糖、葡萄糖、氢化葡萄糖、麦芽糖醇、 山梨醇。优选地，甜味剂将以任何比例使用。
此外，还可添加常用的人造芳香剂，其包括香草、草莓、覆盆子、柠 檬、巧克力、咖啡等香料。优选地，人造芳香剂选自人造的香草香料、人 造桔子/香草香料和人造焦糖/可可香料。
每日施用剂量是该产品的通常推荐剂量。在称为“双八面体蒙脱石” 的绿土的具体情况下，可以以18g/日的最大每日剂量施用。
优选地，本发明的组合物提供绿土3g治疗剂量的直接递送。
本发明的组合物可以用于某些病变的预防和/或治疗，诸如成人和儿童 中的与急性和慢性腹泻相关的疼痛、与食管-胃十二指肠相关的疼痛、结肠 疾病和腹腔病的对症治疗。
此外，所述组合物提供的重要的优势是易于使用，使用前无重新配制 的步骤和制备，且不用进行活性物质的剂量调节。
优选地，本发明的组合物为具有可接受的味道和质地的随时可用的混 悬剂形式，优选包装于小药囊、管状小药囊、由各种常规用于进行所述包 装的物质制备的瓶中。
可以对本发明中公开的半固体的制剂/糊剂使用多种技术诸如辐射消 毒或高压灭菌以获得无菌制剂。
除非另外说明，本文使用的所有的技术和科学术语具有与本发明相关 的专业技术领域所通常理解的相同含义。同样地，本文提及的所有出版物、 专利申请、所有的专利和其它参考被引入本文作为参考。
提出以下实施例以阐述以上方法，且不应当被认为是对本发明的范围 的限制。
实验部分
粘度方法和参数
制备样品混悬剂用于分析。在进行分析之前使这些样品在5℃保持缓 和(relax)24小时。使用带有量筒CC27的粘度计RheolabQC在25.0℃ ±0.1℃在100s-1测定样品粘度。表1总结了粘度测定所使用的设备和条件。
表1
实施例1:
以下实施例被制备为千克级。
在室温将抗坏血酸(2.00g)(用以调节pH)和柠檬酸(4.00g)(用以调节 pH)溶于水中(200ml)。在室温将防腐剂山梨酸钾溶于水中(200ml)。随后， 在搅拌下向剩余量的水中加入粘性剂(500g，麦芽糖醇液)、人造芳香剂(10 g香料焦糖(Aromacaramel)/可可22P294)和甜味剂(1.2g糖精钠)。在搅拌 下将抗坏血酸/柠檬酸溶液加入前述得到的溶液中，并将获得的溶液转移至 适合的反应器中。
将适当量的双八面体蒙脱石(在使用前经1mm的筛筛分)分批加入桨 式叶片匀化反应器中。继续搅拌以匀化该混合物。
最后，将所述防腐剂溶液加入反应器中，并搅拌以匀化。搅拌15分钟 后，得到2千克的预期产物，为淡奶油色的混悬剂。
混悬剂的温度通过内部温度传感器获知，经由冷却恒温装置控制反应 器温度。将温度设定在25℃。反应器的搅拌速度为1200tr/分钟。搅拌时 间为15分钟。搅拌器类型为桨式叶片。
由此得到的组合物如下:
每个小药囊的组合物 每个小药囊中使用的量 双八面体蒙脱石 3g(30％) 麦芽糖醇液 2.5g(25％) 糖精钠 0.006g(0.06％) 香料焦糖/可可22P294 0.005g(0.5％) 山梨酸钾 0.0175g(0.175％) 抗坏血酸 0.010g(0.10％) 柠檬酸 0.02g(0.2％) 净化水 4.3965g 参数 结果 粘度(mPa.S) 1893mPa.s，在100s-1 pH 5.08
实施例2:与多种粘性剂的组合物
2.1与作为粘度剂的麦芽糖醇的组合物
2.1.1组合物的制备
在搅拌下在室温将粘性剂(麦芽糖醇液)溶于水中，并将得到的溶液转 移至适当的反应器(例如桨式叶片匀化反应器)中。将适当量的绿土(在使用 前经1mm的筛筛分)分批加入烧杯中(使用实验室机械搅拌器)。继续搅拌 以匀化。搅拌5分钟后，得到700g预期产物，为淡奶油色混悬剂。
2.1.2结果
表2
2.2.与作为粘度剂的麦芽糖醇和羟丙基纤维素(HPC)的组合物
2.2.1组合物的制备
在室温将HPC粘度剂溶于100ml水中。在搅拌下向剩余量的水中加 入210g作为粘性剂的麦芽糖醇溶液。将适当量的双八面体蒙脱石(在使用 前经1mm的筛筛分)分批加入烧杯中(使用实验室机械搅拌器)。继续搅拌 以匀化。
最后，将防腐剂溶液加入所述烧杯中(使用在上部的实验室机械搅拌 器)，并搅拌以匀化。
搅拌5分钟后，得到700g的预期产物，为淡奶油色的混悬剂。
2.2.2结果
表3
2.3.与作为粘性剂芽糖醇和CMC的组合物
2.3.1组合物的制备
依据如实施例2.2.1描述的制备方法制备该组合物。
2.3.2结果
表4
2.4.与作为粘性剂芽糖醇和Carbapol-974P的组合物
2.4.1组合物的制备
依据如实施例2.2.1描述的制备方法制备该组合物。
2.4.2结果
表5
处方 12 13 双八面体蒙脱石 210.0g 210.0g 麦芽糖醇液 105.0g 105.0g Carbapol-974P 0.70g(0.1％) 0.56g(0.08％) 净化水 384.30g 384.44g 粘度(mPa s) 2626，在100s-1 2326，在100s-1
实施例3:与多种量的麦芽糖醇的组合物
3.1.组合物的制备
依据以下的方法使用不同量的麦芽糖醇制备不同组合物。
在搅拌下在室温将粘性剂(麦芽糖醇液)溶于水中，并将得到的溶液转 移至适当的反应器(例如桨式叶片匀化反应器)中。在搅拌下将甜味剂(1.5g) 加入前述得到的溶液中。在搅拌下将人造芳香剂(7.5g)加入前述得到的溶 液中。将适当量的双八面体蒙脱石(在使用前经1mm的筛筛分)分批加入反 应器中。继续搅拌以匀化。搅拌15分钟后，得到2.5千克的预期产物，为 淡奶油色的混悬剂。
3.2.结果
表6a
表6b
实施例4:与抗微生物剂(或防腐剂)的组合物
4.1.组合物的制备
在室温将酸溶于水中(100ml)。在室温将防腐剂(山梨酸钾)溶于水中 (100ml)。
在搅拌下向剩余量的水中加入粘性剂和麦芽糖醇液。在搅拌下将甜味 剂加入前述得到的溶液中，并将获得的溶液转移至适当的反应器(例如桨式 叶片匀化反应器)中。在搅拌下将酸溶液加入前述得到的溶液中，并将获得 的溶液转移至适合的反应器中。在搅拌下将人造芳香剂加入前述得到的溶 液中，并将获得的溶液转移至适合的反应器中。将适当量的双八面体蒙脱 石(在使用前经1mm的筛筛分)分批加入反应器中。继续搅拌以匀化。在 搅拌下将防腐剂溶液加入该混悬液中，其在适当的反应器中。
搅拌15分钟后，得到2.5千克的预期产物，为淡奶油色的混悬剂。
4.2结果
表7a
表7b
所有组合物都为满足/通过。在T14天至T28天没有观测到微生物群 体增加。依据药典§5.1.3进行测试。
实施例5:
依据如实施例2.2.1所述的制备方法制备表8中总结的组合物(所有的 量以％(w/w)表示)。
表8
实施例6:稳定性研究
在25℃/60％RH存储3个月后报道药品质量特性没有显著改变。组 合物(实施例1的)保持符合预计的货架期标准(shelf-lifespecifications)。
加速的存储条件(40℃/75％RH)
在40℃/75％RH存储3个月后，除山梨酸钾含量稍微减少(-3.6％) 之外，报道药品质量特性没有显著改变。组合物(实施例1的-P60146.01 批次)保持符合预计的货架期标准。
稳定性结果在表9中(稳定性试验方案储存条件和取样时间)和表10 (稳定性结果总结)中总结。
表9
a-总体特征、pH、吸附能力、双八面体蒙脱石含量测定、山梨酸钾 含量测定
b-含量均一性、山梨酸钾鉴别
c-微生物学特性
d-抗菌防腐效力
表10
测试
含量测定
微生物测试