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1、10申请公布号CN104127617A43申请公布日20141105CN104127617A21申请号201410393569922申请日20140812A61K36/8888200601A61P15/0820060171申请人成都医学院第一附属医院地址610500四川省成都市新都区宝光大道278号72发明人袁明勇张仲林凌保东钟玲郑玲利邓晓杨蒋婷李燕童志远罗伦才74专利代理机构成都高远知识产权代理事务所普通合伙51222代理人李高峡张娟54发明名称一种新的药物组合物及其应用57摘要本发明公开了一种药物组合物，它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂胆南星1520份、半夏1520份、桂枝152。
2、0份、茯苓1020份、丹皮1015份、芍药1015份、桃仁1015份。本发明药物组合物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿疾病，应用前景良好。51INTCL权利要求书1页说明书7页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图2页10申请公布号CN104127617ACN104127617A1/1页21一种药物组合物，其特征在于它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂胆南星1520份、半夏1520份、桂枝1520份、茯苓1020份、丹皮1015份、芍药1015份、桃仁1015份。2根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是。
3、由如下重量配比的原料制备而成的制剂胆南星20份、半夏15份、桂枝15份、茯苓10份、丹皮10份、芍药10份、桃仁10份。3根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它以权利要求1或2所述的组合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。4根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述制剂是丸剂、胶囊、口服液或片剂。5一种制备权利要求14任意一项所述的药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤1按照权利要求1或2所述配比取原料，混匀；2加上药学上可接受的辅料或辅助性成分，制备成制剂。6权利要求14任意一项所述的药物组合物在制备治疗卵巢囊肿的药物中的用途。7根据权利要求6所。
4、述的用途，其特征在于所述卵巢囊肿是痰瘀互结型卵巢囊肿。权利要求书CN104127617A1/7页3一种新的药物组合物及其应用技术领域0001本发明涉及一种新的药物组合物及其应用。背景技术0002卵巢囊肿OVARIANCYSTS，OC指卵巢内部或表面生成肿块，肿块内的物质通常是液体，有时也可能是固体，或是液体与固体的混合。卵巢囊肿是最常见的妇科疾病，可发生于任何女性年龄，尤其多发于育龄期妇女。卵巢囊肿的发病机制有多个方面，主要是下丘脑垂体卵巢功能紊乱导致病理性地促性腺激素分泌，影响卵泡的产生、发育、释放等环节，最终形成卵巢囊肿。卵巢囊肿在中医属于“积聚”、“症瘕”和“肠覃”的范畴，其形成多因经期。
5、或产后六淫外邪入侵，七情损伤，房事不慎及饮食劳倦，以致正气虚弱，气血津液失调，久则脏腑失和，气滞血瘀，血脉受阻，痰湿凝结，久积成为卵巢囊肿。0003痰瘀互结型卵巢囊肿主要表现是卵巢病变，血脂升高，血流变各指标升高，并伴有雌二醇含量的增多，中医认为痰瘀互结型卵巢囊肿主由外感湿热之邪以及情志内伤，致气滞、痰饮、瘀血停滞郁久化热而致。当今社会，生活节奏快，生活习惯不规律，心理压力大，造成痰瘀互结型卵巢囊肿发病率高，因此，开发新型痰瘀互结型卵巢囊肿药物具有重要的临床意义和社会价值。发明内容0004为了解决上述问题，本发明提供了一种痰瘀互结型卵巢囊肿的药物及其制备方法。0005本发明药物组合物，它是由包。
6、括如下重量配比的原料制备而成的制剂0006胆南星1520份、半夏1520份、桂枝1520份、茯苓1020份、丹皮1015份、芍药1015份、桃仁1015份。0007优选地，它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂胆南星20份、半夏15份、桂枝15份、茯苓10份、丹皮10份、芍药10份、桃仁10份。0008本发明药物以前述的组合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。0009所述制剂是丸剂、胶囊、口服液或片剂。0010本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，包括如下步骤00111按照前述配比取原料，混匀；00122加上药学或食品中可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
7、的制剂。0013本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗卵巢囊肿的药物中的用途。0014优选地，所述卵巢囊肿是痰瘀互结型卵巢囊肿。0015气行则血行，气滞则血瘀，气结则痰生。痰与瘀结，层层相因，凝聚成块，日以积大，便形成卵巢囊肿。本方中用胆南星化痰散结，半夏燥湿化痰，和胃健脾，茯苓益气养心，渗湿健脾，桂枝温阳通脉，助桃仁破血消症、丹皮活血散结，白芍调和气血。全方攻补兼施，调和说明书CN104127617A2/7页4气血，化瘀生新。一身气血流畅，痰瘀自消，即奏显效。0016综上，本发明药物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿，与阳性药物桂枝茯苓丸相比，在给药剂量降低61。
8、的情况下，治疗效果反而更佳，具有良好的临床应用前景。0017显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。0018以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。附图说明0019图1空白组卵巢HE染色4；0020图2模型组卵巢HE染色4，A卵泡内卵母细胞缺失；0021图3模型组卵巢HE染色4，A卵泡内卵母细胞缺失，颗粒细胞层减少；B完全黄体化的卵泡；C有卵母细胞的卵泡。
9、；0022图4加味桂枝茯苓丸组卵巢HE染色4，C有卵母细胞的卵泡；D早期发育的小卵泡。0023图5桂枝茯苓丸组卵巢HE染色4，A卵泡内卵母细胞缺失；B完全黄体化的卵泡；C有卵母细胞的卵泡；D早期发育的小卵泡。具体实施方式0024实施例1本发明药物的制备0025取原料药胆南星20G、半夏15G、桂枝15G、茯苓10G、丹皮10G、芍药10G、桃仁10G；加水煎煮，浓缩，制备成口服液。0026实施例2本发明药物的制备0027取原料药胆南星15G、半夏20G、桂枝20G、茯苓20G、丹皮15G、芍药15G、桃仁15G；加水煎煮，浓缩，加入适量糊精、可溶性淀粉，制粒后，压片，即得片剂。0028实施例3。
10、本发明药物的制备0029取原料药胆南星17G、半夏17G、桂枝17G、茯苓15G、丹皮12G、芍药12G、桃仁12G；加入70乙醇回流提取，提取液浓缩成清膏，加入常用辅料，制粒，装胶囊，得胶囊剂。0030以下用实验例的方式说明本发明的有益效果0031实验例1用本发明药物治疗痰瘀互结型卵巢囊肿00321材料与方法003311实验动物0034健康SD清洁雌性未孕大鼠，体重15010G。由四川大学实验动物中心提供动物合格证号SCXK川200824，适应性喂养1周后备用。003512主要试剂0036苯甲酸雌二醇注射液，苯甲酸雌二醇的浓度为5MG/ML天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020529；。
11、橄榄油成都市科龙化工制剂厂；胆固醇上海伯奥生物科技说明书CN104127617A3/7页5有限公司；药用吐温80南京威尔化工有限公司；快速改良巴氏染液南京建成科技有限公司；雌二醇EISA试剂盒上海晶研生物科技有限公司；总胆固醇CHO试剂盒、甘油三酯TG试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇LDLC试剂盒及高密度脂蛋白胆固醇HDLC试剂盒，均由北京北化康泰临床试剂有限公司提供。0037取胆固醇20G、胆酸钠3G、动物油脂35G、丙二醇20ML、吐温8010ML，加蒸馏水至100ML，混匀，配制成为高脂乳，备用。0038用橄榄油稀释苯甲酸雌二醇注射液，苯甲酸雌二醇注射液与橄榄油的比例为31V/V，得浓度为37。
12、5MG/ML的苯甲酸雌二醇溶液，备用。0039本发明药物取胆南星20G、半夏15G、桂枝15G、茯苓10G、丹皮10G、芍药10G、桃仁10G，加水煎煮，浓缩，得生药含量20G/ML的浓缩液，临用时现配制成生药含量为0778G/ML的溶液备用。0040桂枝茯苓丸成药国药准字Z14020280，由亚宝药业大同制药有限公司生产，由原料药桂枝、茯苓、丹皮、芍药、桃仁制备而成，5味原料药的用量相同，配制成生药含量为02G/ML的溶液备用。004113主要仪器0042切片机LEICA有限公司；ZPJ1展片机天津天利航空机有限公司；1012A型电热鼓风干燥箱天津市泰斯特仪器有限公司；BIOTEK酶标仪GE。
13、NECOMPANY有限公司；D系列全自动生化仪SINNOWA有限公司；BX41正置荧光显微镜OLYMPUS有限公司。004314造模与给药0044将SD大鼠按照体重随机分成空白对照组、模型组、本发明药物组和桂枝茯苓丸组，每组10只。0045空白对照组不做处理。其余组在大鼠的发情期，皮下注射苯甲酸雌二醇溶液，注射剂量为15ML/100G，在第5天，10天，15天时各加注1次；从第1次注射苯甲酸雌二醇溶液当天开始，每天按大鼠体重灌胃高脂乳，灌胃剂量为1ML/100G，总共造模20天。0046本发明药物组和桂枝茯苓丸组在造模第13天开始分别灌胃本发明药物和桂枝茯苓丸，1ML/100G，每天1次，直到。
14、造模结束。0047造模给药第20天，股静脉取全血3ML检测血流变学，另取3ML离心得血清用试剂盒采用D系列全自动生化仪测定CHO、TG、LDLC、HDLC；取血清E2试剂盒采用BIOTEK酶标仪测定E2含量；剖取双侧卵巢称重并计算脏器系数，用排水法测定体积；取左侧卵巢，匀浆，离心取上清，用E2试剂盒采用BIOTEK酶标仪测定E2含量；留存右侧卵巢，固定、脱水、石腊包埋、切片、HE染色观察卵巢组织病理学变化。004815统计学方法0049采用SPSS130统计软件包进行分析，正态分布计量资料数据以均数标准差XS表示。各组间采用单因素方差分析，检验标准以P005为有显著性差异，P001及P0001。
15、为有极显著性差异。00502结果005121卵巢组织HE染色结果0052如图1所示，空白组卵巢内见各期发育阶段的卵泡，未见明显病变。说明书CN104127617A4/7页60053如图23所示，模型组卵巢多出现典型的卵巢囊肿病变特征较多早期发育的小卵泡和闭锁卵泡，囊状扩张卵泡明显增加，各种发育阶段卵泡减少，颗粒细胞层减少至23层，一些大的囊状卵泡几乎没有颗粒细胞，卵泡膜增厚；卵泡内卵母细胞缺失，放射冠消失；间质细胞明显增生，很多外覆卵泡的卵泡内膜黄素化，卵巢间质有时可见黄素化间质细胞。0054如图45所示，与模型组相比，桂枝茯苓丸组与本发明药物组卵巢各种发育阶段卵泡有所增加，且卵泡内卵母细胞基。
16、本上没丢失。0055实验结果说明，本发明药物可以缓解卵巢囊肿的病变特征。005622卵巢脏器系数0057卵巢脏器系数和卵巢体积的检测结果见下表10058表1各组大鼠卵巢脏器系数及体积的比较N1000590060注与空白组比较,P001，P0001；与模型组比较,P001；与桂枝茯苓丸比较，P0050061与空白组比较，模型组卵巢脏器系数明显升高，体积也明显增大，差异极显著，说明模型组卵巢出现病变P001，P0001。0062与模型组比较，桂枝茯苓丸组组卵巢脏器系数明显降低，但是卵巢体积无明显变化。0063与模型组比较，本发明药物组卵巢脏器系数明显降低，体积明显减小，且均有极显著性差异P001。。
17、0064与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物脏器系数显著降低P005。0065实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的卵巢脏器系数，缩小卵巢体积，缓解卵巢囊肿的病变特征，效果显著优于桂枝茯苓丸。006623血液流变学0067结果见下表20068表2各组大鼠血液流变学水平变化的比较N100069说明书CN104127617A5/7页70070注与空白组比较,P05，P001，P0001；与模型组比较,P005，P001；与桂枝茯苓丸比较，P0050071与空白对照组比较，模型组全血黏度及红细胞凝集指数均有明显升高，有显著性或极显著性差异，说明模型组的血液流变学指数升高，血液流动性降低，粘滞性、凝固性。
18、增强P005，P0001。0072与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，全血粘度降低，但红细胞凝集指数无明显降低。0073与模型组相比，本发明药物治疗后各指标明显降低，且差异有显著性或极显著性差异P005，P001。0074与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，全血粘度还显著降低P005。0075实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的全血粘度和红细胞凝集指数，提高血液流动性降低，降低血液粘滞性、凝固性，效果显著优于桂枝茯苓丸。007624血脂指标0077结果见下表30078表3各组大鼠血脂水平变化的比较N100079说明书CN104127617A6/7页80080注与空白。
19、组比较,P005，P001；与模型组比较,P005，P001；与桂枝茯苓丸比较，P005,P00010081与空白对照组比较，模型组大鼠HDLC、LDLC、CHO及TG水平明显升高，差异有显著性或极显著性差异，说明模型组的血脂显著升高P005或P001。0082与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，HDLC和TG水平显著降低，而LDLC和CHO水平则无明显降低。0083与模型组相比，本发明药物治疗后，HDLC、LDLC、CHO及TG水平均明显下降，且差异有显著性或极显著性差异P005或P0001。0084与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，血脂水平显著降低P005或P000。
20、1。0085实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的血脂水平，效果显著优于桂枝茯苓丸。008625雌二醇含量0087结果见下表40088表4各组大鼠E2水平变化的比较N100089组别给药量血清E2PG/ML卵巢组织E2PG/ML空白对照组63017585217181模型组820628965674068本发明药物组1167G/100G77291655008036桂枝茯苓丸组3G/100G801245555781480090注与空白组比较，P0001；与模型组比较，P005，P001；与桂枝茯苓丸比较，P0050091与空白对照组比较，模型组卵巢及血清中雌二醇含量明显增高，且差异有显著性或极显。
21、著性差异P005，P001或P0001。0092与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，卵巢及血清中雌二醇含量未明显下降。0093与模型组相比，本发明药物治疗后，卵巢及血清中雌二醇含量明显下降，且差异有显著性或极显著性差异P005或P001。说明书CN104127617A7/7页90094与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，雌二醇水平显著降低P005。0095实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的雌二醇含量，效果显著优于桂枝茯苓丸。0096本发明方法造成大鼠出现典型的卵巢囊肿病变特征，血液流变学指数升高、血脂升高、雌二醇含量增加，出现了痰淤互结型卵巢囊肿的临床表现，成功建立了痰淤互结型卵巢囊肿动物模型，本发明药物可以有效缓解痰淤互结型卵巢囊肿的前述各种症状，说明其可以有效治疗痰淤互结型卵巢囊肿。同时，与阳性药物桂枝茯苓丸相比，在给药剂量降低61的情况下，治疗效果反而更佳，有显著性差异P005。0097综上，本发明药物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿，具有良好的临床应用前景。说明书CN104127617A1/2页10图1图2图3图4说明书附图CN104127617A102/2页11图5说明书附图CN104127617A11。