桑色素的一种新药物用途.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410289007.X (22)申请日 2014.06.24 A61K 31/352(2006.01) A61P 5/50(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (71)申请人 上海中医药大学 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区蔡伦路 1200 号 (72)发明人 黄诚 顾明 张玉 (74)专利代理机构 上海海颂知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31258 代理人 何葆芳 (54)。

2、 发明名称 桑色素的一种新药物用途 (57) 摘要 本发明公开了桑色素的一种新药物用途， 所 述的新药物用途是指以桑色素作为活性成分用于 制备肝 X 受体 - 拮抗剂及作为活性成分用于制 备预防、 缓解和/或治疗由肝X受体-介导的代 谢性疾病的药物。实验结果证明 ： 桑色素能够选 择性的抑制 LXR 的转录活性， 具有明显的抑制 脂肪细胞分化的体外效果， 以及阻断高脂餐诱导 的 C57BL/6 小鼠体重增加、 抑制体脂肪细胞的体 积增加、 改善小鼠空腹血糖、 胰岛素抵抗和小鼠的 血脂异常等体内效果， 可望开发为一种低毒高效 的LXR受体拮抗剂及用于制备预防、 缓解和/或 治疗由肝 X 受体 -。

3、 介导的代谢性疾病的药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图6页 CN 105311012 A 2016.02.10 CN 105311012 A 1/1 页 2 1. 桑色素的一种新药物用途， 其特征在于 ： 以桑色素作为活性成分用于制备肝 X 受 体 - 拮抗剂。 2. 如权利要求 1 所述的桑色素的一种新药物用途， 其特征在于 ： 以桑色素作为活性成 分用于制备预防、 缓解和 / 或治疗由肝 X 受体 - 介导的代谢性疾病的药物。 3. 如权利要求 2 所述的桑色素的一种新药物用途， 其特征在于， 所述的。

4、代谢性疾病包 括但不限于 ： 代谢综合征、 糖尿病、 胰岛素抵抗、 高脂血症、 肥胖症、 动脉粥样硬化、 脂肪肝和 / 或它们的并发症。 权 利 要 求 书 CN 105311012 A 2 1/7 页 3 桑色素的一种新药物用途 技术领域 0001 本发明涉及桑色素的一种新药物用途， 属于中药技术领域。 背景技术 0002 肝 X 受体 (liver X receptors， LXR) 是核受体转录因子家族成员之一， 分为 LXR(NR1H3) 和 LXR(NR1H2) 两种同源亚型。LXR 仅高表达于肝脏、 小肠、 脾脏、 肾脏、 脂肪等有限的组织中， 而 LXR 则广泛分布于人体的各种组。

5、织中。在过去的二十年里， 人们 发现了 LXRs 的许多生理功能， 其可通过调控其一系列下游靶基因的表达来调控脂质代谢、 糖代谢和免疫功能调节等。这些生理功能的异常直接与动脉硬化、 脂肪肝、 肥胖、 糖尿病和 肿瘤等疾病的发展有关。 0003 目 前 已 知 的 LXRs 靶 基 因 主 要 有 胆 固 醇 7- 羟 化 酶 (CYP7A1)、 载 脂 蛋 白 E(APOE)、 ATP 结合盒转运蛋白 A1/G1/G5/G8(ABCA1/G1/G5/G8)、 胆固醇调节元件结合蛋 白-1c(SREBP-1c)、 脂蛋白脂酶(LPL)和脂肪酸合成酶(FAS)等。 由于这些靶基因大多都能 通过不同。

6、途径参与脂质代谢、 脂肪酸合成和糖原异生等生理过程， 所以 LXRs 又被誉为是人 体糖脂代谢的调节器。 0004 因为 LXRs 及其信号通路的激活显现了明显的降胆固醇的效果， 而且之前的研究 也显示了合成的LXRs激动剂GW3965能够减缓apoE-/-和LDLR-/-小鼠的动脉硬化的发展， 然 而激动剂在激活 LXRs， 降低胆固醇的同时， 也可通过增加其下游生脂基因的表达而增加甘 油三脂合成， 导致严重的脂肪肝、 高甘油三酯血症， 甚至肥胖等不良反应， 而使得 LXRs 激动 剂的研发遇到了巨大的困难。 0005 相对于 LXRs 激动剂而言， LXRs 拮抗剂却很少有人研究。然而最近。

7、的研究也报道 LXRs 拮抗剂同样具有防治代谢紊乱的疗效。人们也从天然植物中发现了一些具有 LXRs 拮 抗效果的天然产物， 其中最具潜力的是 5,6 环氧胆固醇 -3- 硫酸盐 (ECHS) 和 7- 酮基 胆固醇 -3- 硫酸盐能通过抑制 LXR 的转录活性而阻止小鼠动脉硬化的斑块形成。另外葡萄 柚中的柚皮素作为一种 LXR 抑制剂， 具有降低甘油三酯和胆固醇的作用， 并有望成为一 种新型的降脂药物。五叶地锦和野鸭椿抽提物可以抑制 LXR 转录而抑制脂肪细胞分化， 具 有潜在的减肥降脂疗效。许多 LXRs 拮抗剂在抑制甘油三脂合成的同时， 并未显示出升高胆 固醇的副作用。这些研究表明 LX。

8、Rs 拮抗剂对于改善代谢性疾病的新药研发具有重要意义。 0006 桑色素是从桑科植物的树皮和许多中草药中提取的一种浅黄色色素， 是一种化学 分析中常用的显色剂， 一般用来检测痕量的铁、 锌、 钴等， 其化学结构式如下所示 ： 0007 说 明 书 CN 105311012 A 3 2/7 页 4 0008 目前， 关于桑色素的药物用途主要是抗炎、 抗肿瘤和抗氧化作用。 发明内容 0009 本发明的目的是提供桑色素的一种新药物用途， 以拓展桑色素的应用价值。 0010 本发明所述的桑色素的新药物用途， 是指以桑色素作为活性成分用于制备肝 X 受 体 -(LXR 受体 ) 拮抗剂。 0011 进一。

9、步说， 本发明所述的桑色素的新药物用途， 是指以桑色素作为活性成分用于 制备预防、 缓解和 / 或治疗由肝 X 受体 - 介导的代谢性疾病的药物。 0012 更进一步说， 所述的代谢性疾病包括但不限于 ： 代谢综合征、 糖尿病 ( 更佳地为 型糖尿病 )、 胰岛素抵抗、 高脂血症、 肥胖症、 动脉粥样硬化、 脂肪肝和 / 或它们的并发症。 0013 本领域技术人员应理解， 本发明中所述的桑色素可通过多种本领域熟知的方法、 利用公知的原料获得， 比如化学合成或从植物中提取分离等。 0014 本发明中所述的药物可以采用各种剂型， 包括但不限于 ： 颗粒剂、 胶囊剂、 注射剂、 酊剂、 口服液、 片。

10、剂、 口含剂、 冲剂、 丸剂、 散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。 0015 实验结果表明 ： 桑色素能够选择性的抑制 LXR 的转录活性， 具有明显的抑制脂 肪细胞分化的体外效果， 以及阻断高脂餐诱导的 C57BL/6 小鼠体重增加、 抑制体脂肪细胞 的体积增加、 改善小鼠空腹血糖、 胰岛素抵抗和小鼠的血脂异常等体内效果， 说明桑色素可 望通过选择性的抑制 LXR 的转录活性达到预防、 缓解和 / 或治疗由肝 X 受体 - 介导的 代谢性疾病， 可望开发为一种低毒高效的LXR受体拮抗剂及用于制备预防、 缓解和/或治 疗由肝 X 受体 - 介导的代谢性疾病的药物。 附图说明 0016 图 1。

11、A 体现了桑色素对核受体 LXR 转录活性的影响。 0017 图 1B 体现了桑色素对核受体 LXR 转录活性的影响。 0018 图 2 体现了桑色素对 3T3-L1 脂肪细胞分化的抑制作用。 0019 图 3 体现了桑色素对肥胖小鼠脂肪细胞体积的减小作用。 0020 图 4 体现了桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠体重增加的阻止作用。 0021 图 5 体现了桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠血脂异常的预防作用。 0022 图 6 体现了桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠血脂异常的治疗作用。 0023 图 7 体现了桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠肝。

12、脏的甘油三酯含量的影响。 0024 图8体现了桑色素对高脂饲料诱导的C57BL/6小鼠空腹血糖和葡萄糖耐受能力的 影响。 说 明 书 CN 105311012 A 4 3/7 页 5 0025 图 9 体现了桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠胰岛素耐受能力的影响。 0026 图中 ： * 表示与对照组比较， P98， 来源于市购。 0033 2. 实验试剂与仪器 0034 DMEM 培养液 (Hyclone， Logan， UT) ； 0035 胰蛋白酶 (Gibco， USA) ； 0036 小牛血清 (Gibco， USA) ； 0037 Oil Red O(Sigma， St.。

13、Louis， MO) ； 0038 Dexamethasone(Sigma， St.Louis， MO) ； 0039 Insulin(Sigma， St.Louis， MO) ； 0040 DMSO(Sigma， St.Louis， MO) ； 0041 HD Transfection Reagent(Roche， Mannheim， Germany) ； 0042 Rosiglitazone(Sigma， St.Louis， MO) ； 0043 GW3965(Sigma， St.Louis， MO) ； 0044 Dual-Luciferase Reporter Assay System。

14、(Promega， USA) ； 0045 Plasmid Midi Kit(25)(Qiagen， Germany) ； 0046 二氧化碳培养箱 (Thermo Scientifi c， RS-485， USA) ； 0047 洁净工作台 (AIRTECH， SW-CJ， USA) ； 0048 细胞显微镜 (Olympus， CKX41， Japan) ； 0049 电镜扫描仪 (Philip， XL-30， USA) ； 0050 高速冷冻离心机 (Eppendorf Centrifuge5810R， Germany) ； 0051 小型台式高速冷冻离心机 (Eppendorf Cen。

15、trifuge5424R， Germany) ； 0052 通用台式冷冻离心机 (Eppendorf Centrifuge5415R， Germany) ； 0053 多功能酶标仪 (Bio-Tek， Synergy HT， USA) ； 0054 制冰机 ( 雪科电器有限公司， IMS-40， 中国 ) ； 0055 凝胶成像仪 ( 上海天能科技有限公司， Tanon-2500， 中国 ) ； 0056 移液器 (Eppendorf Research， Germany) ； 0057 恒温培养箱 ( 上海一恒科技有限公司， DHP-9082， 中国 ) ； 0058 48 孔板 (Corni。

16、ng， USA) ； 说 明 书 CN 105311012 A 5 4/7 页 6 0059 0.22m、 0.45m 微孔滤膜 (Millipore， Germany) ； 0060 异丙醇、 福尔马林、 娥酸 ( 分析纯， 国药集团上海化学试剂公司 ) ； 0061 3.LXR/ 报告基因分析 0062 (1)293T 细胞培养 0063 293T细胞株(人胚肾细胞株)用含10小牛血清及1双抗的DMEM高糖培养基于 37、 5 CO2培养箱中培养。取对数生长期的 293T 细胞铺板， 细胞密度为 1105 2105 个 /mL 铺板于 48 孔板中。 0064 (2) 供转染质粒 0065。

17、 pCMX-Gal-mLXR， LBD质粒， Gal4reporter vector MH1004-TK-Luc重组质粒 以及 Renilla luciferase 内参质粒。 0066 (3) 转染 0067 过夜， 待细胞长至 50 80的密度时， 进行转染。用 DMEM( 无血清无双抗 ) 配 制转染体系 ： 在每毫升的 DMEM 中含有 10g 的总质粒， 以及 15L 的转染试剂 -FuGENE HD(Roche,Mannheim,Germany)， 然后将转染体系涡旋混匀， 并室温放置 15min， 然后将转染 体系共转染于 293T 细胞中， 培养 4 6h 后， 换用完全培养基。

18、 (DMEM， 10 FBS， 1双抗 ) 继 续培养至 24h。 0068 (4) 加药干预 0069 24h 后， 加入用完全培养基稀释的不同浓度梯度 (10、 25、 50M) 的桑色素进行干 预， 每孔加入 250L 终浓度药物溶液。并且同时加入 LXR 激动剂 GW3965(10M)。 0070 (5) 细胞处理 0071 24h 后， 用 PBS 清洗细胞两次， 除去剩余的细胞培养液 ； 0072 每孔加入 65L 的裂解液， 摇床振荡 15min， 待细胞裂解完全， 将细胞裂解液转 移到 1.5mL 离心管中 ； 0073 将细胞裂解液于 1000rpm 离心 5min， 取上清。

19、液 10L 于新的离心管中， 待测。 0074 (6) 测定与分析荧光素酶强度 0075 加LAR液20L， 混匀， 测荧光， 2秒延迟， 读10秒。 转染效率利用内参Renilla 荧光素酶活性校正。所有转染实验至少独立重复三次， 每个实验组至少 2 个副孔。 0076 利用Bio-Tek,Synergy HT多功能酶标仪进行萤火虫和海洋腔肠萤光强度检测。 萤火虫萤光素酶表达强度用萤火虫萤光和海洋腔肠萤光强度的比值表示， 相对荧光强度 萤火虫萤光强度 / 海洋腔肠萤光强度， 即主要利用荧光素酶相对表达活性反映外加药物是 否通过与 LXR， 受体发生功能性结合来影响 LXR， 转录活性。 00。

20、77 4.3T3-L1 脂肪细胞的分化培养与药物干预 0078 3T3-L1 成纤维细胞株为应用最为广泛的脂肪细胞模型， 在胰岛素、 地塞米松和 PPAR 激动剂的作用下， 3T3-L1 可分化为典型的脂肪细胞。 0079 1)3T3-L1脂肪前体细胞培养 ： 3T3-L1细胞株采用DMEM+10胎牛血清+1双抗的 完全细胞培养液， 在 37， 7.5 CO2和 95湿度条件下进行贴壁培养， 每 2 3 天换液一 次。 0080 2)3T3-L1脂肪前体细胞的分化实验 ： 3T3-L1脂肪前体细胞接种到12孔板中， 长满 后继续培养 2 天。使用含胰岛素 (10g/mL)、 地塞米松 (1M)。

21、 和罗格列酮 20M( 阳性对 说 明 书 CN 105311012 A 6 5/7 页 7 照 ) 或桑色素 (50M) 进行诱导培养。诱导 2 天后， 换液为胰岛素 + 桑色素 (50M)， 继续 使用完全培养基培养 5 7 天至细胞分化成脂肪细胞。 0081 3) 脂肪细胞分化观察 ： 使用油红染色法， 加入油红至细胞， 37孵育 10 30min 至脂肪细胞成红色。显微镜观察拍照， 以判断脂肪细胞分化程度及脂质在 3T3-L1 细胞中的 积聚。 0082 5. 动物与分组 0083 高脂食物喂养的C57BL/6小鼠可出现肥胖型II型糖尿病的典型症状， 其发病机制 及血糖水平与人类肥胖、。

22、 高脂血症及 II 型糖尿病接近。通过动物口服给药， 观察动物体重， 体内脂肪含量， 血脂， 血浆葡萄糖水平， 血浆胰岛素， 葡萄糖耐受试验， 胰岛素耐受试验等。 发现具有良好疗效， 低毒副作用的减肥， 降脂治疗药物。 0084 8 周龄小鼠用含 60 (w/w) 脂肪的高脂饲料喂养， 将药物混入饲料， 小鼠自由进 食、 饮水。共治疗 8 周。隔日记录小鼠体重和摄食量。 0085 在治疗组中， 我们先用高脂饲料喂养小鼠三个月， 小鼠形成肥胖、 高脂血症、 胰岛 素抵抗等， 然后给予小鼠高脂 + 桑色素， 治疗 4 周。 0086 6. 血脂测定 0087 小鼠禁食 12 小时， 心脏采血， 静。

23、置 2 小时， 3000rpm 离心 15min， 收集小鼠血清， 全 自动生化仪测甘油三酯、 胆固醇、 高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平。 0088 7. 肝脂测定 0089 小鼠禁食12小时， 处死后取肝脏。 剪取肝脏组织大约50mg左右， 称重， 置于组织裂 解液中， 用超声波细胞粉碎仪将肝脏粉碎， 等体积的氯仿提取肝脂成分， 经过 12000rpm 离 心10分钟， 取氯仿层， 将氯仿层自然干燥后加入50L异丙醇溶解， 测甘油三酯和胆固醇水 平。肝脏内的脂质含量以脂质含量 (mg)/ 肝脏重量 (g) 的结果表示。 0090 8. 脂肪电镜扫描 0091 各组小鼠经过麻醉处死后取动物白色。

24、脂肪组织用含有 10福尔马林和 1娥酸 的组织固定液固定。利用电镜对各组动物的脂肪进行电镜扫描。 0092 9. 血糖测定 0093 治疗结束测小鼠空腹血糖、 随机血糖。 0094 测小鼠葡萄糖耐受试验 ： 小鼠腹腔注射 1g/kg 体重葡萄糖， 0、 15、 30、 60、 90、 120min 时测小鼠尾静脉血糖值。 0095 测小鼠胰岛素糖耐受试验 ： 小鼠休息 3 天， 注射胰岛素 10U/kg 体重， 分别于 0、 15、 30、 60、 90min 时测小鼠尾静脉血糖值。 0096 10. 统计 0097 两组数据采用T检验， 多组数据采用ANOVA统计处理。 数据以均数标准误表示。

25、， P0.05 表示显著差异。 0098 II. 实施例 0099 实施例 1 ： 桑色素对核受体 LXR， 转录活性的影响 0100 使用 LXR， 两种核受体的 GAL4-DBD-LBD 表达质粒和 GAL4 响应的荧光素酶报 告基因系统分析桑色素对 2 种核受体转录活性的影响。 0101 将 GAL4-DBD-LBD 表达质粒和 GAL4- 荧光素酶报告基因质粒共转染于 293T 细胞 说 明 书 CN 105311012 A 7 6/7 页 8 后经 LXR 激动剂 GW3965(10M) 和桑色素 (5、 10、 20g/mL) 处理 24 小时， 检测其萤火虫 荧光素酶活性。以 R。

26、enilla 活性作为内参以判断报告基因活性。数据为三次实验结果， 用 meansSE 表示， *P0.05。 0102 结果显示 ： 在 LXRs 激动剂 GW3965 存在的情况下， 桑色素以一种浓度依赖的方式 竞争性的抑制了 LXR 的活性， 药物在 12.5、 25、 50M 三种不同浓度的用药情况下均显示 了显著的抑制效果 ( 见图 1B 所示 ) ； 然而在相同的用药处理情况下， 桑色素并未显现出对 LXR 的活性有显著的调控效果 ( 见图 1A 所示 )。说明桑色素可作为活性成分用于制备肝 X 受体 -(LXR 受体 ) 拮抗剂。 0103 实施例 2 ： 桑色素的减肥作用验证 。

27、0104 由于 LXR 的转录活性与脂肪酸合成和甘油三脂的代谢密切相关， 抑制 LXR 的 转录活性能够起到抑制甘油三脂合成和减肥的效果。所以本专利发明人利用 3T3L1 脂肪细 胞模型来验证桑色素是否具有抑制脂肪细胞分化的体外效果。 0105 结果显示 ： 桑色素具有抑制3T3L1脂肪细胞分化的作用(见图2所示， 图2中 ： A照 片为生长于培养液的 3T3-L1 细胞， 为阴性对照 ； B 照片是经胰岛素和地塞米松等诱导分化 成的脂肪细胞 ； C 照片是经桑色素作用后的 3T3-L1 脂肪细胞 )。在进一步的体内实验 ( 小 鼠经正常饲料、 高脂饲料及混有 0.01桑色素的高脂饲料喂食 8。

28、 周， 每周测量小鼠体重 ； 数 据为 meanSE， 各组 n 7) 中我们同样发现桑色素能够明显的阻断高脂餐诱导 C57BL/6 小鼠的体重增加 ( 见图 4 所示 ) ； 而且对经正常饲料 (A)、 高脂饲料 (B) 及混有 0.01桑色 素的高脂饲料 (C) 喂食 2 周的小鼠， 采用扫描电镜检测小鼠白脂肪大小， 检测结果见图 3 所 示 ： 桑色素能减小肥胖小鼠脂肪细胞的体积 ； 这些结果进一步说明桑色素具有减肥作用。 0106 实施例 3 ： 桑色素对高脂餐诱导的 C57BL/6 小鼠血脂异常的预防和治疗作用验证 0107 使经正常饲料、 高脂饲料、 混有 0.01桑色素的高脂饲料。

29、喂食 8 周后的小鼠禁食 12 小时， 然后利用心脏采血的方式收集禁食后小鼠的血样， 测定各组小鼠血清中总胆固醇 (TC)， 甘油三脂(TG)， 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)， 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平。 数 据为 meanSE， 各组 n 7。 0108 结果显示 ： 桑色素能明显降低小鼠血清的 TC、 TG 和 LDL-c 的水平 ( 见图 5 所示 )， 说明桑色素对高脂饲料诱导的 C57BL/6 小鼠血脂异常具有预防作用。 0109 对经高脂饲料喂养三个月的肥胖小鼠再给予混有 0.01桑色素的高脂饲料喂食 4 周， 然后使小鼠禁食 12 小时， 利用心脏采血的方式收集禁。

30、食后小鼠的血样， 测定各组小鼠 血清中总胆固醇 (TC)、 甘油三脂 (TG)、 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-c)、 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-c) 水平。数据为 meanSE， 各组 n 7。实验发现 ： 小鼠血清甘油三酯水平显著低于 高脂对照组， 但对胆固醇、 低密度脂蛋白和高密度脂蛋白无明显作用(见图6所示)， 表明桑 色素可治疗高甘油三酯血症。 0110 实施例 4 ： 桑色素对肥胖小鼠脂肪肝的改善作用验证 0111 对经桑色素治疗 4 周后的肥胖小鼠进行分析发现， 小鼠肝脏的甘油三酯含量显著 低于高脂对照组 ( 见图 7 所示 )。进一步使用小鼠肝脏切片， 油红染色， 结果也显。

31、示桑色素 治疗小鼠肝脏脂肪显著低于对照组， 表明桑色素对脂肪肝有一定的改善作用。 0112 实施例 5、 桑色素的降血糖作用验证 0113 1. 桑色素给药小鼠的空腹血糖试验和葡萄糖耐受试验 说 明 书 CN 105311012 A 8 7/7 页 9 0114 因肥胖与胰岛素抵抗、 高血糖密切相关。由于在实施例 2 中我们发现桑色素能明 显阻断小鼠的体重增加， 所以我们使经正常饲料、 高脂饲料及混有 0.01桑色素的高脂饲 料喂食8周后的小鼠禁食12小时， 然后以尾尖取血的方式收集并测量各组小鼠的空腹血糖 (0min)， 然后将葡糖糖 (1g 葡萄糖 /kg 体重 ) 以腹腔注射的方式给予各。

32、组小鼠， 并于之后的 15min、 30min、 60min、 90min 和 120min 分别测试各组小鼠的血糖值。数据为 meanSE， 各组 n 7。 0115 结果显示 ： 高脂饲料饲养的小鼠空腹血糖显著高于低脂对照小鼠。经桑色素给药 后的小鼠在 0min、 90min 和 120min 时的血糖值较高脂对照组小鼠有了显著的降低 ( 见图 8 所示 )， 说明桑色素能明显的改善高脂餐诱导小鼠的空腹血糖和葡萄糖的耐受能力。 0116 2. 桑色素给药小鼠的胰岛素耐受试验 0117 在明确桑色素能改善小鼠葡萄糖耐量后， 我们使经正常饲料、 高脂饲料及混有 0.01桑色素的高脂饲料喂食 8。

33、 周后的小鼠休息 3 天， 然后测试小鼠尾静脉随机血糖 (0min)， 并将胰岛素 (1U/kg 体重 ) 注射于各组小鼠， 分别于 15、 30、 60、 90min 时测小鼠尾静 脉血糖值。数据为 meanSE， 各组 n 7。 0118 结果表明 ： 经桑色素给药后的小鼠在 120min 时的血糖值较高脂对照组小鼠有了 显著的降低 ( 见图 9 所示 )， 说明桑色素能改善高脂餐诱导小鼠的胰岛素抵抗。 0119 综上实验可见 ： 桑色素能够选择性的抑制 LXR 的转录活性， 具有明显的抑制脂 肪细胞分化的体外效果， 以及阻断高脂餐诱导的 C57BL/6 小鼠体重增加、 抑制体脂肪细胞 的。

34、体积增加、 改善小鼠空腹血糖、 胰岛素抵抗和小鼠的血脂异常等体内效果， 说明桑色素可 望通过选择性的抑制 LXR 的转录活性达到预防、 缓解和 / 或治疗由肝 X 受体 - 介导的 代谢性疾病， 可望开发为一种低毒高效的LXR受体拮抗剂及用于制备预防、 缓解和/或治 疗由肝 X 受体 - 介导的代谢性疾病的药物。 0120 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。 说 明 书 CN 105311012 A 9 1/6 页 10 图 1A 图 1B 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 10 2/6 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 11 3/6 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 12 4/6 页 13 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 13 5/6 页 14 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 14 6/6 页 15 图 9 说 明 书 附 图 CN 105311012 A 15 。