技术领域
本发明涉及一种胶体果胶铋的胶囊制剂及其制备方法，具体为一种采用羟丙基淀 粉空心胶囊壳制备的胶体果胶铋的胶囊，属于医药技术领域。
背景技术
传统明胶胶囊是以动物的皮、骨水解制得的动物蛋白胶体明胶作为胶囊壳材料， 因此存在多种安全风险。由于来源有限，不法商家利用工业皮革的加工边角料，或回 收的非皮革经处理制成食用或药用明胶由此支撑的动物源性的空心胶囊可能存在重金 属超标、含水量过高、胆固醇水平高以及引发动物源传染病等安全风险。
因此，选择一种安全有效、质量可控和具备良好药物经济学价值的胶囊制剂，具 有不可替代的使用价值。
羟丙基淀粉胶囊则具备天然安全、保质期长、适应广等显著优点。淀粉胶囊来源 于天然木薯，淀粉经过变性处理后，能够有效地改善淀粉糊的性质，增强淀粉糊的亲 水性，使淀粉糊的透明度和稳定性有所增高，不易沉淀，成膜性好，具有优良的韧性。 不仅具有原料来源天然、安全性好、适应性广、贮存稳定等诸多优势，还避免了传统 胶囊的动物源疾病。
现有技术如CN104083768A披露了一种制备空心胶囊壳，由以下重量配比的成分 制成：组分A：淀粉及其衍生物15-30份；组分B：植物胶2-13份；组分C：着色剂 0-5份。其中，组分A所述的淀粉及其衍生物为淀粉和羟丙基淀粉的组合。
胶体果胶铋是一种新型胶态铋制剂，为生物大分子果胶酸(D-多聚半乳糖醛酸)与 金属铋离子及钾离子形成的盐。胶体果胶铋作用机制在于其具有较强的胶体特性，胶 体果胶铋是用生物大分子果胶酸代替了现有铋制剂中的小分子酸根，从而改变了胶体 铋剂的胶体特征，使其在酸性介质中形成高黏度溶胶，在胃黏膜上形成一层牢固的保 护膜。
增强胃黏膜的屏障作用体外实验也已证实，胶体果胶铋在酸性介质中所形成的溶 胶特性比其他任何胶体铋剂都要好。其可沉积于幽门螺杆菌的细胞壁，使菌体内有不 同程度的空泡，导致细胞壁破裂，并抑制细菌酶的活性，干扰细菌代谢作用，使它对 人体的正常防御功能变得更为敏感。
胶体果胶铋还直接刺激前列腺素和表皮生长因子的产生，使溃疡面和糜烂面快速 愈合而止血。
然而，由于胶体果胶铋的粘性较大，在水中会成团，需剧烈搅拌才能分散开，现 有技术中通常用大量填充剂对其进行稀释，但效果较差，遇水仍较容易成团。
本发明人通过实验，意外地发现，采用羟丙基淀粉制备的空心胶囊壳来制备的胶 体果胶铋胶囊，能很好地解决上述技术问题。囊壳与胶体在胃部中能充分混匀，形成 均一的崩解点，避免局部药物浓度过大，造成损伤，提高了生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在胃酸环境中分散均匀性好、药物浓度均匀，且制备 工艺简单的胶体果胶铋胶囊剂及其制备工艺。
本发明的目的是提供一种胶体果胶铋胶囊，其特征在于囊壳为含羟丙基淀粉空心 胶囊壳。
作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊壳中除了羟丙基淀粉之外，还可 加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂、保湿剂等常规添加剂。
胶凝剂，包括但不限于阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、壳聚糖、海藻糖魔芋胶、角 叉菜胶；
助胶凝剂，包括但不限于枸橼酸、酒石酸、磷酸、醋酸和乙二胺四乙酸的钠盐或 钾盐；
增塑剂，包括但不限于甘油、山梨醇、甘露醇、柠檬酸三乙酯、硬脂酸、蔗糖、 果糖；
保湿剂，包括但不限于乳酸钠、丙二醇、聚乙二醇400、山梨醇、聚维酮。
作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊内物，除了胶体果胶铋之外，可 加入适于活性药物的辅助添加剂，包括但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、 助流剂等。
填充剂，包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、 甘露醇、山梨醇等。
润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基 硫酸钠等。
粘合剂，包括但不限于淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、阿拉伯胶、 黄原胶、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂，包括但不限于羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代 羟丙纤维素等。
助流剂，包括但不限于二氧化硅，滑石粉等。
本发明的另一个目的，提供了一种制备含羟丙基淀粉空心胶囊壳的制备方法，其 特征在于包括：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉， 保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min， 加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊 壳。
本发明的另一个目的，提供了一种制备胶体果胶铋胶囊的方法，其特征在于包括 以下制备方法：
(1)称取处方量的原料和辅料混合均匀，根据原料性质选择性进行制粒，湿法制 粒或者干法制粒；
(2)将制备的混合粉末或者颗粒填充于胶囊壳中。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1胶体果胶铋胶囊血药浓度曲线图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些 实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明 进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量 羟丙基淀粉 80g 卡拉胶 7g 壳聚糖 5g 枸橼酸钠 3.5g 柠檬酸三乙酯 2.7g 丙二醇 2g
制备方法：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉， 保温搅拌90～180min；然后加入剩余成分，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min， 过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊 壳。
对比例1a不含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量 明胶 39g 聚乙烯醇 30.75g 淀粉琥珀酸 26g 羟乙基淀粉 26.25g
制备方法：
(1)将处方量的原辅料通过化胶设备煮制成明胶液；化胶温度控制在56～75℃，最终 为63℃；
(2)通过全自动空心胶囊制造机加工制成空心胶囊壳。
对比例1b含羟丙基淀粉和其他赋形剂胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量 羟丙基淀粉 100g 淀粉 200g 阿拉伯胶 8g 卡拉胶 20g 瓜尔胶 8g 黄原胶 20g 亮蓝 3g
制备方法：
(1)取羟丙基淀粉100g、淀粉200g混匀后，加入90℃纯化水4L，搅拌使其成 为粘稠液体，保温2h。然后液体进入离心式雾化喷雾干燥器进行喷雾干燥，控制进风 温度为180℃，出风温度为90℃，得混合粉末A。
(2)取阿拉伯胶8g、卡拉胶20g、瓜尔胶8g、黄原胶20g混匀后，加入纯化水 600ml，搅拌使其成为粘稠液体，再加活性炭脱色除杂，过滤，滤液加乙醇280ml沉 淀，减压过滤，50℃条件下真空干燥，得混合粉末B。
(3)取120g混合粉末A、20g混合粉末B和3g亮蓝按比例混合均匀。
(4)向混合均匀的粉末中加入纯化水，搅拌均匀得到胶液；通过全自动空心胶囊 制造机加工制成空心胶囊壳。
对比例1c含明胶的胶囊壳的制备
处方：
制备方法：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入明胶，保温搅拌 90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活 性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。
实施例2a制备胶体果胶铋胶囊的囊内物
规格50mg批量1000粒
处方
组分 重量 胶体果胶铋 50g 微晶纤维素 50g 聚维酮K30 2g 纯化水 18g 硬脂酸镁 1g
制备过程：
(1)粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30溶于纯化水中作为粘合剂，备用；
(2)混料：称取处方量的胶体果胶铋和微晶纤维素过60目筛，混合至均匀；
(3)制粒：将粘合剂加入上述混合粉末中制软材，过24目筛制粒；
(4)干燥：将上述湿颗粒置于60℃鼓风干燥1小时；
(5)整粒：用24目筛对干燥后的颗粒进行整粒，得所需胶囊囊内物。
实施例2b制备胶体果胶铋胶囊的囊内物
规格50mg
批量1000粒
处方
制备过程：
(1)将胶体果胶铋与硅藻土加入球磨机中粉碎，得含药吸附物，控制含药吸附物 的平均粒径小于30微米；
(2)将步骤(1)所得含药吸附物与交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，得 所需胶囊囊内物。
实施例2c制备胶体果胶铋胶囊的囊内物
规格50mg
批量1000粒
处方：
组分 重量 胶体果胶铋 50g 丙烯酸树脂IV 35g 轻质碳酸钙 10g 乙醇 900g
制备过程：
(1)将丙烯酸树脂IV溶于乙醇中，加入轻质碳酸钙搅拌均匀，均质机处理，备 用；
(2)将胶体果胶铋加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤(1)的混悬 液包衣，进风温度35℃，雾化压力0.3-0.4MPa，进液泵转速10-15rpm。包衣完毕，置 50℃烘箱中老化处理12h，得胶体果胶铋包衣微丸；
(3)将步骤(2)制得的微丸分别用40目、80目筛筛分，取40目-80目微丸， 即所需胶囊囊内物。
实施例3制备胶体果胶铋胶囊
将实施例1和对比例1a-1c中制备的胶囊壳和实施例2a-2c中制备的囊内物进行组 合，制备如下样品。
制备方法：
将实施例2a-2c的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。
试验例1稳定性考察
将样品2a1-2c1c共计12个样品进行检测，然后置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％ 条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月检测，检测胶体果胶铋的含量和崩解时限， 结果见下表1～2：
表1：含量检测结果(％)
时间 2a1 2b1 2c1 2a1a 2b1a 2c1a 2a1b 2b1b 2c1b 2a1c 2b1c 2c1c 0个月 99. 99.6 99.9 99.7 99.8 99.8 99.7 99.6 99.7 99.9 99.8 99.9 1个月 99.7 99.6 99.9 99.0 99.1 99.4 99.7 99.6 99.5 99.1 98.9 99.2 2个月 99.6 99.5 99.7 98.4 98.5 98.7 99.4 99.4 99.3 98.5 98.4 98.3 3个月 99.5 99.3 99.4 97.0 97.1 97.7 99.2 99.1 99.1 97.9 97.4 97.9 6个月 99.3 99.1 99.2 95.1 96.4 96.5 99.1 98.9 99.0 97.1 96.4 97.5
表2：崩解时限检测结果
结论：上述试验结果表明，样品置40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个 月，2a1、2b1、2c1、2a1b、2b1b、2c1b六个样品的含量和崩解时限未出现明显变化， 而其他六个样品均出现较明显的变化，含量降低且崩解时限变长。因2a1、2b1、2c1、 2a1b、2b1b、2c1b样品的胶囊壳中均含羟丙基淀粉而其他六个样品胶囊壳中不含此成 分，因此，此试验证明了采用含羟丙基淀粉的胶囊壳制备胶体果胶铋胶囊剂的质量更 优，且性质出人预料地稳定。
试验例2体外溶出度检测
将样品2a1-2c1c共计12个样品进行体外溶出度检测，结果如下：
表3：溶出度检测结果
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的 空心胶囊制成的不同处方的胶体果胶铋胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例 1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊制成的胶体果胶铋胶囊，充分说明了本发明采用羟丙 基淀粉胶囊壳制备的胶体果胶铋胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。
试验例3生物利用度
将样品2a1-2c1c共计12个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测， 结果见附图1。
结论：由附图1可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶 囊制成的不同处方的胶体果胶铋胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不 含有羟丙基淀粉的空心胶囊制成的胶体果胶铋胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀 粉胶囊壳制备的胶体果胶铋胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。