技术领域
本发明涉及一种治疗皮肤病的中药组合物。
背景技术
银屑病是一种具有遗传倾向的，系统性、慢性、炎症性皮肤病。其典型特征为反复发作的鳞屑性红斑或丘疹，伴瘙痒或疼痛，并有薄膜现象和点状出血。指甲和关节也会受累。其发病机制尚未完全清楚，主要与表皮角质细胞及免疫功能失调有关，涉及复杂的免疫与炎症反应。目前全球已有银屑病患者1.25亿，患病率占世界人口的3％，且呈逐年上升的趋势。全球范围内，银屑病患病率最高的是挪威的8.2％。我国总患病率为0.72％，目前已有1000万患者。根据1984年及2010年所进行的两次较大型的银屑病流行病学调查数据对比结果，我国银屑病的发病率还有升高的趋势。寻常型银屑病占85-90％，银屑病按照发病年龄可分为早发型与迟发型两种，我国早发型银屑病发病率比迟发型银屑病发病率高4.5倍。
银屑病外观不雅，导致患者具有自卑倾向，同时还影响其就业以及生活质量。长期的治疗消耗不仅带给患者严重的经济和精神负担，同时高发病率和长期的治疗还造成巨大的社会负担。
银屑病传统治疗根据病情严重程度确定使用的药物，对于轻症患者主要使用局部治疗，中重度患者采用系统治疗，其中局部治疗是指局部使用皮质激素、焦油、蒽林、维生素D类似物、他佐罗丁等。其疗效及毒副作用见表1：
表1目前常用银屑病外用药物优缺点
对于中重度患者，一般在局部治疗的基础上加用系统治疗。一线药物主要是甲氨蝶呤和环孢素、维生素A(视黄醇)及其衍生物，反丁烯二酸脂、阿昔曲丁等，其疗效和副作用见表2。
表2目前常用银屑病系统治疗药物优缺点
根据欧洲银屑病基金会的调查，大概只有26％的患者对传统治疗比较满意，英国的一项调查发现44％的患者喜欢系统治疗多过局部给药。欧洲银屑病协会对17994名患者的调查显示只有27％的患者对传统治疗比较满意，不满意的项目包括严重的毒副作用、时间消耗和治疗的有效性较低。因此开发安全有效的银屑病治疗药物仍是国际药物研发中的一个热点。
申请人前期在临床上发现一个治疗银屑病的中药复方，申请并获得专利授权(专利号ZL200910091066.5)，由于其药味较多，质控困难，因此，申请人队经过几年的摸索发现缩小处方同时增大给药剂量时也能发挥治疗银屑病的效果，申请了第二个专利(201210183904.3)，然而由于加大给药量同时也加大了药物的毒性反应。
发明内容
本发明的目的是公开一种治疗银屑病的中药组合物，以克服现有技术存在的缺陷，满足人们的需要。
本发明所述的治疗银屑病的中药组合物，是以如下重量份的原料制备的：
赤芍5～15份、莪术3～9份，肿节风(九节茶)10～20份、土茯苓10～20份、乌梅5～15份；
优选的，是以如下重量份的原料制备的：
赤芍9份、莪术6份、肿节风(九节茶)15份、土茯苓15份、乌梅6份；
制备方法：
将上述药材，加十倍重量水浸泡1h，提取2次，每次45min，过滤，滤液浓缩提取液得稠膏(比重热测为1.10～1.20)，冷却至室温，加入乙醇至含醇量70％，放置24h，过滤，回收乙醇，浓缩得稠膏(比重热测为1.30～1.40)，即为所述的中药组合物。
体外试验和临床资料显示，所述的中药组合物，对银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎或恶性肿瘤具有显著的治疗效果，可用于制备治疗银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎或恶性肿瘤的药物，而且毒性较小。
本发明可通过口服给药、注射给药、舌下给药、直肠给药、阴道给药、经皮给药、喷雾吸入途径施加于需要治疗的患者，剂量为26～78克/天，具体由医师根据病情调整剂量；
其中，剂量是以生药材为基准的。
本发明还涉及一种中药制剂，包括治疗有效量的所述的中药组合物和医药学上可接受的载体，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、聚乙二醇、甘油、山梨醇、糖粉、酒、醋、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇、丙二醇、水、表面活性剂、苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯、海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水杨酸钠、氯化钠等，甜味剂如甜菊素、蔗糖、阿司帕坦、单糖浆、糖精钠、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、安赛蜜等。
优选的，所述的中药制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、散剂、煎膏剂、糖浆剂、贴膏剂、合剂、酒剂、酊剂、锭剂、流浸膏剂与浸膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、茶剂、洗剂、涂膜剂、搽剂、气雾剂或喷雾剂；
所述的中药制剂的制备方法为常规的，将所述的中药组合物与载体混合，然后采用本领域公知的方法，将其制备成为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、散剂、煎膏剂、糖浆剂、贴膏剂、合剂、酒剂、酊剂、锭剂、流浸膏剂与浸膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、茶剂、洗剂、涂膜剂、搽剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明的有益效果是：
可达到以较小的剂量达到治疗效果。与200910091966.5专利比较，本发明药味减少，疗效增强；与201210183904.3专利比较，本专利在较小的剂量即可发挥较好的疗效，且毒性显著降低；与上述两个专利比较，本发明起效较快，并可延缓复发。对寻常型银屑病效果更为突出(PASI50可达60％)，尤其是针对早发型患者，可减少其并发症如心血管事件、关节型银屑病、糖尿病等的发生(早期用药患者并发症发生率降低20％)，可显著提高生活质量，效果更好。
具体实施方式：
实施例1
处方1：
赤芍9g、莪术6g、肿节风(九节茶)15g、土茯苓15g、乌梅6g。
制备方法：
上述药材，加10倍量水浸泡0.5h，提取两次，提取液过滤，滤液浓缩至相对密度1.07-1.09，喷雾干燥，干燥粉加淀粉、硬脂酸镁等混合均匀，压片即得。
实施例2
处方2
赤芍15g、莪术3g、肿节风(九节茶)20g、土茯苓10g、乌梅15g。
上述药材加70％乙醇浸泡0.5h，回流提取2次，每次0.5h，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.13-1.15，加入蔗糖粉，制粒，烘干，整粒，制成冲剂。
实施例3临床研究结果：
1.1诊断标准
寻常型银屑病的西医诊断标准：(银屑病治疗指南2008版-美国皮肤病学会推荐；杨国亮,王侠生.现代皮肤病学.上海：上海医科大学出版社，2005)
基本损害初起为红色丘疹或斑丘疹，自粟粒至绿豆大，上覆成层银白色鳞屑，鳞屑在急性较少，慢性损害较多。将鳞屑刮除后，其下为一红色发亮的薄膜，称为薄膜现象。轻刮薄膜即可出现散在的小出血点，呈露珠状(Auspitz现象)。好发于头皮，肘，膝，关节伸面和骶部。甲板的点状凹陷和甲板下油滴。粘膜见边缘清楚的红色斑片，无鳞屑。口唇可有银白色鳞屑。颊黏膜及上腭有灰黄色或白色的环形斑片。极少数发生眼部病变，如睑缘炎，结膜炎等。
寻常型银屑病分期：(杨国亮,王侠生.现代皮肤病学.上海：上海医科大学出版社，2005)
进行期：急性发作阶段，此时可有同形反应。
稳定期：炎症停止发展，皮损无新发，处于静止状态。
消退期：损害变薄，红色变淡，直至皮损消失，留有色素减退或色素沉着斑。
早发型、晚发型诊断标准：
早发型(I型)患者40岁之前发病，与人类白细胞抗原(HLA)关联，尤其是HLA-Cw6，B57，DR7，发病高峰在20岁左右；晚发型(II型)患者在40岁之后发病，不表达HLA-DR7，过度表达HLA-Cw2。
中医辨证标准：参照《中华人民共和国中医行业标准》、《中药新药临床研究指南原则》关于银屑病中医证候的判断标准进行辨证。
1.2纳入标准
①稳定期、中度、斑块状、病程＞1年的银屑病患者。
②年龄18-65岁。
③皮损程度为3＜PASI≤10，且BSA≤10％。
④签署知情同意书者。
1.3排除标准
①皮损以点滴状为主，或皮损单独见于颜面、头皮、指甲、皱折、龟头、粘膜、掌跖部位的患者。
②妊娠、哺乳期或1年内计划妊娠者。
③心理测量量表SAS标准分＞50分或SDS标准分＞53分，或合并其他精神疾病的患者。
④合并有循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病、常规用药无法控制的患者，合并肿瘤的患者，有严重感染、水、电解质及酸碱平衡紊乱的患者,及合并有钙代谢失调的患者。
⑤已知对本研究中所用药物过敏的患者。
⑥正在参加其它药物临床试验者或1个月内参加过其它临床试验者。
⑦2周内曾用激素、维甲酸类等外用药物或紫外光治疗者；4周内曾接受系统治疗者；12周内曾使用生物制剂治疗者。
⑧银屑病急性进展、有红皮病倾向的患者。
⑨需进行西医系统治疗的患者。
1.4剔除病例标准
①入组后发现不符合入选条件者。
②入组后无任何可利用数据者。
2.分组及疗程
2.1分组
合格的寻常型银屑病患者随机分为专利2000910091066.5试验组、专利201210183904.3试验组、本发明组。采用随机分配的方法分组，将合格病例按1:1：1比例分配到各组。
2.2疗程
参照国内外文献并结合本课题组前期研究结果，导入期2周，治疗期12周，随访期12周。
3.观察指标及观察时点
3.1基线资料
(1)人口学指标：出生日期、年龄、性别、民族、国籍、婚姻状况、文化程度、身高、体重、职业、长期居住地等；
(2)生命体征：体温、呼吸、心率、血压；
(3)过敏史：药物、食物或接触过敏史；
(4)疾病及治疗史：银屑病发病、家族史、既往治疗史以及其他疾病及治疗史；
(5)中医症状、舌象脉象；
(6)寻常型银屑病疾病分期：进行期、消退期、稳定期；
(7)辅助检查：血常规、尿常规、肝功能、肾功能、生化、血钙、血沉、CRP、凝血、血脂、心电图及系统生物学指标；免疫学指标
(8)PASI、BSA、VAS、DLQI量表评分；
3.2临床观察指标及时点
(1)PASI评分、BSA、VAS：治疗期间每2周和随访期间每2周记录1次。所有观察及随访期内，病情加重随时访视、记录。
(2)DLQI：所有观察及随访期内，每4周记录1次。
(3)皮损照相:每次访视由医生使用经过色差校正的数字化摄影设备对靶皮损面积和严重程度及舌象进行记录。
(4)合并用药：记录研究期间患者所有合并用药情况，并同时记录外用药和应急用药的使用情况。记录合并用药使用原因、药名、用量和使用持续时间。
(5)不良事件及不良反应：记录研究期间患者出现的所有不良事件及不良反应，并记录处理过程。
(6)药物发放与回收：记录每次访视药物发放的数量，及记录上一次访视剩余药品的数量。
3.3主要结局指标：
(1)PASI-50
干预前后银屑病皮损面积与严重程度指数(PASI)下降50％的患者比例，其中，治疗期间每2周记录1次；随访期间每2周记录1次。由医生使用经过色差校正的数字化摄影设备对皮损面积和严重程度进行记录，并与日本引进的银屑病斑块颜色与浸润程度的标准化比色板进行比对，以客观评测PASI。
(2)治疗和随访期间银屑病的复发率
将复发定义为：好转后(达到PASI-50)患者的皮损再次出现或加重，且PASI总分增加达到基线值的50％【美国皮肤病协会专家组的推荐标准，GordonKB，FeldmanSR,KooJYM,etal.DefinitionsofMeasuresofEffectDurationforPsoriasisTreatments.ArchDermatol，2005，141】。
3.4次要结局指标：
(1)PASI评分改善率：
PASI评分改善率＝(干预前PASI评分－干预后PASI评分)/干预前PASI评分×100％，PASI评分观察与记录方法同前。
(2)PASI-75：干预前后银屑病皮损面积与严重程度指数(PASI)下降75％的患者比例，PASI评分观察与记录方法同前。
(3)皮损体表面积(BSA)：干预前、观察过程、随访过程进行评价，其中，治疗期间每周记录一次，随访期间每2周记录一次。
(4)起效时间：起效时间是指患者观察周期内首次达到PASI-50的时间，即治疗开始至PASI计分改善50％时的时间间隔。如果患者观察周期内一直未达到PASI改善50％，视为无效。
(5)反弹发生率(reboundrate)：反弹定义为好转后(达到PASI-50)患者的皮损再次出现并加重，且PASI总分增加达到基线值的125％。或转变为普遍的脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。
4.安全性观察与评价
实验室安全性检测项目包括血常规、尿常规、生化、血沉、C反应蛋白、凝血、血脂及心电图(第0周、12周各记录一次)，系统生物学指标(第0、12周各记录一次，同时，当患者达到PASI-50、PASI-75以及出现复发、反弹时各记录一次)。注意实验室检查结果的异常变化，必要时需复查和进一步判断和评价其与研究药物关联性。
严重不良事件或严重不良反应应及时向研究场所负责人、课题组负责人及联系人报告。所有不良事件均做出与研究药物关联性的分析和评价。
4.1不良事件定义
不良事件是指受试者在本次临床研究中发生的任何不良医学事件，无论这一事件与上述使用的研究药物是否有因果关系。
临床研究过程中研究者仍需记录所有观察到、经非诱导性提问得到的或受试者主诉的不良事件，不论不良事件应发生在哪个用药组，也不论不良事件是否与治疗方案相关。同时，也应报告研究期间新发生的疾病或原有症状加重情况。临床干预效果不佳不应被记录为不良事件。
纳入病例共90例，每组30例，给药方法如下：
剂量分别为52g/天，所述的剂量，是以生药材为基准的。
上述药材，按照实施例1提取，制备成0.3g/ml生药的标准汤剂，每天两次饮用。
结果如表3。
表3本发明药物治疗银屑病的临床疗效
三个处方在给药期间均未发生严重的毒性反应。
实施例4
本发明药物对小鼠尾部鳞片表皮的影响：
选取适应性饲养观察合格的KM小鼠60只，雌雄各半，体重18g～25g，用Excel表格将小鼠按体重进行分层，每层6只小鼠，然后将每层的小鼠随机分配至各组，每组10只，共分为6组，即正常对照组、本发明组、专利200910091066.5组、专利201210183904.3组、甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组。各药物组于每天上午按20mL·kg-1·d-1容积灌胃给药，每天1次，连续14d，正常对照组给予等容积纯净水。末次给药后1h，处死小鼠，取鼠尾根部背面皮肤一长条(约1.0cm×0.2cm)，用10％甲醛溶液固定。石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片。凡两个毛囊口之间的鳞片表皮有排列成行的颗粒层者，称为有颗粒层的鳞片，计算每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，结果用百分数表示。
结果：小鼠尾部鳞片上皮颗粒层细胞天然缺失，仅在毛囊处有少量的颗粒细胞，故可模拟银屑病角化不全的病理特点。因此，鼠尾表皮模型属天然模型，是目前公认的实验性银屑病病理模型之一。病理组织学检查结果显示，正常对照组小鼠尾部表皮颗粒细胞较少，各药物组表现为颗粒层增生等表皮变化。
数据分析显示，本发明与发明201210183904.3组,2009100091066.5组均能明显促进小鼠尾部鳞片表皮颗粒层的形成，与正常对照组比较，差异显著(P﹤0.05或P﹤0.01)；甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组均能明显促进小鼠尾部鳞片表皮颗粒层的形成，与正常对照组比较，差异显著(P﹤0.05或P﹤0.01)。结果见表4。
表4本发明对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的影响(n＝10)
注：与正常对照组比较，*P﹤0.05，**P﹤0.01。
结果显示本发明组与阳性对照药之间无显著差异，与前两个专利疗效持平或稍优，但剂量大幅减少。
实施例5
本发明药物对普萘洛尔诱发豚鼠银屑病模型的影响：
5％盐酸普萘洛尔乳剂的配制：盐酸普萘洛尔5g以50％乙醇为溶剂，使药物溶解，加入1，2-丙二醇5mL作为复合促进剂，加入PVPK305g为成膜材料，补加50％乙醇至100mL，制成5％盐酸普萘洛尔乳剂，备用。
选取适应性饲养观察合格的Hartley豚鼠80只，雌雄各半，体重200g～250g。随机分组，即10只豚鼠(雌雄各半)作为正常对照组，不给任何药物；其余70只豚鼠(雌雄各半)均用5％盐酸普萘洛尔乳剂(约200μL)均匀涂抹于双耳背皮肤，每天2次，连续涂抹4周，进行造模。4周后取10只豚鼠处死，用以检验模型是否成功(以耳部皮肤厚度为指标)。然后将造模4周的剩余60只豚鼠用Excel表格按体重进行分层，每层6只豚鼠，然后将每层的豚鼠随机分配至各组，每组10只，共分为6组，即模型对照组、本发明组、发明201210183904.3组,2009100091066.5组、甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组。各药物组于每天上午按20mL·kg-1·d-1容积灌胃给药，每天1次，连续10d，正常对照组及模型对照组给予等容积纯净水。末次给药后1h，处死豚鼠，取双耳背部位皮肤，用10％甲醛溶液固定。石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下观察，数10个高倍视野，用显微测量尺测量表皮厚度，取其平均值；取豚鼠的耳廓进行病理学检查，观察血管扩张情况，根据正常、轻、中、重程度分别计0、0.5、1、2分。
结果：病理组织学检查结果显示，正常对照组可见角质层较薄，表皮突平坦毛细血管扩张不明显；模型对照组可见广泛角化过度及灶性角化不全，颗粒层变薄或消失，棘层明显肥厚，表皮突呈波浪状起伏，真皮浅层毛细血管扩张、充血。数据分析显示，与正常对照组比较，模型对照组可明显增加豚鼠耳朵的表皮厚度及扩张血管，差异显著(P﹤0.01)，表明豚鼠耳部产生银屑病样病理改变的模型成功。
病理组织学检查结果显示，本发明、发明201210183904.3组、发明200910091066.5组、甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组可见角化过度及角化不全现象明显减轻，棘层明显变薄，真皮内少量毛细血管扩张。数据分析显示，本发明组本发明、发明201210183904.3组、发明200910091066.5组、甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组均可明显降低豚鼠耳朵的表皮厚度及减轻血管扩张情况，与模型对照组比较，差异显著(P﹤0.01)；甲氨蝶呤片组及郁金银屑片组均可明显降低豚鼠耳朵的表皮厚度及减轻血管扩张情况，与模型对照组比较，差异显著(P﹤0.01)。表明，本发明对豚鼠耳部的银屑病样病理改变具有抑制作用。结果见表5。
表5本发明药物对普萘洛尔诱发豚鼠银屑病模型的影响(n＝10)
注：模型对照组与正常对照组比较，△P﹤0.05，△△P﹤0.01；各药物组与模型对照组比较，**P﹤0.01。
由上表可知，本发明组稍优于阳性对照组，显著优于专利201210183904.3组和专利200910091066.5组。
实施例6
处方间毒性比较：
(1)实验小鼠适应性喂养3天，实验前禁食不禁水16h。随机数字表法分为四组，空白组、200910091066.5组、专利201210183904.3组和本发明组，每组20只，雌雄各半。
(2)空白组灌胃生理盐水，其它三组按照最大耐受量(最多可灌胃的药量)给药，换算为人临床剂量，当天2次，只灌胃1天。
(3)观察每次灌胃后小鼠的状态，并计数死亡小鼠数量。
(4)48h未死亡小鼠，观察其状态2周。
实验结果
专利200910091066.5组最大给药量为临床的79倍，第一次灌胃，给药剂量为最大给药量(79倍)，灌胃后，小鼠出现耸毛，活动减少，倦伏，有的小鼠大幅度喘息。在15min内，死亡9只小鼠，3只雄性，6只雌性，小鼠死前喘息加重，窜跳，口鼻紫绀，死后爪尖黑紫色。
间隔4h后，存活小鼠基本恢复常态。
第二次灌胃，给药剂量累加到临床158倍，灌胃后，20min内，死亡5只小鼠，经过24小时，又死亡5只。
专利201210183904.3组最大给药量为临床有效剂量的92倍，第一次给药后，小鼠无死亡，但存在耸毛，活动减少，倦伏，喘息加重等症状，第二次给药后，小鼠死亡3只。
本发明组最大给药量为临床剂量的195倍，第一次灌胃后小鼠有倦怠，活动减少等症状，无死亡，第二次给药后，小鼠表现与第一次给药后相同，除活动减少外无其它不适。结果见表6。
表6本发明药物与2009.及2012.专利组的毒性比较