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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510647463.1 (22)申请日 2015.10.09 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/538(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (71)申请人 北京万全德众医药生物技术有限公 司 地址 102206 北京市昌平区中关村生命科学 园博达大厦万全 （北京） 创新基地 (72)发明人 刁媛媛 张庭 (54) 发明名称 一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒及其制备方 法 (57。
2、) 摘要 一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒， 属于药物 制剂领域。具体地， 该纳米粒由奥达特罗或其盐、 载体材料、 稳定剂和肺靶向材料组成。 本发明的奥 达特罗肺靶向纳米粒， 可与一种或多种药学上可 接受的填充剂组合， 制成吸入喷雾剂或吸入粉雾 剂。 本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒， 具有载药量 高， 稳定性好， 可降低药物毒副作用等优势 ； 且具 有高度肺靶向性， 生物利用度高， 有较高的临床使 用价值。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 CN 105310986 A 2016.02.10 CN 105310986 A 。
3、1/1 页 2 1.本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于其包含的组分有 ：（1） 奥达特罗 或其盐 ；（2） 载体材料 ；（3） 稳定剂 ；（4） 肺靶向材料。 2.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于所述的奥达特罗或其盐为 奥达特罗的盐酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 磷酸盐、 苯磺酸盐、 枸橼酸盐、 或琥珀酸 盐。 3.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于所述的载体材料选自聚乳 酸、 聚羟基乙酸、 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物中的一种或多种， 优选为聚乳酸 - 羟基乙酸共聚 物。 4.如权利要求 3 所述的载体材料， 其特征在于其用。
4、量为 590%， 优选为 2040%。 5.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于所述的稳定剂选自聚乙烯 醇、 泊洛沙姆 188、 吐温 80 中的一种或多种， 优选为乙烯醇。 6.如权利要求5所述的稳定剂， 其特征在于其用量为载体材料用量的0.120%， 优选为 0.510%。 7.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于所述的肺靶向材料为壳聚 糖。 8.如权利要求 7 所述的壳聚糖， 其特征在于其用量为 580%， 优选为 1030%。 9.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于其制备方法为 ： （1） 称取载体材料和奥达特罗或其盐， 溶。
5、于二氯甲烷中， 构成有机相 ； 称取稳定剂溶于 纯水中， 配成110%的溶液， 构成水相 ； 将有机相加入水相中， 用探头超声仪超声110分钟， 成乳液状 ； （2） 将乳液加入至 110% 的稳定剂溶液中， 搅拌 124 小时， 挥干二氯甲烷， 得到纳米 粒 ； （3） 称取壳聚糖溶于醋酸溶液中， 将纳米粒分散于其中， 搅拌 124 小时包裹， 得到壳聚 糖纳米粒， 即奥达特罗 - 肺靶向纳米粒。 10.如权利要求 1 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其特征在于其经冻干处理后， 可与药 学上可接受的赋形剂复配， 制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂 ； 其药学上可接受的赋形剂为乳 糖或纯化水。 权 利 。
6、要 求 书 CN 105310986 A 2 1/3 页 3 一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物， 具体涉及一种含有奥达特 罗及其药学上可接受的盐的吸入型药物组合物， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease， COPD） 是一种常 见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病， 气流受限进行性发展， 与气道和肺 脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。COPD 发病率很高， 全球 COPD 的发病率在 4-10%， 中国 。
7、40 岁以上人群 COPD 的发生率为 8.2%， 中国约有 4300 万 COPD 患者。COPD 的 死亡率更加惊人， 在中国， COPD 疾病死亡率排名第四， 仅次于恶性肿瘤、 脑血管病和心脏病 ； 世界每年约 300 万患者死于 COPD， 占全球死亡总数的 5%， 这一数字大于肺癌和乳腺癌所致 死亡之和。因此， COPD 不但是常见病， 而且严重威胁到了人类的健康。 0003 通过药物治疗， 可阻止或控制 COPD 的症状发生， 减少疾病加重的程度和频率， 改 善患者健康状况和运动耐量。COPD 临床上常用的治疗药物有支气管扩张剂、 甲基黄嘌呤和 激素类药物等， 其中支气管扩张剂是治。
8、疗 COPD 的关键药物， 包括短效或长效的 2 受体激 动剂、 短效或长效的抗胆碱能药物和茶碱类药物， 此类药物给药方式首选吸入给药， 吸入治 疗不仅比口服治疗起效快， 生物利用度高， 并且副作用少， 能有效提高患者的耐受性。 0004 在吸入性支气管扩张剂中， 长效支气管扩张剂具有服用次数少， 有效时间长等优 点， 给药后可维持 12 小时以上， 而效支气管扩张剂作用仅能维持 4-6 小时。吸入性长效支 气管扩张剂以长效 2 受体激动剂 （LABA） 居多， 已上市的 LABA 包括沙美特罗、 福莫特罗、 茚达特罗等， 每日服用一次或者两次。相比短效 2 受体激动剂和每日两次用药的长效药 。
9、物， 每日一次用药的 LABA 更加便于使用， 而且能够提高患者依从性。 0005 奥 达 特 罗 （Olodaterol）是 一 种 长 效 2 受 体 激 动 剂， 化 学 名 为 6- 羟 基 -8-(1R)-1- 羟基 -2-2-(4- 甲氧基苯 )-1,1- 二甲基乙基 氨基 乙基 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -3(4H)- 酮， 对 2 肾上腺能受体有高度选择性。作为一种每日给药一次的长效 2 受体激动剂， 奥达特罗疗效可维持 24h， 能够松弛气道平滑肌， 显著改善患者的肺功能 （FEV1） 。FDA 药物顾问委员会于 2013 年初建议批准奥达特罗用于 COPD 患者气流阻塞的。
10、长 期治疗及每日维持支气管扩张治疗。 0006 根据临床用药的需要， 吸入型奥达特罗肺部药物组合物用于治疗 COPD 具有其独 特的优势 ： 给药后起效快， 给药次数少， 维持时间长。 CN201510014898、 CN 201510014958、 CN 201280018351、 CN 201280018351 和 CN 201180039543 等专利公开了奥达特罗或其复方药 物组合物的吸入型制剂， 以上专利所公开的制剂形态， 均为有效成分与赋形剂的简单混合， 并无特殊的靶向修饰， 所制得的吸入剂无法保证其肺靶向性和生物利用度。 0007 本发明通过对奥达特罗进行纳米粒化， 并加入稳定剂。
11、提高纳米粒稳定性， 再对其 进行靶向性修饰， 制得奥达特罗肺靶向纳米粒， 该纳米粒可与赋形剂配伍， 得到具有高度靶 向性的奥达特罗干粉吸入剂或喷雾剂。旨在提高奥达特罗的肺部靶向性、 生物利用度和载 说 明 书 CN 105310986 A 3 2/3 页 4 药量， 降低毒副作用， 提高患者的用药顺应性。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种具有高度肺靶向性， 载药量高， 稳定性好的奥达特罗 肺靶向纳米粒。 0009 本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒包含的组分有 ：（1） 奥达特罗或其盐 ；（2） 载 体材料 ；（3） 稳定剂 ；（4） 肺靶向材料。 0010 所述的奥达特罗或其盐为奥。
12、达特罗的盐酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 磷 酸盐、 苯磺酸盐、 枸橼酸盐、 或琥珀酸盐。 0011 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其载体材料选自聚乳酸、 聚羟基乙酸、 聚乳酸 - 羟 基乙酸共聚物中的一种或多种， 优选为聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物。 0012 所述的载体材料， 其用量为 590%， 优选为 2040%。 0013 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其稳定剂选自聚乙烯醇、 泊洛沙姆 188、 吐温 80 中 的一种或多种， 优选为乙烯醇。 0014 所述的稳定剂， 其用量为载体材料用量的 0.120%， 优选为 0.510%。 0015 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其。
13、肺靶向材料为壳聚糖。 0016 所述的壳聚糖， 其用量为 580%， 优选为 1030%。 0017 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 其制备方法为 ： （1） 称取载体材料和奥达特罗或其盐， 溶于二氯甲烷中， 构成有机相 ； 称取稳定剂溶于 纯水中， 配成110%的溶液， 构成水相 ； 将有机相加入水相中， 用探头超声仪超声110分钟， 成乳液状 ； （2） 将乳液加入至 110% 的稳定剂溶液中， 搅拌 124 小时， 挥干二氯甲烷， 得到纳米 粒 ； （3） 称取壳聚糖溶于醋酸溶液中， 将纳米粒分散于其中， 搅拌 124 小时包裹， 得到壳聚 糖纳米粒， 即奥达特罗肺靶向纳米粒。 0018 。
14、所述的奥达特罗肺靶向纳米粒， 经冻干处理后， 可与药学上可接受的赋形剂复配， 制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂 ； 其药学上可接受的赋形剂为乳糖或纯化水。 具体实施方案 0019 以下是本发明的具体实施例， 对本发明的技术方案做进一步描述， 但是本发明的 保护范围并不限于这些实施例。 凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明 的保护范围之内。 0020 实施例 1： 奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取 50mg 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物和 10mg 盐酸奥达特罗， 溶于 3ml 二氯甲烷中， 构成有机相， 精密称取400mg聚乙二醇， 溶于纯水中， 配制4%的聚乙二醇溶液， 构成水相 。
15、； 将 有机相加入水相中， 用探头超声仪超声2分钟， 得到乳液， 将乳液加入至1%的聚乙二醇溶液 中， 磁力搅拌 12h， 挥干二氯甲烷， 得到纳米粒。精密称取 10mg 壳聚糖， 溶于醋酸溶液中， 配 制 1% 的壳聚糖 - 醋酸溶液， 将纳米粒分散于其中， 搅拌 8h 进行壳聚糖包裹， 得到壳聚糖包 裹的纳米粒， 即奥达特罗肺靶向纳米粒。 说 明 书 CN 105310986 A 4 3/3 页 5 0021 实施例 2： 奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取 60mg 聚羟基乙酸和 10mg 盐酸奥达特罗， 溶于 3ml 二氯甲烷中， 构成有机相， 精密称取 500mg 泊洛沙姆 188。
16、， 溶于纯水中， 配制 5% 的泊洛沙姆 188 溶液， 构成水相 ； 将有 机相加入水相中， 用探头超声仪超声 2 分钟， 得到乳液， 将乳液加入至 1% 的泊洛沙姆 188 溶 液中， 磁力搅拌 10h， 挥干二氯甲烷， 得到纳米粒。精密称取 20mg 壳聚糖， 溶于醋酸溶液中， 配制 2% 的壳聚糖 - 醋酸溶液， 将纳米粒分散于其中， 搅拌 8h 进行壳聚糖包裹， 得到壳聚糖 包裹的纳米粒， 即奥达特罗肺靶向纳米粒。 0022 实施例 3： 奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取 52.5mg 聚乳酸和 10mg 盐酸奥达特罗， 溶于 3ml 二氯甲烷中， 构成有机相， 精 密称取 30。
17、0mg 吐温 80， 溶于纯水中， 配制 3% 的吐温 80 溶液， 构成水相 ； 将有机相加入水相 中， 用探头超声仪超声 2 分钟， 得到乳液， 将乳液加入至 1% 的吐温 80 溶液中， 磁力搅拌 7h， 挥干二氯甲烷， 得到纳米粒。精密称取 15mg 壳聚糖， 溶于醋酸溶液中， 配制 1.5% 的壳聚 糖-醋酸溶液， 将纳米粒分散于其中， 搅拌12h进行壳聚糖包裹， 得到壳聚糖包裹的纳米粒， 即奥达特罗肺靶向纳米粒。 0023 奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径测定 材料 ： 实施例 1-3 制备的奥达特罗肺靶向纳米粒 仪器 ： Malvern 纳米粒度仪及 ZETA 电位仪 方法 ： 取 0。
18、.5ml 的奥达特罗肺靶向纳米粒于西林瓶中， 加入 4.5ml 纯水稀释 10 倍， 用 Malvern 纳米粒度仪及 ZETA 电位仪测定粒径 （平均粒径） 和 PDI。 0024 结果 ： 项目实施例 1实施例 2实施例 3 平均粒径 /nm220.7271.5254.1 PDI0.2210.2370.192 电位 /mV-32.1-41.5-39.5 从结果可知， 本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径在 100-500nm 之间， PDI 在 0.5 以 下， 粒径分布较窄， 电位在 -30-40mV 之间， 说明奥达特罗肺靶向纳米粒稳定性较好。 0025 实施例 5： 干粉吸入剂的制备 。
19、名称质量 /g 奥达特罗 - 肺靶向纳米粒0.05 结晶乳糖10 喷雾干燥乳糖15 将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒， 用纯水稀释至一定浓度， 冷冻干燥得到奥 达特罗 - 肺靶向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗 - 肺靶向纳米粒粉末， 与处方量结 晶乳糖 （粒径约 5m） 采用等量递加法混合均匀， 再与喷雾干燥乳糖 （粒径约 5m） 混合均 匀， 将混粉灌装于胶囊中， 使用时置于特定装置中给药。 0026 实施例 6： 喷雾吸入剂的制备 名称质量 /g 奥达特罗 - 肺靶向纳米粒0.05 喷雾干燥乳糖48 将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒， 用纯水稀释至一定浓度， 冷冻干燥得到奥 达特罗 - 肺靶向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗 - 肺靶向纳米粒粉末， 取纯水复溶 配成溶液， 将溶液灌装于喷雾剂给药装置中， 使用时通过外力挤压吸入。 说 明 书 CN 105310986 A 5 。