一种硫肽环素的新用途.pdf

本发明公开了硫肽环素在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症药物中的应用。硫肽环素对艰难梭菌及其耐药菌株具有显著的活性，具有重要的临床应用价值。体内实验验证口服硫肽环素后不进入血液循环，针对肠道给药的特点本发明还提供了含安全有效剂量的硫肽环素口服制剂及其制备方法。

1.硫肽环素在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述艰难梭菌感染性疾病及其并发症包含伪膜性结肠炎、结肠炎、中毒性巨肠炎、腹泻、伪膜性肠炎以及艰难梭菌感染引起的肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽、抗生素相关性疾病以及并发症。 3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述艰难梭菌包括敏感型降低菌株以及对抗生素耐药的艰难梭菌株。 4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述抗生素为氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素、万古霉素、甲硝唑中的一种或多种。 5.如权利要求1所述的应用，其特征在于硫肽环素通过灌肠、鼻胃管、直肠或者口服途径给药。 6.一种治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物制剂，其特征在于药物活性成分为硫肽环素。 7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述药剂为硫肽环素口服制剂，所述制剂选自片剂、胶囊剂、薄膜包衣片、咀嚼片、糖衣丸、混悬剂、糖浆、乳剂、口服冻干粉、口服液、胶浆剂、泡腾剂、颗粒剂或酊剂及其相关缓控释制剂。 8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于包括硫肽环素和药学上可接受的药用辅料，所述辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、分散剂、助流剂、着色剂、乳化剂、稳定剂、增溶剂、潜溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、缓释材料、控释材料中的一种或几种。 9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、海藻酸钠中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物、纤维素衍生物、硫酸钙中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉、聚乙二醇、硬酯酰富马酸钠中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉；分散剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；乳化剂选自SLS、吐温、泊洛沙姆、聚维酮、卵磷脂、硬脂酸类、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯、蓖麻油、蜂蜡，鲸蜡醇、蛋黄磷脂或大豆磷脂中的一种或几种；稳定剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种；增溶剂选自聚乙二醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精和卵磷脂中的一种或几种；潜溶剂选自乙醇、丙二醇、DMSO、甘油或聚乙二醇中的一种或几种；pH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、碳酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、氢氧化钠、三乙醇胺、乙二胺中的一种或几种或相应的酸及其盐所组成的缓冲液；抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、维生素C中的一种或几种；矫味剂选自糖精、单糖浆、果汁糖浆、甘草酸二钠、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、天然香料或人工香料的一种或几种；防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸/山梨酸钾中的一种或几种；缓释材料选自PLGA、PLA、壳聚糖、甲基丙烯酸共聚物、乳酸-赖氨酸聚合物、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚丙烯酸、蜂蜡中的一种或几种；控释材料选自高分子凝胶、壳聚糖及其共混物、环糊精及其衍生物、白蛋白、聚乳酸及其共聚物、海藻酸钠、纤维素中的一种或几种。

技术领域

本发明属于新型抗生素及其应用领域，具体涉及硫肽环素抗艰难梭菌及其耐药菌株 的新用途以及硫肽环素口服制剂。

背景技术

艰难梭菌(Clostridiumdifficile)为一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，普通人群中约有 3％人的肠道都有该菌的寄生。艰难梭菌属于一种条件致病菌，在正常情况下，受制于人体 内的其他细菌，不会危害人体健康。艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)通 常是由于过度或不合理使用广谱抗生素(克林霉素、氨苄西林、头孢菌素、林可霉素等)造 成肠道菌群失调所致，并且随着耐药菌株的不断出现，CDI日益增多。研究发现，CDI主要 是由于产毒素性艰难梭菌产生的毒素A和B引起的细胞毒性效应而发病，(参见： ExpertRevAntiInfectTher2012,10:1405；AmJMedSci,2010,340:247)。CDI疾病不仅包括 常见的伪膜性肠炎和抗生素相关性腹泻，还会造成肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌 血症和气性坏疽等。这些疾病临床表现轻重不一，可以是无症状的携带者、腹泻、充血、水 肿、糜烂、爆发性肠炎等，严重时亦会败血症甚至休克死亡。

自1978年证实艰难梭菌是抗生素相关性腹泻的病因以来，CDI的发病率和严重程度 逐年升高，尤其是加拿大魁北克高毒力型CDI爆发以来15年，CDI发病率提高了4倍。据 加拿大医院感染监测中心估计，世界范围内的成人CDI发病率约为4.6/1000个入院患者， 死亡率约为2.6/100个CDI患者(参见：ExpertRevGastroenterolHepatol2010,4:409)。近 年来，中国CDI亦呈现出日益增长趋势，据黄海辉等对华山医院的调查结果显示，2007- 2009医院获得性CDI发病率约为13-17.1/10000个入院病人(ClinInfectDis2008,47: 1606)。目前，甲硝唑和万古霉素是对抗和治疗CDI的首选药物(参见：AmJGastroenterol 2013,108:478)，对于初次发病的轻、中度感染患者可用甲硝唑治疗，重度或复发的患者可 选择万古霉素口服治疗，但治疗的复发率高达15％～35％，而且已经发现对这两种治疗药敏 感性降低菌株或耐药菌株(参见：ClinInfectDis2012,55:71)。为获得更好的治疗效果， 2011年美国FDA批准了一种治疗CDI新型的抗生素---非达霉素，其治疗效果与万古霉素相 当，复发率也较低，但对艰难梭菌剧毒菌株NAP1/BI/027，复发率仍然高达24％(参见：N EnglJMed2011,364:422)，且临床上已经出现敏感性降低菌株。虽然一些制药公司已经在 开发新型的治疗CDI药物，但至今未见上市如瑞士Actelion公司开发的新药--卡达唑胺 (Cadazolid)。因此，不断增加的CDI治疗复发威胁和出现的艰难梭菌耐药问题，以及CDI 的治疗规范化要求等，促使亟需开发结构新颖、活性独特、复发率低、不易耐药的CDI治 疗的新型一线药物。

硫肽环素(Thiopeptcin，又称诺卡沙星)，是一种由东方拟无枝酸菌(Amycolaptosis sp.)或诺卡氏菌(Nocardiasp.)产生的硫肽类次生代谢产物，其结构中含有噻唑环、吡啶 环、吲哚环和脱氢氨基酸、二甲氨基葡萄糖和三环的独特结构，是硫肽类抗生素中最具有临 床应用前景的一员(参见：JAntibiot2003,26:232)。硫肽环素是通过与细菌核糖体50S大 亚基中23SrRNA以及L11蛋白结合形成复合物，从而抑制L11蛋白的构象转变，进而影响 了蛋白质合成过程中肽链的转座而达到抗菌效果(参见：NatProdRep,1999,16:249)。体外 活性研究表明，硫肽环素在极低浓度下(ng/mL)即能杀死革兰氏阳性需氧菌，但是，至今 未见硫肽环素发挥抗厌氧菌特别是艰难梭菌作用及活性的报道。

发明内容

本发明的目的在于为治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症(CDI)提供一种结构新 颖、机制独特的抗生素，并根据CDI和肠道给药特点提供硫肽环素的口服制剂以及相应制 剂工艺。

本发明的具体技术方案如下：

硫肽环素在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。

上述艰难梭菌感染性疾病及其并发症包含伪膜性结肠炎、结肠炎、中毒性巨肠炎、 腹泻、伪膜性肠炎以及艰难梭菌感染引起的肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和 气性坏疽、抗生素相关性疾病以及并发症。

上述应用，硫肽环素可用于艰难梭菌，包括敏感型菌株以及对抗生素耐药的艰难梭 菌引起的感染。所述抗生素为氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环 素、万古霉素、甲硝唑中的一种或多种。

本发明所述的应用，硫肽环素通过灌肠、鼻胃管、直肠或者口服途径给药，优选口 服给药。

本发明的另一目的在于提供一种治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物制剂，其 药物活性成分为硫肽环素。

上述药物制剂，优选硫肽环素口服制剂，所述制剂选自片剂、胶囊剂、薄膜包衣 片、咀嚼片、糖衣丸、混悬剂、糖浆、乳剂、口服冻干粉、口服液、胶浆剂、泡腾剂、颗粒 剂或酊剂及其相关缓控释制剂。

上述硫肽环素口服制剂，包括硫肽环素和药学上可接受的药用辅料，所述辅料包括 粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、分散剂、助流剂、着色剂、乳化剂、稳定剂、增溶剂、 潜溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、缓释材料、控释材料等中的一种或几 种。

上述硫肽环素口服制剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、阿 拉伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、海藻酸钠等中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等中的 一种或几种；填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物(如 糊精、麦芽糊精)、纤维素衍生物(如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙等中的一种或几种；润 滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉、聚乙二醇、 硬酯酰富马酸钠等中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉等；分散剂选自微晶纤维 素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙等中的一种或几种。乳化剂选自SLS、吐温、泊洛沙姆、聚维 酮、卵磷脂、硬脂酸类、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯、蓖麻油、蜂蜡，鲸蜡 醇、蛋黄磷脂或大豆磷脂等中的一种或几种；稳定剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯中 的一种或几种；增溶剂选自聚乙二醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆、环糊 精和卵磷脂中的一种或几种；潜溶剂选自乙醇、丙二醇、DMSO、甘油或聚乙二醇中的一种 或几种；pH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、碳酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、琥珀酸、氢氧化钠、三乙醇胺、乙二胺中的一种或几种或相应的酸及其盐所组成的缓冲 液；抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、维生素 C中的一种或几种；矫味剂选自糖精、单糖浆、果汁糖浆、甘草酸二钠、蔗糖、三氯蔗糖、 阿斯巴甜、甜菊素、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、天然香料或人工香料的 一种或几种；防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸/山梨酸钾中的一 种或几种；缓释材料选自PLGA、PLA、壳聚糖、甲基丙烯酸共聚物、乳酸-赖氨酸聚合物、 羟丙基甲基纤维素、明胶、聚丙烯酸、蜂蜡等中的一种或几种；控释材料选自高分子凝胶、 壳聚糖及其共混物、环糊精及其衍生物、白蛋白、聚乳酸及其共聚物、海藻酸钠、纤维素等 中的一种或几种。

与普通的细菌感染性疾病不同，产生艰难梭菌感染的原因是由于过度或不合理使用 广谱抗生素后，打破了肠内菌群的平衡，从而导致艰难梭菌累计了大量的数量，产生大量的 外毒素A和B，并且过度或不合理使用广谱抗生素后，艰难梭菌对治疗药物的敏感性降低， 甚至产生对抗生素耐药的菌株。已有大量的临床研究发现在治疗艰难梭菌感染的过程中，艰 难梭菌对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素出现耐药，目前临床 上能够用于艰难梭菌感染药物非常有限，多使用万古霉素和甲硝唑进行治疗，但是随着这两 种治疗药敏感性降低菌株和耐药菌株的出现，现有技术下艰难梭菌感染的治疗面临很大的挑 战，目前尚无理想的抗菌药能够有效的治疗艰难梭菌感染。

本发明针对艰难梭菌敏感菌株ClostridiumdifficileATCC9689、临床分离菌株以及耐 药菌株，采用CLSI推荐的肉汤稀释法测定硫肽环素的抗菌活性，以MIC值(最低抑菌浓 度)为评价指标进行硫肽环素抗艰难梭菌及其耐药菌株的抗菌活性评价。结果表明硫肽环素 对艰难梭菌及其耐药菌株的杀菌活性明显优于万古霉素和甲硝唑。

本发明所述的硫肽环素的口服药物制剂可以采用本领域常规技术手段进行制备。

本发明所述使用硫肽环素的治疗剂量为每天0.001mg/Kg–10000mg/Kg，优选每天 使用量为0.001–1000mg/Kg。硫肽环素口服制剂的每单位剂量为0.001–10000mg，优选 0.01–100mg。

由于艰难梭菌存在于人体肠道，本发明选择口服制剂用于艰难梭菌感染治疗，对硫 肽环素的口服生物利用度进行了研究，研究结果表明大鼠灌胃给予硫肽环素后，无药物进入 血液循环，体循环汇总浓度低于定量下限(1ng/mL)，表明硫肽环素不进入人体循环系统， 能够直接作用于肠道部位，服药安全隐患小。

与现有CDI治疗药物和技术手段相比，本发明具有如下优点。

1.硫肽类抗生素硫肽环素结构独特、作用机制全新、抗菌活性极强，本发明研究结果 表明硫肽环素对肠道厌氧菌艰难梭菌和耐药菌株均表现出超强抑菌活性。

2.硫肽环素对敏感性和耐药性艰难梭菌的抗菌活性(MIC值)优于临床治疗CDI的 抗生素药物如万古霉素。

3.口服硫肽环素肠道不吸收，也不会进入人体循环系统，不会导致全身副作用，安全 隐患小。此外，硫肽环素口服制剂种类多，便于病人选择合适的口服制剂类型和用药方式。

综上所述，硫肽环素具有抑制艰难梭菌的活性，可用于开发治疗CDI相关口服制 剂，具有重要的临床应用价值。

具体实施方式

以下进一步提供实施实例，这些实施实例有助于理解本发明，仅用作说明而不限制 本发明的应用范围。

实施例1硫肽环素的体外抗艰难梭菌及其耐药菌株活性

硫肽环素针对艰难梭菌敏感菌株ClostridiumdifficileATCC9689、临床分离菌株Clostridium difficileLCN001以及临床分离的耐药菌株进行了体外抗菌活性测试，且与万古霉素进行比 较。依据CLSIM11-A7推荐的肉汤稀释法测定硫肽环素的最低抑菌浓度(MIC)。根据测定 需要将补充了Hemin(5mg/ml)、维生素K1(1μg/ml)、裂解马血(5％)和氧化酶(1:25 v/v)的布氏肉汤分成不同的测定组，然后加入用DMSO的硫肽环素或万古霉素。测试药物 的浓度范围为0.025μg/ml-128μg/ml。检查各培养基中艰难梭菌的生长情况，实验菌不生 长的最低抗菌药物浓度即为该要的MIC，如表1所示，硫肽环素对艰难梭菌及其耐药菌株的 杀菌活性明显优于万古霉素。

表1艰难梭菌对硫肽环素的敏感性(MIC)

实施例2硫肽环素LC-MS/MS检测方法

30μl血样或尿样加入90μl含5ng/ml维拉帕米的甲醇，涡旋振荡3min后14000rpm离 心5min，取上清80μl，进样LC-MS/MS分析。

高效液相色谱：色谱柱：WatersSymmetry300C183.5μm2.1*100mm；

流动相A：10mM乙酸铵+0.02％氨水溶液；流动相B：甲醇；

分析时间：5.2min进样量：5μL柱温：25℃；

梯度洗脱：

时间(min) 流速(mL/min) B％ 0.00 0.4 67 2.40 0.4 67 2.45 0.4 90 3.80 0.4 90 3.85 0.4 67 5.20 0.4 67

质谱：正离子模式(Agilent6460B)

检测离子对：硫肽环素：1437.3→172.0，fragmentor＝135，CE＝22；

维拉帕米(内标)：455.2→165.1，fragmentor＝135，CE＝25；

质谱参数：GasTemp＝350℃，GasFlow＝10L/min，Nebulizer＝40psi，SheathGasFlow＝10 L/min，SheathGasHeater＝400℃。

实施例3口服硫肽环素药代动力学研究

硫肽环素药液配制方法：取一定量硫肽环素置于pH5.0含10％PEG400、1％吐温80、5 mg/ml柠檬酸的混合溶剂中，摇晃至澄清即得硫肽环素灌胃溶液。

根据实验目的将雄性大鼠分成高、中、低剂量组。其中高剂量组为50mg/Kg、中剂 量组为25mg/Kg、低1剂量组为5mg/Kg、低2剂量组为1mg/Kg。在给药后约15min，30 min，45min，1，2，4，6、8和24h各时间点采集血样约0.3ml供测定生物利用度使用， 方法见实施例2。

表2大鼠口服给药硫肽环素后血浆中硫肽环素的浓度-时间数据(ng/ml)

N.D.指低于检测限度。

从表2可以看出大鼠灌胃给予硫肽环素后，无药物进入血液循环，体循环汇总浓度 低于定量下限(1ng/mL)，表明硫肽环素肠道不吸收，口服安全隐患小。

实施例4硫肽环素片剂

硫肽环素的口服片剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的 实施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

普通片剂

成分 用量(g/1000片剂) 硫肽环素 0.01-250g 玉米淀粉 60g 滑石粉 25g PEG 400 2g 硬脂酸镁 3g

制备方法：硫肽环素与玉米淀粉混合过100目筛并混合均匀。在连续搅拌下，用水和 PEG400于45℃下加热制备黏结剂溶液。向硫肽环素与淀粉混合物喷洒黏结剂溶液，在60℃ 的输入空气温度下干燥，最后添加滑石粉和硬脂酸镁。取上述粉末进行压片即得硫肽环素片 剂。

分散片剂

成分 用量(g/1000片剂) 硫肽环素 0.01-250g 乳糖 30g 微晶纤维素 90g 低取代-羟丙基纤维素 25g 吐温-80 5.0g 微粉硅胶 15g 硬脂酸镁 9g 阿斯巴甜 2g

制备方法：取硫肽环素与微粉硅胶混合过100目筛并混合均匀。将乳糖、微晶纤维素、低取 代-羟丙基纤维素和阿斯巴甜混合均匀。将以上两种粉末过80目筛，混合均匀，加入吐温- 80和硬脂酸镁在混匀机种充分混匀10min以上，调节压片机压力和片重，取上述粉末进行 压片即得硫肽环素分散片。

缓释片剂

制备方法：

1)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇溶液中，假扮成均匀溶液。将80-100目的硫肽环素、羟丙 基甲基纤维素、柠檬酸、乳糖混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮醇溶液，制得软材。上述软材 干燥后加入硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，压片获得硫肽环素片剂。

2)将滑石粉过筛后加入到含羟丙基甲基纤维素、蓖麻油、丙二醇、吐温-80的醇溶液 中，搅拌均匀后加入柠檬黄、食用香精的水溶液，制得缓释包衣液。

3)将硫肽环素素片加入包衣锅中，调节好进风量，素片预热后，将温度在30-50℃进 行包衣，干燥后即得硫肽环素缓释包衣片。

控释片剂(肠溶片)

制备方法：

1)硫肽环素素片制备方法同缓释片剂。

2)取聚丙烯酸树脂II加入至乙醇中，搅拌溶解后加入邻苯二钾酸二乙酯、吐温-80 和蓖麻油，搅拌均匀，过筛，备用。

3)采用纯化水将蔗糖溶解至糖浆状，趁热过滤备用。

4)将硫肽环素素片加入包衣锅中，调节好进风量，素片预热后，将温度控制在30-50 ℃，加入糖浆适量使片芯表面均匀湿润，加入滑石粉均匀包裹与片芯表面，吹干备用。然后 再重复上述操作进行肠溶包衣即得硫肽环素肠溶控释片。

实施例5硫肽环素咀嚼片

硫肽环素的口服咀嚼片剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列 举的实施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

咀嚼片

成分 用量(g/1000片剂) 硫肽环素 0.01-250g 乳糖 200g 甜蜜素 50g 阿斯巴甜 20g 硬脂酸镁 50g 鲜奶香精 100g 乙醇 20g

制备方法：硫肽环素与辅料分别过100目筛。把硫肽环素、乳糖、甜蜜素、阿斯巴甜混合均 匀后加入乙醇制成软材，过20-50目筛制粒，在50℃真空条件下干燥，然后再过20目筛进 行整粒。最后加入硬脂酸镁和鲜奶香精，混合均匀。取上述粉末进行压片即得硫肽环素咀嚼 片。

实施例6硫肽环素胶囊剂

硫肽环素的胶囊剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

普通胶囊剂

成分 用量(g/1000粒剂) 硫肽环素 0.01-250g 预胶化淀粉 200g 聚乙烯吡咯烷酮水溶液(8％) 15g 滑石粉 75g 硬脂酸镁 37.5g

制备方法：将硫肽环素与上述原辅料分别粉碎并过100目筛子，以备用。硫肽环素与预胶化 淀粉混合均匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液(8％)作为粘合剂，制备软材。加入滑石 粉和硬脂酸镁，使用挤出抛圆法制备微丸，控制微丸水分在4.0％以下，将所得微丸填充到 胶囊壳中即得硫肽环素胶囊剂。

软胶囊剂

成分 百分比含量或用量(g/1000粒剂) 硫肽环素 0.01-250g 明胶 46％ PEG400 0.1L 甘油 17.8％ 吐温80 0.02L 水 36.2％ 聚维酮K30 30g

制备方法：将聚维酮溶于PEG400和吐温80中，搅拌均匀后加入100目硫肽环素搅拌使其 溶解，然后将该溶液制成胶囊即得硫肽环素软胶囊。

缓释胶囊剂

制备方法：

1)空心微丸芯制备：采用市售的空白微丸即可或自己制备；

2)缓释胶囊制备：取处方量甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇，混 合搅拌后作为包衣液，备用。取20目含药微丸500g置于离心包衣造粒机进行包衣。将上 述含药包衣微丸按规定填充普通胶囊即得硫肽环素缓控释胶囊剂。

实施例7硫肽环素糖衣丸剂

硫肽环素的糖丸剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

糖衣丸剂

成分 百分比含量或用量(g/1000丸) 硫肽环素 10g 微晶纤维素 25g 羧甲淀粉钠 6g 乳糖 1.5g 乙醇(95％) 85g 聚丙烯酸树脂 4.4g 聚乙二醇6000 0.9g 硬脂酸镁 1.5g 蔗糖 25g 香精 适量 水 适量

制备方法：将80目硫肽环素、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖于高效湿法制机中混合均 匀，加入适当的水搅拌，制成软材，用孔径0.8mm孔板挤出，在转速800-2000rpm的滚圆 机中滚圆，50-55℃干燥，即得硫肽环素丸剂。

取乙醇置于容器中边搅拌边加入聚丙烯酸树脂、聚乙二醇6000、香精、蔗糖，加入 适量水混合均匀，再加入硬脂酸镁，搅拌混悬包衣液备用。然后将硫肽环素丸剂置于包衣锅 中，调节进风温度40-60℃，调节雾化压力和供液速度，使包衣液均匀包裹在丸剂表面。包 衣完成后干燥30分钟左右即可获得硫肽环素糖衣丸剂。

实施例8硫肽环素干混悬剂

硫肽环素的干混悬剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的 实施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

普通干混悬剂

成分 用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 甘露醇 20g 甜蜜素 40g 羟丙甲基纤维素 30g 乙醇(50％) 2g

制备方法：将120目硫肽环素与甘露醇、甜蜜素、羟丙甲基纤维素混合均匀后过120目筛， 然后加入乙醇混合均匀后制备软材，过30目筛。干燥后分装即得硫肽环素干混悬剂。

缓释干混悬剂

成分 用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 空白微丸 0.1g 聚维酮 1.8g 羟丙甲基纤维素 1g 吐温80 0.08g 聚乙二醇4000 0.1g 乙基纤维素 0.6g 磷酸钠 0.3g 蔗糖 2g 羧甲基纤维素钠 0.06g

制备方法：将120目硫肽环素与聚维酮混合均匀，并加至95％乙醇中搅拌获得混悬液。将空 白微丸置于流化床中并喷入硫肽环素溶液，干燥制得硫肽环素载药微丸。然后将吐温80和 羟丙甲基纤维素加入到75％乙醇中，搅拌至完全溶解即得包衣液，喷入流化床中制备硫肽环 素包衣微丸。在搅拌状态下将乙基纤维素、聚维酮和聚乙二醇4000加入到95％乙醇中完全 溶解，制得缓释层包衣液，喷入流化床中制备硫肽环素缓释微丸。最后将载药缓释微丸与磷 酸钠、蔗糖、羧甲基纤维素钠混合装袋后即得硫肽环素缓释干混悬剂。

实施例9硫肽环素糖浆剂

硫肽环素的糖浆剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

糖浆剂

成分 用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 谷氨酸 8g β-环糊精 35g 硫脲 1g EDTA-2Na 0.3g 苯甲酸 2g 羟苯乙酯 0.5g 草莓香精 1g 食用色素 0.005g 蔗糖 650g 水 1000ml

制备方法：将蔗糖加入到300ml纯化水中，搅拌加热至沸腾，使蔗糖完全溶解成糖浆，降 温过滤后备用(溶液A)。将食用色素加入至1ml水中，搅拌溶解(溶液B)。取230ml纯 化水加热沸腾后，加入β-环糊精、硫脲、EDTA-2Na、苯甲酸和羟苯乙酯，搅拌至完全溶 解，降温至60℃以下时，加入硫肽环素和谷氨酸搅拌溶解(溶液C)。将溶液B加入到溶液 C中，搅拌均匀后经300目筛缓慢加入至溶液A中，搅拌均匀，降温至40℃以下时，加入 草莓香精，搅拌均匀，然后加入剩余的纯化水，经300目筛过滤后即得硫肽环素糖浆剂。

实施例10硫肽环素口服乳剂

硫肽环素的口服乳剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的 实施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

口服乳剂

成分 用量(g/1000ml) 硫肽环素 0.01-250g 大豆油 200ml 卵磷脂 10g 泊洛沙姆 20g 0.9％氯化钠溶液 800ml 糖精 2g 橙味香精 2g

制备方法：将处方量的泊洛沙姆分散于0.9％的氯化钠溶液中研匀，再将溶解的硫肽环素和 卵磷脂的油相加入，用力搅拌制成初乳，加入糖精和香精后，用0.9％氯化钠溶液将初乳稀 释定量即得均匀分散的乳剂。

实施例11硫肽环素口服冻干粉剂

硫肽环素的口服冻干粉剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列 举的实施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

口服冻干粉剂

成分 百分比含量或用量(g) 硫肽环素 0.01-250g PEG400 10％ 右旋糖酐 5％ 柠檬酸 0.5％ 糖精 1％

制备方法：将100目硫肽环素与PEG400混合，搅拌溶解(溶液A)；用纯化水溶解柠檬 酸、右旋糖酐和糖精，搅拌至完全溶解(溶液B)；将A和B两种溶液混合均匀，用0.5N 的柠檬酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.0；加水稀释定量后分装，然后冻干即得硫肽环素口 服冻干粉剂。

实施例12硫肽环素胶浆剂

硫肽环素的胶浆剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

胶浆剂

成分 用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 丙三醇 40g 丙二醇 10g 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 10g 聚环氧乙烷8000 30g 醋酸氯己定 0.7g EDTA-2Na 0.1g 水 适量

制备方法：将100目硫肽环素用纯化水溶解，然后加入丙三醇、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙 烯共聚物和聚环氧乙烷8000，搅拌至物料溶解成胶体状溶液(溶液A)。将醋酸氯己定和 EDTA-2Na用200ml水溶解后加入到溶液A中，充分混合均匀，pH调至5-6，即得硫肽环 素胶浆剂成品。

实施例13硫肽环素泡腾颗粒或片剂

硫肽环素的泡腾剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

泡腾颗粒剂或片剂

成分 百分比含量或用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 碳酸氢钠 4.3％ 碳酸钠 5.8％ 柠檬酸 8.5％ 富马酸 1.8％ 聚乙二醇 15％ 十二烷基苯磺酸钠 6％ 羧甲基纤维素钠 6％ 氮酮 6％ 硅藻土 余量

制备方法：按照上述比例计算每种辅料的下料量，并称取。将硫肽环素、硅藻土、羧甲基 纤维素钠、柠檬酸、富马酸混合均匀，再加入氮酮后搅拌混合均匀，最后加入其它所有剩余 辅料，经过微粉机粉碎一边，过200筛，装入造粒机(或压片机)一次成型挤压造粒(或压 片)，干燥后即为硫肽环素颗粒剂(或片剂)。

实施例14硫肽环素颗粒剂

硫肽环素的颗粒剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

颗粒剂

成分 用量(g) 硫肽环素 1g 蔗糖 20g 预胶化淀粉 2g 糖精钠 0.1g 羧甲基纤维素钠 0.1g 聚维酮(4％) 15ml 甜橙香精 0.1g

制备方法：将蔗糖、预胶化淀粉、糖精钠、羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机中混合均 匀，加入聚维酮(4％)水溶液后混合均匀，然后加入80-100目硫肽环素和甜橙香精在颗粒 机中混合制粒，即得硫肽环素口服颗粒剂。

实施例15硫肽环素口服液

硫肽环素的口服液处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实 施例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

口服液

成分 用量(g/1000ml) 硫肽环素 0.01-250g 磷酸二氢钠 30g 苯甲酸钠 3g 糖精钠 0.1g 枸橼酸 1.5g 蔗糖 350g 水 余量

制备方法：将硫肽环素、助溶剂和防腐剂溶于100ml纯化水中，搅拌至完全溶解(溶液 A)，备用。将矫味剂荣誉500ml水中，然后加入溶液A，再加入纯水至1000ml，混匀过滤 后即得硫肽环素口服液。

实施例16硫肽环素酊剂

硫肽环素的酊剂处方为药物制剂领域所有常用及可以使用的制剂配方，本专利所列举的实施 例仅用作说明而不限制本发明的应用范围。实施例制剂处方如下：

酊剂

成分 用量(g) 硫肽环素 0.01-250g 30-70％食用白酒 硫肽环素质量的4-20倍 脂肪酸山梨坦 食用白酒量的1％ 食用香精 食用白酒量的0.1％

制备方法：将硫肽环素、脂肪酸山梨坦和食用香精溶解于食用白酒，混合均匀后过滤即得 硫肽环素酊剂。