相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2008年1月31日提交的美国临时申请系列号61/025,046的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。
本发明涉及含有活性成分的可食用膜条片，其具有能以优先的配置和方法递送这种活性成分的能力。本文所公开的配置和方法表明，该膜可递送调节释放的活性成分。
背景技术
用固体可食用膜条片施用药物活性成分是已知的。
美国专利No.7,025,983公开了多种膜，包括可食用膜。所述膜包括水溶性成膜聚合物，例如普鲁兰。公开了包括普鲁兰和抗微生物有效量的精油百里酚、冬青油、桉油脑和薄荷醇的可食用膜。该可食用膜据说可有效用于杀死可引起牙菌斑、齿龈炎和口臭的产生菌斑的微生物。该膜还可以含有药物活性剂。也公开了制备该膜的方法。
公布的PCT专利申请WO 2004/039166公开了崩解性或溶出性可食用条片，其用作保持和递送营养物质、风味剂和药用化合物的基质，该条片由包含大部分明胶的液体膜铸塑组合物制成。熔化范围特别低的水合明胶可产生这样的膜，该膜据知在口中溶解时几乎没有留下残余物并且可以比已知的可食用膜更厚的膜和条片的形式使用。
美国专利No.7,067,166公开了生理学上可接受的膜，包括可食用膜。该膜包括水溶性成膜聚合物(例如普鲁兰)和经掩味的药物活性剂(例如右美沙芬)。掩味剂优选为包含与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯的磺化聚合物离子交换树脂，例如Amberlite。也公开了制备该膜的方法。
公布的PCT专利申请WO 2004/096193描述了一种可消耗的膜，该膜适于附着至温血动物(包括人)的口腔并在其中溶解。该膜包含改性淀粉、药物活性剂以及任选包含至少一种水溶性聚合物。
公布的PCT专利申请WO 2004/012720描述了一种制备用于递送药物活性剂的快速溶解分散剂型(尤其是可在口腔消耗的膜)的工艺，以及用这种工艺获得的剂型。该工艺包括如下步骤：(a)制备包含普鲁兰和藻酸钠的水合聚合物组合物，其具有适于铸塑的粘度；(b)将所述组合物铸塑成剂型的形状；以及(c)在使得可提供在消费者口中快速溶解和分散的形式的条件下，干燥所述剂型。
公布的PCT专利申请WO 2005/039499描述了可崩解的膜，该膜含有高分子量和低分子量水溶性组分；以及药物活性或美容活性成分的混合物。该膜任选含有淀粉组分、葡萄糖组分、填充剂、增塑剂和/或湿润剂。该膜优选为粘膜粘着性单层的形式，其厚度足以在口腔环境中快速崩解并释放活性成分而口腔粘膜无不当的不适。可将该单层膜切制成任何所需的尺寸或形状以提供可方便使用的单位剂型，用于施用至口腔或其它粘膜表面，用于人的医药、美容应用，或兽用应用。本发明还提供了施用该膜组合物的方法，该方法通过将组合物置于(例如)口腔中持续足以允许该膜崩解并释放活性成分的时间。
公布的美国专利申请2004/0247649描述了多种可食用物、它们的组成以及制备方法。所述可食用物的一些例子包括口溶性膜。所述膜的某些可具有令人愉悦的味道、携带营养制剂或用于其他目的。
公布的美国专利申请2005/0163830描述了用于经口施用活性物质的薄膜形或晶片形药物制剂。所述制剂含有至少一种形成基质的聚合物，至少一种活性物质和至少一种二氧化碳形成物质溶解或分散于该聚合物中。
公布的美国专利申请2004/0115137描述了多种膜，例如水溶性膜。该膜包括水溶性成膜聚合物，例如甲基羟丙基纤维素和/或藻酸钠。公开了多种可食用膜，所述膜包括甲基羟丙基纤维素和/或藻酸钠、乳化剂、口气清新剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、崩解剂和防腐剂。所述可食用膜可用于递送有效量的试剂来杀死可引起诸如牙菌斑、齿龈炎、口臭等之类的疾病的细菌。所述膜可任选含有药物活性剂。
公布的PCT专利申请WO 2006/047365描述了包含双氯芬酸的可食用膜形式的适于口服施用的药物组合物。
公布的PCR专利申请WO 2005/009386描述了用于在口腔中快速释放活性剂的快速溶解性口腔膜制剂，具体来讲，该申请描述了包含尼古丁活性物质的快速溶解性口腔膜，该膜可实现良好的经颊面吸收并缓解个体的尼古丁成瘾。
公布的PCR专利申请WO 2004/045537描述了一种可食用膜，其包含用于缓解咳嗽或咽炎的活性成分。所述可食用膜包含成膜剂和活性成分，其中所述活性成分可选自具有治疗咳嗽或咽炎的理想效果的活性成分。还公开了用于所述膜的具体配方。
公布的PCR专利申请WO 2004/0052853描述了果胶膜，该果胶膜经处理而改变了它们的溶解特性。更具体地讲，通过降低起始果胶的分子量所述可被制成更快速地溶解。所述果胶膜的应用包括药物递送膜和口气清净膜(breath film)。
美国专利No.6,824,829描述了一种形成薄膜条片的方法。所述方法包括用成膜成分的润湿浆液涂覆内衬基材并在干燥烘箱中干燥所述润湿浆液而形成膜。在所述膜离开干燥烘箱时测量所述膜的含水量并将所述膜卷绕在其自身上。然后在固化过程中，将卷绕的膜在水分损失最小的环境下保存。
公布的PCR专利申请WO 2005/115110公开了形成聚合物膜和/或口服剂型的设备和方法，所述剂型具有的活性物质含量，例如维生素，据说可占总干重百分比的相对较高的比例而不会有令人不悦的口味、不会在品尝后留下苦味、不会具有差的口感和/或不会变得溶出缓慢。
公布的美国专利申请No.2005/196354整体涉及用于递送局部用和/或全身用活性物质的膜组合物，更具体地来讲涉及缓慢溶解或崩解的条片，尤其是用于递送经口施用剂至牙齿和齿龈。
公布的美国专利申请No.2006/073190涉及制备用可食用膜形成的糖果包装或小袋以及包裹中心组合物的方法。所述包装或小袋可被设计用于放置在口中，其中所述膜溶解并释放中心的组合物。在优选的实施例中，中心组合物包含可产生清凉感觉的糖醇，例如木糖醇。许多其他风味剂和/或颜色或可感觉成分也可用于所述中心组合物中，并且某些实施例在中心组合物中包括口气清新剂、抗细菌剂、营养制品或药物组合物。该发明还包括可食用包装或小袋，尤其是由具有理想的留存水含量的膜构成的那些，所述留存水含量适于制备在室温下稳定至少6至12个月的自密封膜和/或可食用膜包装。
公布的PCR专利申请WO 2006/119286公开了一种组合物，所述组合物包含膜层(其中所述膜层在口腔中可快速溶解)和包含粉末基质的涂料，其中所述将所述涂料施加在所述膜层的至少一侧，并且其中所述粉末基质包含营养补充剂、粘合剂、增量剂、流平剂和甜味剂。
公布的美国专利申请2005/281757公开了一种组合物，在将所述组合物施加至牙齿表面后所述组合物递送口腔护理物质至牙齿表面。所述组合物包含柔性膜，该柔性膜包含分散在成膜有效量的聚合物基质中的口腔护理物质，所述聚合物基质具有亲水性组分(如乙烯基吡咯烷酮(VP))和疏水性组分(如醋酸乙烯基酯膜(VA))，所选择的重量比使得所述膜在可有效用于递送所述口腔护理物质的时间周期内基本上溶解于唾液中。例如，所述聚合物基质包含VP/VA重量比为约90∶10至约10∶90的聚(VP/VA)共聚物。
公布的美国专利申请2004/258630公开了一种用于给口腔提供抗菌斑和口气清新的有益效果的可经口消耗的膜组合物，所述膜组合物在口腔中可快速溶解或分散。所述组合物包含水溶性或水分散性成膜聚合物和所选的抗菌酯的均匀混合物。
公布的PCR专利申请WO 2004/060298公开了一种剂量单位，所述剂量单位具有：包含第一聚合物的基材；沉积物，包括活性成分；包含第二聚合物的覆盖层，其中所述覆盖层覆盖所述沉积物并通过环绕所述沉积物的粘结剂与所述基材的第一表面接合，并且其中所述第一和第二聚合物中的至少一者是接枝共聚物。在该剂量单位中，所述第一和第二聚合物可以相同，并且所述接枝共聚物可以是聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物。还公开了一种剂量单位，其中所述沉积物通过静电干药物沉积而形成在所述基材上。该剂量单位还可以包括为接枝共聚物的聚合物；和活性成分，并且所述接枝共聚物可以为聚乙烯醇-聚乙二醇。
公布的PCR专利申请WO 2004/009050公开了一种用于向口腔递送口气清新剂的可经口消耗的膜组合物，所述膜组合物在口腔中可快速溶解或分散。所述组合物包含水分散性成膜聚合物和酶的均匀混合物。
公布的PCR专利申请WO 2003/101420涉及一种膜状制剂，该制剂可溶解于水性介质中并用于将物质施用至人或动物体中。该制剂含有至少一种水溶性聚合物。该发明的特征在于，所述制剂含有一种或若干种组分，所述组分在湿气的影响下或在存在水性介质的情况下或在发生高温改性时产生气体。
美国专利No.6,596,298公开了多种膜，包括可食用膜。所述膜包括水溶性成膜聚合物，例如普鲁兰。公开了包括普鲁兰和抗微生物有效量的精油百里酚、冬青油、桉油脑和薄荷醇的可食用膜。该可食用膜可有效用于杀死可引起牙菌斑、齿龈炎和口臭的产生菌斑的微生物。该膜还可以含有药物活性剂。也公开了制备该膜的方法。
公布的PCR专利申请WO 2001/070194公开了多种膜，包括可食用膜。该膜包括水溶性成膜聚合物(例如普鲁兰)和经掩味的药物活性剂(例如右美沙芬)。掩味剂优选为包含与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯的磺化聚合物离子交换树脂，例如Amberlite。也公开了制备该膜的方法。
JP 2004/350024涉及一种经口施用制剂，该制剂经改良而易于吞咽、服用容易且安全，并且有掩盖药物的味道、气味等效果。该制剂具有含药层、形成水溶胀性凝胶的层、设置在所述含药层和形成水溶胀性凝胶的层之间的中间层，提供了设置在所述含药层和形成水溶胀性凝胶的层之间的中间层使得，所述含药层含有水难以溶解的聚合物作为基础物质，所述中间层含有聚乙烯基吡咯烷酮，并且所述形成水溶胀性凝胶的层的设置状态为它们中的每一者均在该经口施用制剂的最外层直接与该中间层层合。
公布的PCR专利申请WO 2005/110358涉及用于口服(特别是通过口施用)的膜状药物，用于治疗更年期障碍。所述药物仅含有活性成分雌三醇和/或至少一种药理学上可接受的雌三醇酯，或含有雌三醇和/或至少一种药理学上可接受的雌三醇酯以及至少一种孕酮。
JP 2005/232072涉及膜制剂和膜状食品，其在高湿度和低湿度两种条件下均稳定而不会损害它们固有的快速溶解性。所述膜制剂和膜状食品通过将甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素作为膜基质而不使用任何糖来获得。
公布的PCR专利申请WO 2003/070227涉及用于经口施用活性成分的薄膜型或晶片型药物制剂。所述制剂的特征在于，其含有至少一种形成基质的聚合物，至少一种活性成分和至少一种二氧化碳形成剂溶解或分散于该聚合物中。
发明内容
本发明涉及包含调释型治疗活性成分的可食用膜条片。在一个实施例中，活性物质存在于少于50％的所述膜主表面总横截面表面积中。调释型活性成分可以颗粒的形式存在，并且可分布在分段部分内，其中分段部分可在所述分段部分的长为至少2毫米至最多至少6毫米的一部分内包含一定浓度的调释型活性成分，以总活性物质的重量计，所述浓度比在来自所述膜的另一分段部分的长度相等的另一部分中的浓度高10％。该活性成分可以是调释颗粒形式。
该可食用膜条片可进一步包括另外的即释型活性成分。所述另外的即释型活性成分配在分段部分内，其中分段部分可在所述分段部分的长为至少2毫米至最多至少6毫米的一部分内包含一定浓度的活性成分，以总活性物质的重量计，所述浓度比在来自所述膜的另一分段部分的长度相等的另一部分中的浓度高10％。
本发明还涉及一种可食用膜条片，其具有包含即释型活性成分的第一部分和包含调释型活性成分的第二部分。第二部分可包括与第一部分相同或不同类型的活性成分。第二部分可含有调释颗粒形式的调释型活性成分。作为另一种选择，第二部分为调释基质。
本发明还涉及一种可食用双层膜条片，其具有基本上不含治疗活性成分的第一层和具有调释型活性成分的第二层。该膜可以是包含调释型活性成分和液体填充微凝胶珠的可食用膜。活性成分可以调释颗粒形式存在，而液体填充微凝胶珠基本上不含治疗活性成分。作为另一种选择，液体填充珠可以为调释型，并且包含活性成分，而膜包含另外的即释型活性成分。
附图说明
图1是具有包含即释型活性成分和调释型活性成分的两个不同部分或节段的可食用膜条片的俯视图。
图2是其中活性成分在条片横截面积上以梯度模式分配的可食用膜条片的俯视图，该条片包含即释型活性成分和调释型活性成分。
图3是其中一种或多种活性成分设置在其主表面上的可食用膜条片的俯视图。
图4是其中活性物质相对于垂直轴分成两个不同部分的可食用膜条片的侧视图。
图5是具有上部分和下部分的可食用膜条片的侧视图。
图6是具有嵌入珠的可食用膜条片的俯视图。
图7是具有单一活性成分的不同部分的可食用膜条片的俯视图。
具体实施方式
本发明涉及用于递送至少两种活性成分的改良可食用条片的多种形式，其中一种活性成分以即释方式递送，一种活性成分则以调释方式递送。本发明的一个实施例涉及一种可食用剂型，其含有仅掺入在双层可食用膜条片的一侧上的一种活性成分，和存在该双层可食用膜条片另一侧(即另一层)上的调释型的第二活性成分。这种活性成分的布置方式使得活性成分能被设置在将即释型活性成分与调释型活性成分分开的区段。
可将活性成分在制备过程中置于单独的溶液流中并在压制过程中合并，或在干燥或切制之前有策略地喷洒至条片的一个部分中。还可将活性物质以树脂基粒子或包衣粒子的形式添加。
活性成分可具有不同类型的不良味感，包括通常与丙酸(布洛芬或酮洛芬)相关的苦味、酸味、烧灼感，或通常与诸如碳酸钙或氢氧化铝之类的抗酸剂相关的白垩味。取决于粒径或形状，活性成分还可产生不良的质感。而且，某些类型的粒状包衣材料，例如包含乙基纤维素、甲基丙烯酸系物质或醋酸纤维素类(醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素)的不溶性包衣可产生砂砾质感。
如本文所用，“即释”意指至少一种活性成分的溶出特征符合含有该活性成分的即释型片剂的USP规定。具有即释性质的活性成分可溶解于胃肠内容物中，无意延迟或延长活性成分的溶出。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH值为5.8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内至少80％的剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH值为7.2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80％的剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。另外，可以50rpm使用USP装置2(桨式)，用pH 5.6醋酸盐缓冲液来分析布洛芬混悬液的溶出，其中对于即释剂量，在给药后60分钟内至少80％剂型中所含的布洛芬从该剂型释放。
图1示出了具有不同的第一部分12和第二部分14的可食用条片10，其中第一活性成分1与第二活性成分2(其以调释颗粒形式存在)通过仅在第一部分12和第二部分14上分别提供这些活性成分而分开。第一部分12和第二部分14通过穿孔线或其他手段(例如颜色)彼此分开，以在色觉上突出这些部分的分开特征。在该实施例的一种形式中，将所述活性成分从外部定量给料机构(例如粉末送料器)分开加至润湿膜的两个部分。在该实施例的另一种形式中，将一种活性成分作为溶液或悬浮液加至一种膜组合物，将第二活性成分作为溶液或悬浮液加至第二膜组合物；并将这两种可食用膜组合物合并在一起并干燥。在一个实施例中，当两种可食用膜组合物在一起干燥时，存在这两个膜部分的交迭部分，该交迭部分宽度为约1毫米至约15毫米(mm)，或宽度为约1毫米至约5毫米。
在可供选择的实施例中，一种活性成分设置在所述可食用膜的前部上，调释形式的第二活性物质设置在所述条片的后部上，并且可更快速地摄取和吞咽。有利的是，这种类型的条片还可以用作分开两种或更多种不相容的活性成分的手段。术语“前”和“后”指在消费者口中的相对定位。苦味可采用与安慰剂比较的苦味强度预测模型，用Alpha MOS电子舌进行定量和比较。
在一个实施例中，可食用膜条片包括含有活性成分的一个或多个分段部分。含有活性成分的分段部分可占所述膜的主表面其中之一的横截面表面积的50％或更少。当膜表面或膜部分表面为矩形、正方形或平行四边形的形状时，所述膜表面或膜部分表面的横截面表面积通过计算任何一个表面部分或整个膜表面的长×宽来限定。长度和宽度定义为三维物体的两个最长轴，不包括物体的高度。当膜或膜部分的横截面形状为梯形时，横截面表面积等于[(0.5×高)×(底长1+底长2)]。
“主表面”在本文中定义为膜的顶部或底部，其中表面的横截面积定义为膜的长×宽。“次表面”在本文中由可食用膜的侧面限定(作为膜的高度测量)，其中横截面积由长×高或宽×高限定。
在一个实施例中，第二分段部分14基本上不含活性成分，其在本文中定义为少于干的膜部分的2重量％。在一个实施例中，第二分段部分14包含第二活性成分。
在图2中示出的一个实施例中，第一活性成分1在可食用条片20的整个主表面上以渐增的梯度模式分配，使得该可食用条片20的一个区段中的第一活性成分1的浓度比可食用条片20的其余部分中的高。当在口中正确布置时，第一活性成分1的区段的浓度变化使得可食用条片20能被摄取，同时沿舌表面的味觉感受较少。在该实施例的另一种形式中，第二活性成分以调释颗粒形式存在，其在整个膜表面积上以相等比例存在。在本发明的另一种形式中，第二活性成分以调释颗粒形式存在，其以梯度方式分布。
在图3中示出的一个实施例中，第一活性成分1沿可食用条片10的侧边分配，第二活性物质2在可食用条片30的中间区段分配，以使得可食用条片30能沿舌表面独立溶出。在该实施例中，超过约50％(如超过约30％)的活性成分在左边的25％或更少的膜表面积以及在右边的25％或更少的膜表面积上均匀设置。在该实施例的一种形式中，第一即释型活性成分以梯度方式分配，第二活性成分(其类型可以与第一活性成分相同或不同)部分在整个膜上以均等比例分布。在另一个实施例中(未示出)，仅一种调释颗粒形式的活性物质在条片的侧边或中间区段分配。在另一个实施例中，活性成分的含量以梯度方式沿膜的表面积分配，其中至少一定部分的活性物质存在于所述膜的所有区域，但较多部分存在于一侧上。
在另一个实施例中，活性成分存在于所述膜的侧边部分。在该实施例中，超过约50％(如超过约30％)的活性成分在左边的25％或更少的膜表面积以及在右边的25％或更少的膜表面积上均匀设置。在其中超过一种活性成分存在于膜中的实施例中，第二活性物质2(其以调释颗粒形式存在)存在于膜的侧边部分。
在图4中示出的实施例中，可食用条片40的第一部分42和第二部分44中提供的活性成分在垂直轴上取向。优选地，包括具有较苦味感的第一活性成分的部分远离舌设置，使得该味道较苦的活性成分的溶出被延缓，第二活性成分(以调释颗粒形式存在)存在于第二部分44上。在该实施例的一种形式中，第二部分44作为调释基质存在，包含第二种量的第一活性成分或第二活性成分。在该实施例的一种形式中，第一部分42不含有任何治疗活性成分；而第二部分44含有调释颗粒形式的活性成分。在该实施例的另一种形式中，第一部分42不含有治疗活性成分；而第二部分44在调释基质中包含治疗活性物质。如本文所用，治疗活性成分是递送治疗有益物质例如药物活性成分、维生素补充剂或营养制剂的成分，不包括调味剂、甜味剂或唾液诱导剂。
在图5示出的实施例中，可食用条片50具有上部分52和下部分54。活性成分可存在于可食用条片50的一个部分或两个部分内。在一个实施例中，活性成分的分布使得大部分活性物质存在于所述膜的顶部三分之一的表面积上；例如大于约50％；如大于约30％的活性物质存在于所述膜的顶部三分之一的表面积上。在该实施例的一种形式中，调释颗粒形式的第二活性成分存在于下部54中。在该实施例的一种形式中，下部54为包含第二种量的第一活性成分或第二活性成分的调释基质。在该实施例的一种形式中，上部52不含有任何治疗活性成分；而下部54含有调释颗粒形式的活性成分。在该实施例的另一种形式中，上部52不含治疗活性成分；而下部54在调释基质中包含治疗活性物质。
在另一个实施例中，可食用膜的形状使得使用者可直观地将该条片以所述膜的含有较大量第一活性成分的部分放进口中。这可通过锥形的膜来实现，使得较大表面积的部分首先放入口中。在另一个实施例中，所述膜具有箭头或圆蕾区域，使得较大部分以所指示的方向置于口中。
当活性成分以调释颗粒形式存在时，所述颗粒可由包覆有调释包衣的活性成分颗粒构成。如本文所用，“调释”应适用于活性成分在溶出介质(例如胃肠液)中释放或溶出改变。可以受调节的方式释放的一种或多种活性成分可包含在(例如)剂型、包衣或粒子中，或它们的任意部分中，例如，粒子分散在整个液体悬浮介质中。调释的类型包括：1)延释；或2)迟释。通常，配制调释剂型来使得活性成分在摄取后在延长的时间周期内可以利用，这因而使得相对于常规剂型中相同活性成分的施用，给药频率减少。调释剂型还使得能使用其中一种活性成分的持续时间可与另一活性成分的持续时间不同的活性成分的组合。
在一个实施例中，调释型活性成分可用使该活性成分具有肠溶性的聚合物体系进行包衣。在一个实施例中，调试活性成分可存在于使该活性成分具有肠溶特征的基质中。基质还可包含肠溶聚合物，例如但不限于：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(也称为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶、肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物以及它们的共聚物和混合物。
合适的肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物的例子包括但不限于：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯的1∶2共聚物，其可从Rohm Pharma GmbH以商品名“EUDRAGIT S”聚合物商购获得；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯的1∶1共聚物，其可从Rohm Pharma GmbH以商品名“EUDRAGIT L-100、L-30D、L12.5和L12.5P”聚合物商购获得；和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的1∶1共聚物，其可从Rohm Pharma以商品名“EUDRAGIT L30-D 55和L-100-55”、从Eastman Chemical以商品名“Eastacryl 30D”、从Colorcon Corporation以商品名“Acryl-EZE”以及从BASF Fine Chemicals以商品名“Kollicoat MAE 30D”商购获得。
在一个实施例中，肠溶聚合物可选自非丙烯酸酯化合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、紫胶以及它们的共聚物和混合物。在一个实施例中，以可脱离的调释部分的重量计，可食用膜包含约20％至约80％、如约20％至约60％的一种或多种肠溶聚合物。
在一个实施例中，调释基质部分包含作为基质的一部分的第一活性成分和用调释包衣包覆的第二活性成分。
在一个实施例中，即释可食用部分含有尼古丁。在某些实施例中，任何形式的尼古丁选自尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物例如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合物或任何非共价结合的尼古丁；结合至沸石的尼古丁；结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁；以及它们的混合物。另外的尼古丁包合物可以是环糊精包合物，例如对环糊精包合物。另外的阳离子交换剂可以是聚丙烯酸酯。另外的尼古丁盐可以是酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐或马来酸盐。尼古丁可充当刺激物以获得对吸烟或使用烟草的欲望快速减轻。
关于尼古丁，旨在包括尼古丁即(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶，关于其碱形式，包括合成的尼古丁以及来自烟草植物或其部分(例如单种烟草属植物或它们的组合)的尼古丁提取物；或可药用盐。
在一个实施例中，可食用膜掺入了尼古丁，其为游离碱形式或水溶性可药用盐(本身或吸附在吸附剂上)，或为与阳离子交换剂的复合物或上述物质的混合物，为包合物，例如环糊精包合物，如对环糊精包合物，但是也可采用任何其他合适的可药用形式。
在图6中示出的一个实施例中，可食用条片80显示具有多个嵌入的微凝胶液体填充珠82。液体填充珠82含有至少一种活性成分1，而膜条片80还包含第二活性成分2。在一个实施例中，活性成分1存在于液体填充珠中，通过将调释聚合物掺入液体填充物或通过将调释聚合物掺入珠包衣中，该液体填充珠可赋予该活性成分调释特性。在另一个实施例中，活性成分1存在于即释形式的液体填充珠中，活性成分2以调释颗粒形式存在。在另一个实施例中，液体填充珠不含有治疗活性成分，活性成分2以调释颗粒形式存在。
在图7示出的一个实施例中，可食用膜条片90设有第一活性成分1，所述活性成分以调释颗粒形式存在，并且以大致逐渐增加的分段梯度方式分配为多个分段部分92。在该实施例的另一种形式中，在整个膜上，第一活性成分1以即释形式存在并且以大致逐渐增加的分段梯度方式分配，第二活性成分以调释颗粒形式存在，其中第二活性成分以均等比例分布。在该实施例的另一种形式中，在整个膜上，第一活性成分1以即释形式存在并且以大致逐渐增加的分段梯度方式分配，第二活性成分以调释颗粒形式存在，其中第二活性成分也以大致逐渐增加的分段方式分布。在该实施例的另一种形式中，在整个膜上，调味剂1以大致逐渐增加的分段梯度方式分配，治疗活性剂以调释颗粒形式存在，并且以大致逐渐增加的分段方式分配。第一活性成分1的梯度部分92是彼此分开且不同，并且沿可食用条片90的长度以及它的一个主表面设置。
上述多个实施例适于治疗许多上呼吸道疾病，包括例如急性病毒性咽炎。该疾病的治疗通常是针对症状的，并且主要包括休息、温盐水漱喉、含有温和麻醉剂的润喉片、每天至少2夸脱流体，以及视需要采用的镇痛剂。
本发明提供了生理可接受的膜，其尤其适于附着并溶解于消费者的口中，以递送一种或多种药物活性成分给消费者。根据本发明的优选膜包含一种或多种在所述膜的选定位置提供的药物活性剂、成膜剂和至少一种如下的额外成分：水、抗微生物剂、增塑剂、调味剂、唾液刺激剂、凉爽剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、粘结剂、染色剂、甜味剂、芳香剂、三甘油酯、防腐剂、聚环氧乙烷、丙二醇等等。
在一个实施例中，该可食用膜递送相继的风味剂给消费者，即第一风味剂比第二风味剂先为消费者所感觉，反之亦然。在一个实施例中，例如，消费者在一段时间内感觉到第一风味剂，基本上没有第二风味剂，接着任选在一段时间内消费者感觉到这两种风味剂，但强度水平不定，最后在一段时间内消费者感觉到第二风味剂，基本上没有第一风味剂。在另一个实施例中，最初消费者感觉到第一和第二风味剂两者，然后在一段时间内第一风味剂的强度降低，并且在对第一风味剂的感知已消减或终结后，患者继续感觉到第二风味剂。在一个实施例中，第一风味剂可存在于可食用膜的一个部分中，第二风味剂可存在于可食用膜的第二部分中。在另一个实施例中，至少一种风味剂以梯度方式沿所述膜的整个横截面表面积分布，其中浓度在所述膜的整个长度上逐渐增加或降低。在一个实施例中，一种风味剂存在于双层可食用膜的一面上，第二风味剂存在于所述可食用膜的第二层上。在一个实施例中，双层可食用膜的一个层包含至少一种药物活性剂，第二层包含风味剂并且基本上不含所述第一药物活性剂。
例如，调味剂可保持在口腔中直至所有的或基本上所有的可食用膜已被吞咽，使得在该剂型已被吞咽后患者继续感觉到第二风味剂。该风味剂可以是具有特定形状或其他物理或化学性质的固体，其在口腔中具有一定的粘附力或表面张力。在一个具体实施例中，至少一种风味剂是薄片状膜的形式，其在与可食用膜组合后悬浮于该可食用膜中。该薄片状膜(优选具有约0.05mm的厚度)覆盖口腔的表面并包覆，并在那里保持原位直至该剂型全部已被吞咽后。该薄片状膜的平均厚度为至少约0.025mm，如至少约0.04mm。在一个实施例中，第一种量的风味剂作为颗粒悬浮或溶解于可食用膜中；第二种量的风味剂为薄片状膜的形式，其中所述第二种量的风味剂中的风味剂可以与第一种量的风味剂中的相同或不同。
合适的风味剂是(例如)可从多个风味剂公司例如International Flavors and Fragrances、Busch Boake Allen和Firmenich商购获得的专利化学剂共混物。由这些风味剂提供的典型风味包括但不限于：水果风味，例如樱桃、浆果、柑橘类、苹果、葡萄、西瓜等；糖果风味，例如巧克力、香草、焦糖、泡泡糖、棉花糖等；以及薄荷风味，例如胡椒薄荷、留兰香、肉桂、薄荷醇等。
在本发明的另一个实施例中，可食用膜还包含调质剂(texturizing agent)。在此，可食用膜可最初具有由该膜的一个部分展现的平滑的、沙质的或其他第一质感。因为采用不同浓度的第一调质剂或不同类型的调质剂，该膜的第二部分可具有另一质感。该可食用膜可显示具有两种质感，即可显示具有不同的每种质感的区域，例如两种独立的质感的旋涡，或者一种质感的小的或大的区域在另一质感区域中。
活性物质的分析
可通过多种手段分析可食用膜中的活性成分的量。在一个实施例中，活性物质的量计算为横截面表面积的一部分中的面积。作为晶体、包衣粒子或结合至离子交换树脂存在的粒子可用光学显微镜法或扫描电子显微镜法测量，其中可分离和测量各个粒子部分以计算占总表面积的比例。
在一个实施例中，分段部分含有的活性成分的浓度高于另一部分的浓度。在该实施例中，以一个分段部分的长度为至少约2毫米至最多6毫米的一部分内的重量计，所述部分包含的浓度以总活性成分的重量计比所述膜另一分段部分的长度相同的一部分高10％；如高25％。浓度在本文中定义为每单位重量的可食用膜或膜部分的活性成分的重量(即mg活性物质/mg可食用膜)。在该实施例中，活性成分通过使用典型的检测分析技术(例如湿化学法、显微镜法和液相色谱法)，对所述膜的所述长度的截取部分中的活性物质进行检测分析来测量。在一个实施例中，将膜和活性成分溶解于合适的介质中以进行该检测分析。
如本文所用，表述“生理上可接受的”旨在涵盖在施用给患者后，足以耐受而不会引起不当的负面不良反应的化合物。该表述涵盖可食用化合物。
如本文所用，表述“药物活性剂”旨在涵盖除食物之外的、可在它们所施用的身体中和/或身体上促进结构和/或功能改变的试剂。这些试剂不受具体限制；然而，它们应该是在生理上可接受的并且与所述膜相容。合适的药物活性剂包括但不限于：抗微生物剂，例如三氯生、十六烷基氯化吡啶鎓、杜灭芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、双胍啶、奥替尼啶、EDTA等；
非甾体抗炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、消炎痛等；
镇咳剂，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺等；
减充血剂，例如伪麻黄碱盐酸盐、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、伪麻黄碱硫酸盐等；
抗组胺药，例如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、马来酸哌吡庚啶、柠檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸美吡拉敏、枸橼酸苄吡二胺、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等；
祛痰剂，例如愈创木酚甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜二醇等；止泻药，例如洛派丁胺等；
H2拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁等；
质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑等；
通用非选择性CNS抑制剂，例如脂肪醇、巴比妥类等；通用非选择性CNS刺激剂，例如咖啡因、尼古丁、士的宁、印防己毒、戊四唑等；
选择性改变CNS功能的药物，例如苯基乙内酰脲、苯巴比妥、扑癫酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、安定、苯二氮平类、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物等；
抗帕金森氏综合征药物，例如左旋多巴、金刚烷胺等；
麻醉性镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、美托酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、二氢可待因酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮等；
解热镇痛药，例如水杨酸盐、保泰松、消炎痛、非那西汀等；以及精神药理学药物，例如氯丙嗪、甲氧异丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂等。
在一个具体实施例中，至少一种活性成分选自丙酸衍生物NSAID，其为可药用镇痛剂/非甾体抗炎药，具有游离-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或可药用盐基团，例如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+，该基团通常直接连接或通过羰基官能团连接至环体系(优选芳环体系)。
可用的丙酸衍生物的例子包括：布洛芬、萘普生、苯洛芬、萘普生钠、芬布芬、氟比洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、噻洛芬酸、丙嗪、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、咪洛芬、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸以及它们可药用盐、衍生物和组合。在一个实施例中，可将活性剂量高于80mg，如高于100mg的治疗活性剂掺入即释部分中；其中调释部分基本上不含相同的所述高于80mg的治疗活性物质。在一个实施例中，即释部分包含对乙酰氨基酚，而调释部分基本上不含对乙酰氨基酚。本文所用的调释部分定义为调释基质或表现出调释性质的颗粒。
在本发明的一个实施例中，至少一种活性成分可选自：比沙可啶、沙丁胺醇、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、美沙拉嗪、盐酸西替利嗪、茶苯海明、拉莫三嗪、托吡酯、苯妥英钠以及它们的可药用盐、酯、异构体和混合物。在一个实施例中，乳糖酶、铋或抗酸剂可仅包括在即释部分中。
在发明的另一个具体实施例中，至少一种活性成分可选自：伪麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、氯苯达诺、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪及其混合物，以及它们的可药用盐、酯、异构体和混合物。
在一个具体实施例中，调释部分中的活性成分选自：去氧肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、扑尔敏以及它们的混合物。
根据本发明，可用于所述速溶膜的药物活性剂的量取决于提供有效量的药物活性剂所需的剂量。每一速溶口服膜条片可递送的具体药物活性剂的剂量的例子在表A中示出。
表A
活性成分 优选的剂量 马来酸氯苯那敏 4mg 马来酸溴苯那敏 4mg 右氯苯那敏 2mg. 右溴苯那敏 2mg 盐酸曲普利啶 2.5mg 阿伐斯汀 8mg 马来酸阿扎他啶 1mg 氯雷他定 10mg. 盐酸去氧肾上腺素 10mg 氢溴酸右美沙芬 10至30mg 酮洛芬 12.5至25mg 琥珀酸舒马曲坦 35至70mg 佐米曲坦 2.5mg 洛派丁胺 2mg 法莫替丁 10mg至20mg 尼古丁 2mg. 盐酸苯海拉明 12.5至25mg 盐酸伪麻黄碱 30mg
活性成分可以晶体或无定形状态存在。在一个实施例中，第一活性成分在膜材料内溶解，而第二活性成分悬浮。对于悬浮的活性成分，平均粒径可以从约1微米至约200微米，如约5微米至约70微米。
在一个实施例中，抗酸剂在该可食用膜条片中存在于即释部分中用于治疗食管反流。食管反流可引起咽喉后部的不适，这种不适是由上行通过咽喉的酸引起的。如果抗酸剂存在于锥形膜的一端，则其可用于靶向治疗反流。合适的抗酸剂包括但不限于：碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸二羟铝钠。在一个实施例中，抗酸剂的含量低于USP专著中推荐的量，以便暂时缓解反流。该膜的即释部分还可包含聚二甲硅氧烷。合适的聚二甲基硅氧烷的例子(其包括但不限于二甲硅油和西甲硅油)是美国专利No.4,906,478、No.5,275,822和No.6,103,260中公开的那些，将这些专利每一者的内容明确地以引用方式并入本文中。如本文所用，术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
离子交换树脂可用于对活性成分进行掩味，或用于在活性成分上赋予调释特性。用于该目的的优选树脂是水不溶性的并且由药理学上惰性的有机或无机基质构成，所述基质含有共价键结合的官能团，这些官能团在恰当的pH条件下为离子或能够离子化。有机基质可以是合成的(如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)，或是部分合成的(如，改性纤维素和葡聚糖类)。无机基质还可以是例如通过添加离子基团而改性的硅胶。
共价结合的离子基团可以是强酸性的(如磺酸)、弱酸性的(如羧酸)、强碱性的(如季铵)、弱碱性的(如伯胺)或酸性和碱性基团的组合。通常，适用于离子交换色谱以及适于诸如水的去离子化之类的应用的那些离子交换剂类型适用于这些控释药物制剂。这种离子交换剂由H.f.Walton在“Principles of Ion Exchange(离子交换原理)”(第312-343页)中描述。可用于本发明的离子交换树脂具有低于约6毫克当量/克(meq/g)，优选低于约5.5meq/g的交换容量。
将树脂用交联剂交联，所述交联剂选自能够交联聚苯乙烯的双官能化合物；这些是本领域所公知的。优选地，交联剂为二乙烯基或聚乙烯基化合物。最优选地，交联剂是二乙烯基苯。以总树脂重量计，树脂交联至约3至约20％，优选约4至约16％，更优选约6至约10％，并且最优选约8％的程度。通过本领域熟知的手段用交联剂使树脂交联。
离子交换树脂的粒度应该优选处于约20至约200毫米的范围内。显著低于该下限的粒径难以在所有的加工步骤中处理。显著高于该上限的粒径(如具有球形形状且直径高达约1000微米的市售离子交换树脂)在液体剂型中有砂质感并且在经受干燥-水合循环时具有较高的破裂倾向。
可用于本发明的代表性树脂包括AMBERLITE IRP-69(可购自Rohm and Haas)和Dow XYS-40010.00(可购自The Dow Chemical Company)。这两种树脂均为由用8％的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯构成的磺化聚合物，离子交换容量为约4.5至5.5meq/g干树脂(H+-形式)。它们的基本差别在于物理形式。AMBERLITE IRP-69包括形状不规则的粒子，粒径范围为47至149毫米，通过碾磨粒度较大的AMBERLITE IRP-120母球制备。Dow XYS-40010.00产品包括粒度范围为45至150微米的球形颗粒。另一种可用的交换树脂Dow XYS-40013.00是由用8％的二乙烯基苯交联并且用季铵基团官能化的聚苯乙烯构成的聚合物；其交换容量通常在大约3至4meq/g干树脂的范围内。
最优选的树脂是AMBERLITE IRP-69。然而，在次优选的实施例中，掩味剂不必是离子交换树脂。在这些实施例中，掩味剂可以是(例如)三硅酸镁。参见例如颁给Peters等人的美国专利No.4,650,663和4,581,232。还可通过聚合物，例如EUDRAGIT E(Rohm and Haas)，和/或纤维素，例如乙基纤维素等对味道进行掩蔽。
用于根据本发明的膜的成膜剂可选自：普鲁兰、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化的高直链淀粉、糊精、果胶、几丁质、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白以及它们的混合物。优选的成膜剂是普鲁兰，含量范围为膜的约0.01至约99重量％，优选约30至约80重量％，更优选约45至约70重量％，甚至更优选约60至约65重量％。
除非另外指明，否则本文结合终产品(即膜，与用于产生膜的配方相对)所用的术语“重量％”指主题成分占总干重的百分比。该理论值可不同于实验值，因为在实施过程中，膜通常保留一定的制备中所用的水分和/或乙醇。
在含有相对较高油含量的实施例中，优选在膜中避免大量的湿润剂(更优选在膜中不具有湿润剂)，以便避免产生过度潮湿、自粘附的膜。具体地讲，优选用除甘油(其也是湿润剂)之外的增塑剂，以及用除山梨醇(其为轻度的湿润剂)之外的甜味剂配制高油含量的膜。
还可将唾液刺激剂添加至根据本发明的膜中。可用的唾液刺激剂是在美国专利No.4,820,506中所公开的那些。唾液刺激剂包括食品酸味剂，例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸。优选的食品酸味剂是柠檬酸、苹果酸和抗坏血酸。唾液刺激剂在膜中的量为约0.01至约12重量％，优选约1重量％至约10重量％，甚至更优选约2.5重量％至约6重量％。
增塑剂可用于可食用膜的成膜部分。在其中可食用膜包括可脱离的调释基质部分的实施例中，还可使用增塑剂。优选的增塑剂包括量在约0至约20重量％，优选约0至约10重量％的范围内的甘油三乙酸酯。其他合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂(如聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠)；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；甘油三乙酸酯；单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三丁基酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；甘油单硬脂酸酯；氢化蓖麻油；取代的甘油三酯和甘油酯；以及它们的混合物。
优选的凉爽剂包括琥珀酸单薄荷酯，其含量范围为约0.001至约2.0重量％，优选约0.2至约0.4重量％。含有琥珀酸单薄荷酯的凉爽剂可购自Mane，Inc.。其他合适的凉爽剂包括WS3、WS23、Ultracool II；或非挥发性清凉剂例如以商品名“Cooler No.2”购自International Flavorsand Fragrances(IFF)Corporation的那些，等等。
在一个实施例中，可加入温热剂或可感觉成分。温热剂尤其可用于改善在递送上呼吸道活性剂(例如伪麻黄碱、去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明、扑尔敏或薄荷醇)时消费者的感受。合适的温热剂可包括但不限于辣椒碱。
优选的表面活性剂包括脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯和聚氧乙烯山梨醇酯，例如Atmos 300和聚山梨酸酯80。表面活性剂可以范围为膜的约0.5至约15重量％，优选约1至约5重量％的量加入。其他合适的表面活性剂包括pluronic酸、月桂基硫酸钠等等。
优选的稳定剂包括黄原胶、刺槐豆胶和角叉菜胶，含量范围为膜的约0至约10重量％，优选约0.1至约2重量％。其他合适的稳定剂包括瓜耳胶等。
优选的乳化剂包括三乙醇胺硬脂酸酯、季铵化合物、阿拉伯树胶、明胶、卵磷脂、膨润土、胶体硅酸镁铝等，含量范围为膜的约0至约5重量％，优选约0.01至约0.7重量％。
优选的增稠剂包括甲基纤维素、羧基甲基纤维素等，含量范围为约0至约20重量％，优选约0.01至约5重量％。
优选的粘合剂包括淀粉，含量范围为膜的约0至约10重量％，优选约0.01至约2重量％。
可包括的合适甜味剂是本领域所熟知的，包括天然和人造甜味剂。合适的甜味剂包括如：
水溶性甜味剂例如单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖浆固形物、二氢查耳酮类、应乐果甜蛋白、甜菊苷类和甘草素；水溶性人造甜味剂，例如可溶性糖精盐(即糖精钠或糖精钙盐)、环磺酸盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛钾)、糖精的游离酸形式，等等；二肽基甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)和美国专利No.3,492,131中描述的物质、L-α-天冬氨酰基-N-(2，2，4，4-四甲基-3-三乙基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯甘氨酸和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氢苯基-甘氨酸、L-天冬氨酰基-2，5-二氢-L-苯基丙氨酸、L-天冬氨酰基-L-(1-环己烯)-丙氨酸的甲基酯，等等；衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如通过三氯蔗糖的产品描述已知的；以及蛋白质基甜味剂，例如thaumatoccous danielli(非洲甜果素I和II)。
通常，将有效量的辅助甜味剂用于提供具体组合物所需的甜度水平，并且该量将随所选择的甜味剂变化。当使用可容易提取的甜味剂时，通常该量将为组合物的0.01重量％至约10重量％。在上面类别A中描述的水溶性甜味剂通常以约0.01至约10重量％的量使用，并且更优选以约2至约5重量％的量使用。其他甜味剂通常以约0.01至约10重量％的量使用，其中约2至约8重量％是优选的，并且约3至约6重量％是最优选的。这些量可用于实现不依赖于使用任何任选风味油实现的风味水平的甜味水平。可使用的风味剂包括技术人员已知的那些，例如天然和人造的风味剂。这些风味剂可选自合成的风味油和调味芳香剂，和/或衍生自植物、叶、花、果实等的油类、含油树脂和提取物，以及它们的组合。代表性的风味油包括：留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。另外可用的是人造的、天然的或合成的水果风味剂例如香草、巧克力、咖啡、可可豆和柑橘油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子以及果香香精，包括苹果、梨、桃子、草莓、悬钩子、樱桃、李子、菠萝、杏等。这些风味剂可单独使用或以混合物使用。常常使用的风味剂包括薄荷例如胡椒薄荷、人造香草香精、肉桂衍生物，以及多种水果风味剂，单独使用或以混合物使用。还可使用诸如醛和酯之类的风味剂，包括醋酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、乙缩醛、乙酸二氢葛缕酯、甲酸丁香酚酯、对甲基苯甲醚等。
一般来讲，可使用任何风味或食品添加剂，例如国家科学院(National Academy of Sciences)出版的第1274号出版物《食品加工中所用的化学品》(Chemicals Used in Food Processing)的第63-258页中所述的那些。醛类风味剂的另外的例子包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)；橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；洋茉莉醛，即胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(香辣果味风味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(修饰物，多种类型)；癸醛(柑橘类果实)；C-8醛(柑橘类果实)；C-9醛(柑橘类果实)；C-12醛(柑橘类果实)；2-乙基丁醛(浆果)；己烯醛，即反式-2己烯醛(浆果)；对甲基苯甲醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2-6-二甲基辛醛(绿色果实)；和2-十二烯醛(柑橘类、中国柑桔)；樱桃；葡萄；以及它们的混合物；等等。
通常所采用的风味剂的量是偏好的问题，受诸如风味剂类型、各个风味剂和所需的强度之类的因素影响。因而，该量可以变化以便获得终产品中所需的结果。这种变化是在本领域技术人员的能力内，而无需过多的实验。通常，约0.1至约30重量％的量是可使用的，其中约2至约25重量％的量是优选的，并且约8至约10重量％的量是最优选的。
本发明的组合物还可以含有染色剂或着色剂。染色剂以可有效产生所需颜色的量使用。可用于本发明的染色剂包括颜料例如二氧化钛，其可以最多约5重量％，并且优选少于约1重量％的量掺入。着色剂还可包括天然的食品颜色物质和适于食品、药物和化妆品应用的染料。这些着色剂称为FD&C染料和色淀。上述使用范围可接受的物质优选为水溶性的，并且包括FD&C Blue No.2，其为5，5-靛蓝二磺酸的二钠盐。类似地，称为GreenNo.3的染料包含三苯甲烷染料，是4-[4-N-乙基-对磺苄基氨基)二苯基-亚甲基]-[1-N-乙基-N-对锍苄基)-2，5-环-己二烯亚胺]的单钠盐。所有FD&C和D&C染料以及它们相应的化学结构的完全表述可在Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第5卷，第857-884页中找到，因此将原文以引用的方式并入本文。
该膜还可以包括甘油三酯。甘油三酯的例子包括植物油，例如玉米油、向日葵油、花生油、橄榄油、低芥酸菜子油、大豆油以及它们的混合物。优选的甘油三酯是橄榄油。甘油三酯以约膜的0.1重量％至约12重量％，优选以范围为约0.5重量％至约9重量％的量添加至膜中。
该膜可包括防腐剂，含量为膜的约0.001重量％至约5重量％，优选约0.01重量％至于1重量％。优选的防腐剂包括苯甲酸钠和山梨酸钾。其他合适的防腐剂包括但不限于：依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸或EDTA的盐，例如乙二胺四乙酸二钠)和对羟苯甲酸酯(如，对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等)或山梨酸。上面列出的防腐剂是示例性的，但在每种制剂中每种防腐剂必须基于经验进行评价，以确保防腐剂的相容性和功效。用于评价药物制剂中的防腐剂的功效的方法是本领域技术人员已知的。
膜还可包括聚环氧乙烷化合物。所述聚环氧乙烷的分子量的范围为约50,000至约6,000,000。优选的聚环氧乙烷化合物是可得自Union Carbide Corporation的N-10。添加的聚环氧乙烷的量为膜的约0.1重量％至约5重量％，优选约0.2重量％至约4.0重量％。
膜还可以包括丙二醇。添加的丙二醇的量为膜的约1重量％至约20重量％，优选约5重量％至约15重量％。
用于制备膜的合适方法
用于制备根据本发明的膜的方法能够将所述油性成分包封在成膜基质内并保持膜的完整性，即使是在膜含有的油的量为10重量％或更多时。
在用于制备根据本发明的膜的某些方法中，将成膜成分混合并与水溶性成分分别用水进行水合，水溶性成分与有机成分和表面活性剂分别在水溶液中混合。在这些方法中，优选通过将成膜相与水相混合，然后在有机相中混合来制备最终的制剂，所述的有机相包括表面活性剂，例如聚山梨酸酯80和Atmos 300。混合物料直至乳化。在其它实施例中，通过将水溶性成分溶解于水中并然后添加凝胶进行水合而将水相和成膜相合并成单一相。然后将有机相添加至该单一水相。
将所得的制剂浇铸在合适的基材上，并干燥而形成膜。优选将膜进行风干或在热风下干燥，切制成所需的尺寸、包装并保存。该膜可含有约0.1％至约10重量％的水分，优选约3％至约8重量％的水分，更优选约4至约7重量％的水分。
成膜相可包括普鲁兰和稳定剂例如黄原胶、刺槐豆胶和角叉菜胶。将这些成分混合，然后在水中水合约30至约48小时，以形成凝胶。优选将水加热至约25至约45℃的温度，以促进水合。水的量为凝胶的约40至80％。然后使所得的水合凝胶冷却至约20至约30℃，持续约1至约48小时。优选将水去离子化。
在优选的实施例中，水相包括加热至约60至90℃的温度，优选70至80℃的温度的水，和诸如药物活性剂、离子交换树脂(或其他掩蔽剂)、染色剂、防腐剂和甜味剂之类的成分。优选将水去离子化，并且所用的水量为最终凝胶混合物的约5至约80重量％。
可将药物活性剂掺入离子交换树脂之中或之上，以用于掩味目的。其他掩味方法，例如包衣，是本领域已知的。
将药物活性剂吸附于离子交换树脂离子上以形成药物活性剂/树脂复合物是已知的技术，如美国专利No.2,990,332和No.4,221,778所示。通常，将药物活性剂与树脂的水性悬浮液混合，并且在次优选的实施例中，随后洗涤并干燥该复合物。可通过测量反应介质的pH改变，或通过测量钠或药物活性剂的浓度改变，对药物活性剂吸附至树脂上进行检测。
药物活性剂与树脂的结合可根据四种通用的反应完成。就碱性药物活性剂而言，这些方法是：(a)树脂(Na-形式)加药物活性剂(盐形式)；(b)树脂(Na-形式)加药物活性剂(为游离碱)；(c)树脂(H-形式)加药物活性剂(盐形式)；和(d)树脂(H-形式)加药物活性剂(为游离碱)。除了(d)外，所有这些反应都通过与阳离子药物活性剂竞争树脂上的结合位点而具有阳离子副产物，从而减少平衡时结合的药物活性剂的量。对于碱性药物活性剂，药物活性剂与树脂的化学计量结合仅可通过反应(d)实现。
可进行四种类似的结合反应用于酸性药物活性剂与阴离子交换树脂结合。这些方法是：(a)树脂(Cl-形式)加药物活性剂(盐形式)；(b)树脂(Cl-形式)加药物活性剂(为游离酸)；(c)树脂(OH-形式)加药物活性剂(盐形式)；和(d)树脂(OH-形式)加药物活性剂(为游离酸)。当发生与阴离子药物活性剂竞争树脂上的结合位点时，除了(d)之外，所有这些反应都具有离子副产物和产生的阴离子，导致在平衡时结合的药物活性剂的量减少。对于酸性药物活性剂，药物活性剂与树脂的化学计量结合仅可通过反应(d)实现。例如，结合可以分批法或柱式法来进行，这是本领域已知的。
在次优选的实施例中，收集吸附复合物(包括药物活性剂树脂)并用乙醇和/或水洗涤，以确保移除任何未吸附的药物活性剂。通常将复合物在托盘中在室温或高温下风干。
吸附复合物中的药物活性剂吸附物与离子交换树脂吸附剂的比率为约1∶3至约3∶1，优选约1∶2至约2∶1，最优选约1∶1。使用超过1∶3的比率的唯一限制是经济原因和美学原因。
以药物活性剂/树脂吸附复合物(在下文称为“药物活性剂/树脂复合物”或“复合物”)的重量计，吸附至离子交换树脂的药物活性剂的量在约25至约75％的范围内。更优选地，以药物活性剂/树脂复合物的重量计，吸附至离子交换树脂的药物活性剂的量在约33至约77％的范围内。最优选地，以药物活性剂/树脂复合物的重量计，吸附至离子交换树脂的药物活性剂的量在约40至约60％的范围内。
可调节配方中药物活性剂/树脂复合物的量以在预定的时间周期内递送预定剂量的药物活性剂。
例如，优选的本发明的镇咳膜以每12小时一个剂量施用，以在大约12小时的周期内递送药物有效量的右美沙芬至需要这种给药的患者。本发明膜(尺寸为1″×1.25″(2.54cm×3.18cm))的典型成人剂量重约60至约190mg并含有约20至约130mg的药物活性剂/树脂复合物，在平均药物活性剂∶离子交换树脂比率为约1∶1时，递送约5至约65mg的药物活性剂(如，氢溴酸右美沙芬)。
在实施例中，一定百分比的本文公开的膜可含有不带包衣的药物活性剂/树脂复合物。其余的药物活性剂/树脂复合物另外具有的特征是存在包衣。在本发明的优选的实施例中，在缓释组合物中的约20至约80％的药物活性剂/树脂复合物未包衣，最优选约40至约60％的药物活性剂/树脂复合物未包衣。所述包衣是水可渗透的扩散阻挡包衣材料。包衣的存在使得人们可根据需要选择性地改变包含本发明的药物活性剂/树脂复合物的药物组合物的溶出特征。
在一个实施例中，可通过利用背衬的涂覆工艺制备单层膜。浇铸工位将来自混合容器的本体溶液或悬浮液转换成防粘衬片表面上的薄膜。防粘衬片可由多种材料制成，包括但不限于纸张、聚丙烯、塑料、聚合物膜、钢或铝。该处理后为干燥或固化处理，以移除载体溶剂，通常使用多区干燥器以提高效率。合适的溶剂可包括水性体系例如纯化水或pH缓冲系统；或作为另一种选择，有机溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮或它们的混合物。在该实施例中，控制供应膜卷的线速度、空气温度和速度来对干燥进行优化。此外，在该实施例中，对具有衬片的膜进行轧制和切制，使得最终产品的尺寸最佳并进行包装。
在一个实施例中，可通过利用背衬的涂覆工艺制备双层膜。浇铸工位将来自混合容器的本体溶液或悬浮液转换成防粘衬片表面上的薄膜。该处理后为干燥或固化处理，以移除载体溶剂，通常使用多区干燥器以提高效率。在该实施例中，合适的衬片和溶剂材料与上述的那些类似。控制线速度、空气温度和速度来对干燥进行优化。在该实施例中，具有衬片的膜可在浇铸工位上涂覆双层膜的第二层，该浇铸工位将来自混合容器的本体溶液或悬浮液转移至先前膜的表面上。该处理后为上述轧制、切制和包装。
颗粒或粒子包衣可用于在纯活性成分晶体、粒状活性成分、分层的活性成分颗粒或与离子交换树脂结合的成分上赋予调释特性。一般来讲，粒子包衣材料可以是任何大量的常规天然或合成的成膜材料，它们单独使用、以相互的混合物使用，以及以与增塑剂、颜料等的混合物使用，具有扩散阻挡层性质并且不具有固有的药理学或毒性性质。通常，包衣的主要组分应该是不溶于水的，并且是水和药物活性剂可渗透的。然而，掺入水溶性物质(例如甲基纤维素)以改变包衣的渗透性，或掺入酸不溶性、碱溶性物质以充当肠溶包衣可能是期望的。包衣材料可以水性流体中的悬浮液或作为有机溶剂中的溶液涂覆。这类包衣材料的合适例子由R.C.Rowe在Materials used in Pharmaceutical Formulation.(药物制剂中所用的材料)(A.T.Florence编辑)，Blackwell Scientific Publications，Oxford，136(1984)中描述，将该文献以引用的方式并入本文。优选的水可渗透的扩散阻挡剂选自乙基纤维素、甲基纤维素以及它们的混合物。
可在用调释包衣进行包覆之前，将活性成分层覆在基质上作为颗粒。合适的基质材料包括但不限于糖类，例如蔗糖、甘露糖、乳糖、异麦芽酮糖醇、果糖、右旋糖和一水右旋糖；糖醇类，例如山梨醇、甘露糖醇和木糖醇；磷酸二钙、磷酸三钙、淀粉、改性的淀粉、微晶纤维素。该层覆的活性成分可任选包含粘结剂，例如但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素。
最优选地，包衣材料是由Colorcon生产的SURELEASE，其为用癸二酸二丁酯或用植物油增塑的水基乙基纤维素胶乳。包括在本发明范围内的其他非限制性包衣材料是由费城的FMC Corporation生产的AQUACOAT，其为乙基纤维素假胶乳；溶剂基乙基纤维素；紫胶；玉米蛋白；松香酯；醋酸纤维素；由费城的Rohm and Haas生产的EUDRAGIT，其为丙烯酸类树脂；硅氧烷弹性体；聚(氯乙烯基)甲基纤维素；和羟丙基甲基纤维素。在某些实施例中，粒子包衣聚合物体系可由水不溶性聚合物构成，例如与成孔聚合物材料例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸聚合物和共聚物或羟丙甲纤维素组合的醋酸纤维素。适用做成孔剂的聚甲基丙烯酸共聚物包括诸如以甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯作为官能团的阳离子聚合物(其也以商品名Eudragit E100销售)之类的那些。在该实施例中，以包衣粒子的重量计，优选的包衣含量为约10％至约80％，如10％至约40％。在一个实施例中，以包衣的总干重计，合适的增塑剂可以约0.1％至约40％，如约1％至约30％或约5％至约20％的量使用。在该实施例中，水不溶性聚合物与成孔剂的重量比为约60∶40至约99.5∶0.5，或约90∶10至约99.5∶0.5。
可采用常规的包衣溶剂和包衣工艺(例如流化床包衣法和喷雾包衣法)来对粒子进行包衣。流化床包衣技术在(例如)美国专利No.3,089,824、No.3,117,027和No.3,253,944中教导。通常将包衣涂覆至药物活性剂/树脂复合物，但作为另一种选择，可在与药物活性剂复合之前将包衣涂覆至树脂。包衣溶剂的非限制性例子包括乙醇、二氯甲烷/丙酮混合物、包衣乳液、甲基丙酮、四氢呋喃、四氯化碳、甲基乙基酮、二氯乙烷、三氯乙烯、己烷、甲醇、异丙醇、甲基异丁基酮、甲苯、2-硝基丙烷、二甲苯、异丁醇、乙酸正丁酯。
优选的是，包衣药物活性剂/树脂复合物以约40至约70％w/w药物活性剂/树脂复合物的范围进行包衣。更优选地，药物活性剂/树脂复合物以约45至约55％w/w药物活性剂/树脂复合物的范围进行包衣。最优选地，药物活性剂/树脂复合物以约50％w/w药物活性剂/树脂复合物进行包衣。包衣量的变化和/或包衣复合物/未包衣复合物混合物的使用可用于按需要选择性地改变溶出特征。
非水合的包衣和未包衣药物活性剂/树脂复合物的平均粒度分别为约60至约200和约60至约250微米。更优选地，包衣药物活性剂/树脂复合物的平均粒径在约70至约190微米之间，更优选在约70至约180微米之间。更优选地，未包衣药物活性剂/树脂复合物的平均粒径在约55至约160微米之间，更优选在约60至约150微米之间。期望的是，约85％，更优选约95％，并且最优选约98％的树脂粒子具有处于上面列出的范围内的粒径。可在这些范围内做调整以获得所需的最终制剂产品的美学性质。更优选的是，树脂右美沙芬复合物也具有处于这些范围内的粒径。
在一个实施例中，该膜以双层膜存在，其中一层包含即释型活性成分而另一层包含调释型活性成分。
在某些实施例中，该可食用膜可掺入微凝胶珠，所述微凝胶珠为液体填充的或半固体填充的。该可食用膜可包含第一活性成分，其中该液体填充珠包含第二活性成分。本发明的可食用膜具有不使用压制步骤(如片剂剂型需要的压制步骤)的额外优点，由于液体或半固体填充的粒子或珠不会因压制而破裂，因此允许使用可变形的液体或半固体填充的粒子或珠。这些珠可包覆有胶凝物质，例如但不限于明胶、结冷胶、黄原胶、琼脂、刺槐豆胶、角叉菜胶；聚合物或多糖，例如但不限于藻酸钠、藻酸钙、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和普鲁兰；和淀粉；添加或不添加增塑剂，例如但不限于甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯。活性成分可溶解、悬浮或分散在填料材料中，该填料材料为例如但是不限于高果糖玉米糖浆、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，所述油为例如但是不限于植物油、橄榄油或矿物油。在一个实施例中，所述珠不含有活性成分，但含有香料以有利于整个剂型的吞咽。在该实施例中，可食用薄膜可含有其他悬浮的或溶解的活性物质。这些微凝胶珠的平均直径可以为约100微米至约3000微米。
在某些实施例中，在不加热的情况下对成膜成分进行水合并合并所有成分是可能的。该方法包括将水溶性成分溶解于水中以形成水性混合物；将粉末形式的成膜成分混合以形成粉末混合物；将所述粉末混合物加至所述水性混合物以形成水合聚合物凝胶；在室温下搅拌该水合聚合物约30分钟至约48小时；将凉爽剂、薄荷醇和任何其他油类混合以形成油混合物；将该油混合物加至该水合聚合物凝胶并混合直至均匀；使膜脱气直到气泡被除去，将该均匀混合物浇铸在合适的基材上；并且干燥该铸塑混合物以形成膜。该方法在不需要加热水的情况下使成膜成分水合，这可减少生产工艺中的能量耗费以及减少不期望的挥发性成分因蒸发的损失。另外，以两个步骤混合油类使风味剂的损失最少。
在一个实施例中，在将条片材料沉积并附在背衬材料上时，在干燥处理前，用粉末送料装置或粉末喷射器分配活性成分。背衬材料可由纸张、塑料或金属制成。
在另一个实施例中，利用挤出或模铸来形成条片，并且基本上不使用溶剂。在该实施例中，溶剂包括水或有机溶剂例如醇、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或二氯甲烷，并且基本没有可定义为以条片材料的总重量计，少于10％，如少于5％，如少于1％的溶剂。如果通过无溶剂的模铸或挤出来制备条片，有利的是通过仅在条片的侧边共挤出活性物质或含有活性物质的一部分条片材料将活性成分设置在沿条片的某些位置。这可通过使用单独的装有活性成分的供应线和进料线，并在递送主要的条片挤出材料(不含活性物质或含有第二活性成分)的地方共挤出来实现。
通过下列非限制性实例对本发明进行进一步描述。本发明的范围参考下面的权利要求书来限定。
实例1：薄膜的制备
根据如下工序将表1所列的成分合并以提供止咳膜的实例：
将水加热至75℃。将未包衣的氢溴酸右美沙芬在水中混合溶解，同时保持混合物处于75℃的温度。然后将AMBERLITE树脂混合至该水中，在70-80℃加热4-5小时。停止加热，添加加热损失的水，将山梨酸钾和甜味剂混合溶解于该水中。
将包括黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和普鲁兰的成膜成分在另一容器中混合，用实验室级Lightning搅拌器快速混合(以大约100RPM混合)15分钟，然后以大约25RPM混合至少12小时以制备凝胶/增稠剂混合物。
将薄荷醇在另一容器中的乙醇(USP)载体中混合。将Physcool混合溶解于其中。将MAG、聚山梨酸酯80、Atmos 300和风味剂添加至该乙醇混合物中，然后加至上述凝胶/增稠剂混合物，在25RPM下混合。将甘油和甘露糖醇添加至该混合物，以25RPM继续混合。
将所得的制备物倾注至矩形模中，使得能浇铸成膜。然后将盐酸去氧肾上腺素均匀撒在等于该模表面积1/4的膜顶部。然后将该活性物质涂覆的膜分段成重为78+/-5mg的1.5″×0.75″的部分，得到右美沙芬均匀分布在整个膜上且盐酸去氧肾上腺素仅在该剂型的一个部分上的薄膜剂型。
实例2：箭头形和锥形膜的制备
使用实例1的溶液，在两种其他类型的模中浇铸相似的膜以指示摄取方向。
将盐酸去氧肾上腺素仅撒在箭头形膜的箭头部分，该箭头形膜的尾端长0.75英寸，箭头长0.50英寸，宽0.5英寸；
将盐酸去氧肾上腺素撒在锥形膜的顶端，该锥形膜在一个末端长1.5英寸，宽0.75英寸，在顶端长0.25英寸；
制备实例1中所用的相同形状的膜，其中60％的去氧肾上腺素(4.5mg)撒在该条片的顶部三分之一上，30％的去氧肾上腺素(2.25mg)撒在该条片的中间三分之一上，10％的去氧肾上腺素(0.75mg)撒在该条片的底部三分之一上。通过用未包衣的更苦的活性物质产生梯度效果设计了这种条片，使得条片具有最大药物载荷的部分最先摄取并仅在舌头的后部感受。
表1：上呼吸道可食用薄膜(条片)配方
材料 克/批 ％w/w 在活性膜中的％w/w Mg/剂量 包衣右美沙芬(32％) 4.770 4.770 19.230 15.00 Amberlite IRP69 5.086 5.086 20.510 16.00 黄原胶 0.030 0.030 0.121 0.094 刺槐豆胶 0.035 0.035 0.141 0.110 角叉菜胶 0.150 0.150 0.605 0.472 普鲁兰 8.630 8.630 34.800 27.144 山梨酸钾 0.030 0.030 0.121 0.094 三氯蔗糖 0.477 0.477 1.923 1.500 纯化水 70.20 70.20 不适用 乙醇USP 5.00 5.00 不适用 Physcool 0.050 0.050 0.201 0.157 薄荷醇 0.750 0.750 3.026 2.360 悬钩子风味剂 0.250 0.250 1.010 0.786 薄荷油风味剂 0.050 0.050 0.201 0.157 甘草酸单铵盐(MAG) 0.005 0.005 0.021 0.016 聚山梨酸酯80 0.175 0.175 0.705 0.550 Atmos 300 0.175 0.175 0.705 0.550
甘油 0.750 0.750 3.026 2.360 甘露糖醇USP 1.001 1.001 4.038 3.15 盐酸去氧肾上腺素 2.385 2.385 9.615 7.50 100.0 100.0 100.0 78.00
实例3：含有局部麻醉剂和薄荷醇的膜的制备
根据如下工序将表2中所列的成分合并以提供咽喉痛治疗膜的实例：
将水加热至75℃。将山梨酸钾和甜味剂混合溶解于该水中。
将包括黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶和普鲁兰的成膜成分在另一容器中混合，用实验室级Lightning搅拌器快速混合(以大约100RPM混合)15分钟，然后以大约25RPM混合至少12小时以制备凝胶/增稠剂混合物。
将薄荷醇在另一容器中与乙醇(USP)载体混合。将Physcool混合溶解于其中。将MAG、聚山梨酸酯80、Atmos 300和风味剂添加至该混合物，然后添加至凝胶/增稠剂混合物，以25RPM混合。将甘油和甘露糖醇添加至该混合物，以25RPM继续混合；
将所得的制备物倾注于矩形模上，浇铸为成形膜。然后将苯佐卡因均匀地撒在该成形膜的等于该模表面积1/4的顶部区域，让其在设定为30℃的烘箱中干燥大约12小时。然后将该活性物质涂覆的膜分段成重为78+/-5mg的1.5″×0.75″的部分，得到苯佐卡因仅分布在该膜的一个顶端部分上的薄膜剂型。
表2：苯佐卡因可食用膜(条片)配方
材料 克/批 ％w/w 在活性膜中的％w/w Mg/剂量 苯佐卡因 2.480 2.480 10.00 6.00 黄原胶 0.039 0.039 0.157 0.094 刺槐豆胶 0.045 0.045 0.183 0.110 角叉菜胶 0.195 0.195 0.787 0.472 普鲁兰 14.053 14.053 56.667 34.004 山梨酸钾 0.039 0.039 0.157 0.094 三氯蔗糖 0.620 0.620 2.50 1.500
纯化水 70.200 70.200 不适用 不适用 乙醇USP 5.000 5.000 不适用 不适用 Physcool 0.065 0.065 0.262 0.157 薄荷醇 4.133 4.133 16.667 10.00 悬钩子风味剂 0.325 0.325 1.310 0.786 薄荷油风味剂 0.065 0.065 0.262 0.157 甘草酸单铵盐 0.007 0.007 0.027 0.016 聚山梨酸酯80 0.227 0.227 0.917 0.550 Atmos 300 0.227 0.227 0.917 0.550 甘油 0.975 0.975 3.930 2.360 甘露糖醇USP 1.302 1.302 5.250 3.15 100.0 100.0 100.0 60.00
实例4：即释型和调释型可食用膜的制备
在纯化水中制备可食用膜分散体，该分散体含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在2％水溶液中的粘度为约4000mPa[可从Dow Chemical以METHOCEL K4M商购获得]；k角叉菜胶；以及在表3中描述的其余材料。该溶液的固形物浓度为18.0％。
首先，将角叉菜胶、去氧肾上腺素、三氯蔗糖、Physcool、胡椒薄荷风味剂和甘油用装配有螺旋型桨叶的电动搅拌器分散在室温水中，以形成液体载体。接着，将该角叉菜胶/水分散体加热至约80℃，同时继续混合。接着，将HPMC和普鲁兰用螺旋式混合器分散在该液体载体中，在80℃继续混合以保持HPMC处于悬浮状态。
接着，将大约314.52mg的表1中的即释型上呼吸道可食用膜分散体制剂(等于78毫克固形物)倾注到保持在室温下的模内。将约333.33mg的根据表3的调释型可食用膜制剂(等于60mg的固形物))倾倒在即释型膜顶部，使得大约2mm的两种膜部分交迭。让该组合物在大约30℃干燥12小时，从铸模移出剂型成品。
表3：调释型可食用膜(条片)配方
材料 克/批 ％w/w 在活性膜中的％w/w Mg/剂量
去氧肾上腺素 4.500 4.500 25.00 15.00 k角叉菜胶 0.195 0.195 1.380 0.826 HPMC K4M 6.000 6.000 33.333 20.00 普鲁兰 6.000 6.000 33.333 20.00 三氯蔗糖 0.450 0.450 2.50 1.500 纯化水 82.00 82.00 不适用 不适用 Physcool 0.047 0.047 0.262 0.157 薄荷油风味剂 0.047 0.047 0.262 0.157 甘油 0.707 0.707 3.930 2.360 100.0 100.0 100.0 60.00
实例4：即释和调释型双层可食用膜的制备
A部分：控释包衣溶液的制备
通过在环境条件下将甲基丙烯酸酯共聚物(可从Rohm Pharma，Inc.以商品名“Eudragit L-100”商购获得)和醋酸纤维素分散于溶剂中制备包衣溶液，以溶剂的总重量计，所述溶剂含有98％丙酮和2％水。
以总的湿包衣溶液计，所得的包衣含有7.6％的醋酸纤维素、0.4％甲基丙烯酸酯共聚物、90.2％丙酮和1.8％水。
以包衣溶液的总重量百分比计，固形物的相对量为95.00％的醋酸纤维素和5.00％甲基丙烯酸酯共聚物。
B部分：包衣活性成分的制备
布洛芬预混合物的制备：将布洛芬USP粉末与胶态二氧化硅混合以形成布洛芬预混合物：
组分 重量百分比*
胶态二氧化硅 2.00％
布洛芬USP 98.00％
*以布洛芬预混合物的总重量计
C部分：包衣布洛芬颗粒的制备：将上面制备的布洛芬混合物然后用根据实例1制备的湿的控释包衣溶液，在Glatt GPCG-5/9Wurster流化床包衣单元中，以约20.0g/分钟的速率，在约29-32℃的产品温度下进行包衣。以布洛芬颗粒和控释包衣的总干重计，所得的包衣布洛芬颗粒含有约20％的控释包衣，相当于78.4％的布洛芬。
D部分：双层膜的制备
将根据表1中的配方制备的可食用膜分散体倾倒至矩形模中，让其铸塑成膜。然后将活性物质涂覆的膜分段为1.5″×0.75″的部分，重量为78+/-5mg。
利用表4中所示的配方制备调释制剂。首先，将角叉菜胶、去氧肾上腺素、三氯蔗糖、Physcool、胡椒薄荷风味剂和甘油用装配有螺旋型桨叶的电动搅拌器分散在室温水中，以形成液体载体。接着，将角叉菜胶和纯化水混合至分散体中，并伴随继续混合将其加热至约80℃。接着，将普鲁兰用螺旋式混合器分散在该液体载体中，在80℃继续混合。最终的液体制剂有大约20％的固形物。
将切制并干燥的即释型部分置于模中。将约750mg的根据表3的调释型可食用膜制剂(等于150mg的固形物)倾倒在即释型膜顶部，使得即释型部分主表面的整个表面积大约交迭。让该组合物在大约30℃干燥12小时，从铸模移出剂型成品。
表4：双层膜的调释配方
材料 克/批 ％w/w 在活性膜中的％w/w Mg/剂量 包衣布洛芬 8.504 8.504 42.52 63.776* k角叉菜胶 0.2134 0.2134 1.067 1.600 普鲁兰 10.443 10.443 52.216 78.324 三氯蔗糖 0.267 0.267 1.333 2.000 纯化水 80.00 80.00 不适用 不适用 Physcool 0.053 0.053 0.267 0.400 薄荷油风味剂 0.053 0.053 0.267 0.400 甘油 0.733 0.733 3.667 5.500 100.0 100.0 100.0 150.00
*等价于50mg的布洛芬