《聚电解质复合物及其用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《聚电解质复合物及其用途.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510800143.5 (22)申请日 2015.11.19 A61K 47/48(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61K 31/726(2006.01) A61L 33/10(2006.01) (71)申请人 苏州桓晨医疗科技有限公司 地址 215125 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号 A2 楼 301-305 室 (72)发明人 牟顺德 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 范晴。
2、 (54) 发明名称 聚电解质复合物及其用途 (57) 摘要 本发明属于生物技术领域， 公开了一种聚电 解质复合物， 其化学式表示如下 ： RC(O)O- 间隔 键 -N+R1R2R3X- ； 其中， RC(O) 是具酰基或羧基的 非甾体类抗炎药， 间隔键是烷基键， 间隔键数为 1 18 的整数， R1为烷基 CnH2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， R2为烷基 CnH2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， R3为烷基 CnH2n+1或苄基， 且 n 为 1 12 的整数， X-为糖胺聚糖 GAGs。本发明还公开了聚电解质复 合物用于药物缓释剂的配方中， 及用于医疗器械 的表面涂层。
3、。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书12页 CN 105343891 A 2016.02.24 CN 105343891 A 1/1 页 2 1.一种聚电解质复合物 PEC， 其化学式表示如下 ： RC(O)O- 间隔键 -N +R 1R2R3X -； i)RC(O) 是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药， ii) 间隔键是烷基键， iii) 间隔键数为 1 18 的整数， iv)R1为烷基 CnH 2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， v)R2为烷基 CnH 2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， vi)R3为烷基。
4、 CnH 2n+1或苄基， 且 n 为 1 12 的整数， vii)X-为糖胺聚糖 GAGs。 2.根据权利要求1所述的聚电解质复合物PEC， 其特征在于， 所述非甾体类抗炎药选自 (A) 水杨酸类 ： (B) 乙酸类， (C) 丙酸类， (D) 灭酸类， E) 吲哚类。 3.根据权利要求 1 所述的聚电解质复合物 PEC， 其特征在于， 所述非甾体类抗炎药选 自 ： 水杨酸， 阿司匹林， 水杨酰胺氧乙酸， 水杨酸水杨酸酯， 吲哚美辛， 托美汀， 双氯灭痛钠， 依托度酸， Fenelorac， 三苯唑酸 ； 芬氯酸， 阿氯芬酸， 氯苯酰二甲基吡咯乙酸， 布洛芬， 萘普 生， 酮洛芬， 非诺洛芬。
5、， 舒洛芬， 氟比洛芬， 酮咯酸， 卡洛芬， 奥沙普秦， 酮洛芬， 氟诺洛芬， 吡 咯洛， 普拉洛芬， 吲哚洛芬， oraflex， 甲灭酸， 甲氯灭酸， 氮氟灭酸， 氨基苯酰基苯乙酸， 溴芬 酸， 丙磺舒， 环氯茚酸， 氨甲叶酸。 4.根据权利要求 1 所述的聚电解质复合物 PEC， 其特征在于， 所述糖胺聚糖 GAGs 选自 硫酸肝素、 硫酸乙酰肝素 ； 硫酸软骨素 / 硫酸皮肤素 ； 硫酸角质素， 透明质酸。 5.如权利要求 1-4 所述的聚电解质复合物用于药物缓释剂的配方中。 6.根据权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述药物缓释剂为注射液体剂型或凝胶 剂或是固体剂型。 7.如。
6、权利要求 1-4 所述的聚电解质复合物 PEC 用于医疗器械的表面涂层。 权 利 要 求 书 CN 105343891 A 2 1/12 页 3 聚电解质复合物及其用途 技术领域 0001 本发明涉及生物医药技术领域， 特别涉及一种聚电解质复合物。 背景技术 0002 聚电解质复合物 (PEC) 由于静电相互作用， 结构上耦合不同的正、 负电砌块而形 成的复合物， 已被广泛研究。 其最有吸引力的是用它作为药物递送系统的配方， 这可以是简 单的药物载体系统或药物靶向系统。 0003 药物缓释剂以注射形式或植入固体形式进入人体治疗全身或局部疾病时， 所面临 的挑战是药物的载体与人体的血液或体液不相。
7、容的情况。 身体对外来物质的反应可能是具 攻击性的， 如果配方是使用在血液中， 可能导致血栓 ( 血凝块 ) 的形成 ； 在其他组织则可能 会有炎症反应。 具药物释放作用的药物缓释剂或药械结合医疗器械以注射形式或植入固体 形式进入人体， 人体对这些外来物的生物反应是一样的， 药物释放系统或药械结合器械的 功能往往因这些生物本身反应而效力减低或失效。 0004 将多种药物纳入一个药物传递系统的策略已经经过广泛探索， 其目的是要有多个 药物同时递送释放出来， 使每一种药物都有发挥自己的功效。这种方法的例子在文献中较 多， 如加肝素的抗再狭窄药物涂层支架 ； 或结合糖皮质激素与透明质酸在眼科中的应用。
8、。 0005 一种药物递送组合物， 通常包括 ： 聚合物和一种或多个药物， 和一种具有生物活性 的聚电解质复合物。分散在聚合物中的聚电解质复合物可调节从聚合物释放的药物。具有 生物活性的聚电解质复合物， 包括聚电解质和带相反电荷的组件， 其中聚电解质和 / 或相 反带电组分都具体生物活性。本专利发明教的是如何制作由非甾体类抗炎药 (NSAID) 季氨 前药和糖胺聚糖 (GAG) 组成的聚电解质复合物 (PEC)。 0006 非甾体类抗炎药(NSAID)是一组多元的药物(包括阿司匹林)， 用于炎症治疗。 大 多数非甾体类抗炎药都是易迅速吸收的有机酸且易与蛋白质结合。 非甾体类抗炎药的主要 生理作。
9、用是通过减少前列腺素的合成抑制环氧合酶(COX)。 前列腺素在全身， 以及局部炎症 反应都发挥重要作用。 而口服非甾体类抗炎药， 常产生较多的副作用， 使许多患者易患消化 性溃疡。未解决现有技术的上述缺陷， 本发明由此而来。 发明内容 0007 本发明的所要解决的技术问题是利用非甾体抗炎药的羧基转化为非甾体抗炎药 的季铵衍生物， 非甾体抗炎药的季铵衍生物是带正电荷的阳离子 ； 且将该非甾体类抗炎药 的季铵衍生物与糖胺聚糖 (GAG) 结合， 制备成聚电解质复合物 (PEC)， 该聚电解质复合物 (PEC) 同时具有抗炎性及抗血栓性 ； 本发明的聚电解质复合物可以用在药物缓释剂的配方 中， 此外。
10、， 该聚电解质复合物可以涂覆在医疗器械的表面。 0008 为解决上述问题， 本发明第一方面提供一种聚电解质复合物 (PEC)， 其化学式表示 如下 ： 由非甾体抗炎药的季铵衍生物与糖胺聚糖 (GAG) 结合制备得到， 0009 RC(O)O- 间隔键 -N+R1R2R3X-； 说 明 书 CN 105343891 A 3 2/12 页 4 0010 i)RC(O) 是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药， 0011 ii) 间隔键是烷基键， 0012 iii) 间隔键数为 1 18 的整数， 0013 iv)R1为烷基 CnH 2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， 0014 v)R2为烷基 Cn。
11、H 2n+1， 且 n 为 1 12 的整数， 0015 vi)R3为烷基 CnH 2n+1或苄基， 且 n 为 1 12 的整数， 0016 vii)X-为糖胺聚糖 (GAGs)。 0017 本发明优选的一技术方案中， 所述非甾体类抗炎药选自 (A) 水杨酸类 ： (B) 乙酸 类， (C) 丙酸类， (D) 灭酸类， E) 吲哚类。 0018 本发明优选的一技术方案中， 所述非甾体类抗炎药选自 ： 水杨酸， 阿司匹林， 水杨 酰胺氧乙酸， 水杨酸水杨酸酯， 吲哚美辛， 托美汀， 双氯灭痛钠， 依托度酸， 三苯唑酸 ； 芬氯酸 (Fenclofenac)， 阿氯芬酸 (Alclofenac)。
12、， 氯苯酰二甲基吡咯乙酸， 布洛芬， 萘普生， 酮洛芬， 非诺洛芬， 舒洛芬， 氟比洛芬， 酮咯酸， 卡洛芬， 奥沙普秦， 酮洛芬， 氟诺洛芬， 吡咯洛， 普拉洛 芬， 吲哚洛芬， 甲灭酸， 甲氯灭酸， 氮氟灭酸， 氨基苯酰基苯乙酸， 溴芬酸， 丙磺舒， 环氯茚酸， 氨甲叶酸。 0019 本发明优选的一技术方案中， 所述非甾体类抗炎药选自水杨酸， 阿司匹林， 水杨酰 胺氧乙酸， 水杨酸水杨酸酯， 布洛芬， 萘普生， 酮洛芬， 非诺洛芬， 舒洛芬。 0020 本发明优选的一技术方案中， 所述糖胺聚糖 (GAGs) 选自硫酸肝素、 硫酸乙酰肝 素 ； 硫酸软骨素， 硫酸皮肤素 ； 硫酸角质素， 透。
13、明质酸。 0021 本 发 明 优 选 的 一 技 术 方 案 中， 聚 电 解 质 复 合 物 化 学 式 为 RC(O)O- 间 隔 键 -N+R1R2R3X-； 0022 i)RC(O) 是具酰基或羧基的非甾体类抗炎药， 0023 ii) 间隔键是烷基键， 0024 iii) 间隔键数为 1 12 的整数， 0025 iv)R1为烷基 CnH 2n+1， 且 n 为 1 8 的整数， 0026 v)R2为烷基 CnH 2n+1， 且 n 为 1 8 的整数， 0027 vi)R3为烷基 CnH 2n+1或苄基， 且 n 为 1 8 的整数， 0028 vii)X-为糖胺聚糖 (GAGs)。
14、。 0029 本发明的第三方面是提供本发明的聚电解质复合物 (PEC) 的应用， 该聚电解质复 合物用于药物缓释剂的配方中， 所述药物缓释剂为注射液体剂型或凝胶剂或是固体剂型。 0030 发明的第四方面是提供本发明的聚电解质复合物 (PEC) 用于与人体血液或组织 接触的医疗器械的表面涂层。 0031 糖胺聚糖 (GAGs) 是动物组织中的天然多糖。肝素， 硫酸软骨素是最丰富的硫酸化 糖胺聚糖。其他的聚糖是硫酸乙酰肝素， 硫酸钠和硫酸皮肤素。由于硫酸寡糖为重复单位 砌块， GAGs 是带高度负电荷的阴离子型聚电解质。用 GAG 形成的聚电解质复合物 (PEC) 如 用作抗血栓的肝素复合物， 常。
15、用于医疗器械。Gott 博士在石墨塑料表面用苯扎氯铵及肝素 处理， 制备了抗血栓的材料。TDMAC 肝素涂层已泛用于与血液接触的器械表面。 0032 非甾体抗炎药 NSAID 大多为有机酸， 与血浆蛋白有高度结合力， 从而增加药物在 炎症部位的浓度而发挥作用。至少具有一个羧基的非甾体抗炎药都可以以前述的方式作 说 明 书 CN 105343891 A 4 3/12 页 5 成该药的季氨前药 ： 至少具有一个羧基的非甾体抗炎药包括 ： 水杨酸类， 如阿司匹林 ： 乙酸 类， 如双氯芬酸钠 ( 扶他林 ) ； 丙酸类， 如布洛芬 - 芳基丙酸， 萘普生 ； 灭酸类， 如甲芬那酸， 氯灭酸 ； 吲哚。
16、类， 如吲哚美辛 ( 消炎痛 )， 奇诺力 ( 舒林酸 )。 0033 本发明中， 术语 “季铵” ， 又称为季铵盐 (quaternary-amine)， 为铵离子中的四个氢 原子都被烃基取代而生成的化合物， 通式 R4N+X-， 4 个碳原子通过共价键直接与氮原子相 连 , 四个烃基 R 可以相同， 也可不同。X 多是卤素负离子 (F、 Cl、 Br、 I). 0034 本发明中， 术语 “糖胺聚糖 (GAGs)” 是长链的多糖聚合物， 由双糖单位 ( 己糖醛酸 ( 角质素除外 )- 己糖胺 )m 重复组成， m 随种类而异， 一般在 30 到 250 之间。糖胺聚糖具有 高极性和亲水性。。
17、 0035 聚电解质复合物的制备 ： 0036 将非甾体类抗炎药 (NSAID) 季氨前药溶解在有机溶剂如甲苯， 溶于水中的 GAG 如 肝素钠， 将此二个溶液摇晃混合， 形成的聚电解质复合物 (PEC) 通过过滤后收集， 真空烘 干。 0037 收集的聚电解质复合物可以用在药物缓释剂的配方中， 药物缓释剂可以是注射形 式或凝胶或是植入固体形式。收集的聚电解质复合物也可以溶于有机溶剂， 涂覆到医疗器 械如支架等直接与人体血液或组织接触的医疗器械的表面涂层， 将含有抗发炎物质和抗血 栓物质的活性组递送到病变位置， 用于抑制血管狭窄或再狭窄， 传递到病变位置进行治疗。 此外此聚电解质复合物亦可作为。
18、药物传递组合物。 0038 为尽量减少胃肠道的糜烂已经作出了不同的尝试， 其中包括将羧基功能换转为其 酯衍生物作为前药。非甾体抗炎药的前药为换转其羧基成烷基或芳基酯。 0039 本发明涉及以非甾体抗炎药为带正电荷的离子， 聚电解质的糖胺聚糖 (GAGs) 为 带负电荷的离子， 二者合成聚电解质复合物(PEC)。 本发明的PEC对期望同时具抗炎和抗血 栓性的靶向药物传递特别有用。本发明公开了制备此类聚电解质复合物及其应用。 具体实施方式 ： 0040 为进一步理解本发明， 下面结合具体实施例对本发明优选方案进行描述， 但是应 当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明。
19、权利要求的限 制。 0041 实施例 萘普生制备得到非甾体抗炎药 (NSAID) 季氨烷基酯 0042 以萘普生和烷基键长为 12 的中间键与季胺合成为例， ( 烷基中间键链的长度是可 以变化的， 季铵上的 3 个取代基的碳键长可从 2 到 18)， 合成制作成萘普生前药 I。其他非 甾体抗炎药物的前药可以以同样方式制成， 以最终制备得到非甾体抗炎药 (NSAID) 季氨烷 基酯。 0043 0044 萘普生 说 明 书 CN 105343891 A 5 4/12 页 6 0045 0046 萘普生季铵前药 I 0047 同理， 非甾体抗炎药季铵衍生物， 以萘普生为例， 萘普生与中间烷基键为 。
20、12( 烷基 链的长度可以变化的 )， 而季铵上的 3 个取代基的碳键可从 1 到 6， 及苄基， 分子图如下。其 他非甾体抗炎药物的季铵衍生物前药都可以以同样方式制成。 0048 0049 萘普生季铵前药 II 0050 至少具有一个羧基的非甾体抗炎药都可以以前述的方式制备成该药的季铵衍生 物。 0051 至少含有一个羧基的非甾体抗炎药转化为非甾体抗炎药的季铵衍生物， 至少具有 一个羧基的非甾体抗炎药包括如下种类 ： 0052 (A) 水杨酸类， 如阿司匹林 ： 0053 (B) 乙酸类， 如双氯芬酸钠 ( 扶他林 ) ； 0054 (C) 丙酸类， 如布洛芬 - 芳基丙酸， 萘普生 ； 0。
21、055 (D) 灭酸类， 如甲芬那酸， 氯灭酸 ； 0056 (E) 吲哚类， 如吲哚美辛 ( 消炎痛 )， 奇诺力 ( 舒林酸 )。 0057 如 ： 0058 Group A ： 0059 说 明 书 CN 105343891 A 6 5/12 页 7 0060 Group B ： Arylacetic Acid 0061 说 明 书 CN 105343891 A 7 6/12 页 8 0062 说 明 书 CN 105343891 A 8 7/12 页 9 0063 Group C ： Arylpropionic Acids ： 0064 说 明 书 CN 105343891 A 9 8。
22、/12 页 10 0065 说 明 书 CN 105343891 A 10 9/12 页 11 0066 说 明 书 CN 105343891 A 11 10/12 页 12 0067 Group D)Fenamic Acids ： 0068 说 明 书 CN 105343891 A 12 11/12 页 13 0069 实施例 聚电解质复合物的制备 ： 0070 聚电解质复合物 (PEC)， 由非甾体抗炎药的季铵衍生物与糖胺聚糖 (GAG) 结合制 备得到， 具体步骤为 ： 非甾体类抗炎药(NSAID)季氨季铵衍生物溶解在有机溶剂如甲苯。 溶 于水中的 GAG 如肝素钠， 将此二个溶液摇晃混。
23、合。形成的聚电解质复合物 (PEC) 通过过滤 后收集， 真空烘干。 说 明 书 CN 105343891 A 13 12/12 页 14 0071 萘普生制备得到非甾体抗炎药 (NSAID) 季氨烷基酯 0072 0073 萘普生 0074 0075 M 0,n 2-6， R1,R2,R3 Me,X I 0076 萘普生 (50mmol) 和 8.9 克的 N， N- 羰基二咪唑 (N,N-carbonyldiimidazole) (55mmol) 在四氢呋喃 (100 毫升 ) 中室温搅拌 1-2 小时 ( 溶液 A)。另外在 (100 毫升 ) 四 氢呋喃中溶解制备所需的氨基链乙醇基(w。
24、-N,N-dimethyl aminoethanol)(50mmol)及正丁 基锂 (n-butyllithium)( 溶液 B)。将溶液 B 一滴一滴地加入溶液 A。由此产生的混合物 在室温下搅拌 2 小时， 然后将四氢呋喃挥发。残渣用 300 毫升无水乙醚稀释， 再用水洗 (5x 200 毫升 ) 和盐水 (2x200 毫升 ) 洗。有机提取物残渣经过滤， 蒸发， 干燥后得到一个厚厚 的油状物， 在高真空下过夜干燥。得到中间酯， 将中间酯溶于 200-500 毫升乙醚， 加入甲基 碘 (Iodomethane 150mmol) 在室温下搅拌一夜后， 由此产生的厚厚的白色沉淀物经过滤后 收集。
25、， 加乙醚洗涤， 置空气干燥， 避光保护。由此产生的固体进一步在 10 毫米汞柱真空下干 燥， 得到萘普生季铵前药 III。 0077 0078 n 2， R1,R2,R3 Me,X I 0079 萘普生季铵前药 III, 熔点 195 , 分子式 C19H26NO3I,MW 443 0080 取萘普生季铵前药 III 6.3 克溶于 200 毫升甲苯， 置于 500 毫升分液漏斗内。另 取肝素钠 2.7 克溶于 100 毫升水。将肝素钠液注入分液漏斗， 充分摇晃混合后， 静置至甲苯 与水分离， 将下层水液弃去， 甲苯液内含聚电解质复合物萘普生季铵 - 肝素。再注入 100 毫 升水， 充分摇晃混合后， 静置至甲苯与水分离， 将下层水液弃去， 收集甲苯液， 高真空下过夜 干燥， 得聚电解质复合物。 0081 本发明的技术内容及技术特征已揭示如上， 然而熟悉本领域的技术人员仍可能基 于本发明的教示及揭示而作种种不背离本发明精神的替换及修饰， 因此， 本发明保护范围 应不限于实施例所揭示的内容， 而应包括各种不背离本发明的替换及修饰， 并为本专利申 请权利要求所涵盖。 说 明 书 CN 105343891 A 14 。