一种盐酸溴己新葡萄糖注射液.pdf

本发明提供了一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其中包括盐酸溴己新30-50mg，葡萄糖30-50g，抗坏血酸1-3g，精氨酸3-5g，注射用水1000ml，pH调节剂 调节pH值为4.O〜4.5。葡萄糖、抗坏血酸和精氨酸能够提高盐酸溴己新的水中的溶解度，制备得到溶解性好、稳定性高的盐酸溴己新葡萄糖注射液。

1.一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：盐酸溴己新 30-50mg葡萄糖 30-50g注射用水 1000mlpH调节剂 调节pH值为4. O?4. 5。 2.一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：盐酸溴己新30-50mg葡萄糖 30-50g抗坏血酸 1-3g精氨酸 3-5g注射用水 1000mlpH调节剂  调节pH值为4. O?4. 5。 3.一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：盐酸溴己新 30mg葡萄糖 50g抗坏血酸 2g精氨酸 3g注射用水 1000mlpH调节剂  调节pH值为4. O?4. 5。 4.如权利要求1-3所述的盐酸溴己新葡萄糖注射液，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、醋酸或氢氧化钠。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体是一种盐酸溴己新葡萄糖注射液。

背景技术

盐酸溴己新葡萄糖注射液目前已广泛应用于临床，适用于慢性支气管炎及其他呼吸道疾 病如哮喘、支气管扩张、矽肺等有粘痰而不易咳出者，脓性痰患者需加用抗生素控制感染。术 后肺部并发症的预防治疗、术前呼吸道的廓清、早产儿、新生儿及婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS) 的治疗，疗效显著。盐酸溴己新葡萄糖注射液批准为国家级创新药(批准文号H20041046， 标准号YBH10902004)，同时申请号ZL200710090358.8专利公开了《含有溴已新盐的组合物及 大容量注射剂和注射剂制备方法》。但是在盐酸溴己新葡萄糖注射液生产过程，却出现很多不 确定因素例如：原料药质量、技术要求、人员素质的波动等，容易造成产品批次间的差异， 重现性差，从而影响盐酸溴己新葡萄糖注射液的质量和稳定性，疗效也势必受影响。因此， 为提高盐酸溴己新葡萄糖注射液的治疗疗效，确保用药安全、有效及产品质量的稳定性，必 须制定一系列严格可靠的产品检测方法，是保证药品质量的基本要求，对该产品的优化升级 显得尤为必要。

盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解，因此制备液体制剂存在诸多技术困 难。现有制备盐酸溴己新液体制剂的方法主要使用乙醇为溶剂制备盐酸溴己新浓溶液，之后 与药用载体(氯化钠、氯化镁、乳糖钠、葡萄糖等)浓溶液混合，用水稀释后脱色过滤，得 到相应的盐酸溴己新液体制剂。然而，在制备盐酸溴己新浓溶液的过程中需使用乙醇为溶剂， 但即使在加热状态下，乙醇对盐酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射剂中需要引入大量乙 醇，这使得盐酸溴己新注射液与抗生素类药物联用时很可能使患者产生双硫仑样反应，对患 者健康存在较大危害性。同样，由于盐酸溴己新注射液中乙醇的存在，高温灭菌过程中水与 乙醇形成共沸物降低了灭菌温度，对灭菌效果产生不利影响。另外，盐酸溴己新浓溶液稍放 冷、与其他载体浓溶液混合或在用水稀释过程中均可能析出盐酸溴己新结晶且结晶量不固定， 脱色过滤后造成注射液原料药含量不稳定。

为了克服以乙醇为溶剂制备盐酸溴己新注射液带来的缺点，CN201110246847公开了一 种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其中包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。葡萄糖对盐 酸溴己新具有较强的助溶作用，可以将盐酸溴己新直接溶解于葡萄糖的等渗溶液中；而以超 声处理，除直接对盐酸溴已新具有很强的助溶作用外，更能使盐酸溴己新葡萄糖溶液趋于完 全稳定。然而，这种盐酸溴己新注射液的制备方法需要采用先配置好葡萄糖等渗溶液，再溶 解盐酸溴己新，再进行超声处理。虽然避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中使用乙醇， 提高了注射液的稳定性。但是在制备过程中要使用超声处理，超声处理需要专门的设备，设 定单独的工艺步骤，这样就增加了制备工艺的复杂度和难度，并且提高了生产成本，不利于 工业生产。

如何进一步提高盐酸溴己新在水中的溶解度，无需采用超声处理步骤就可以制备得到溶 解性和稳定性均令人满意的盐酸溴己新葡萄糖注射液，提高生产效率和效益，就成为当前需 要解决的问题。

发明内容

申请人经过研究和筛选发现，在已有盐酸溴己新葡萄糖注射液的基础上再加入抗坏血酸 和精氨酸，能够进一步增强盐酸溴己新在水中的溶解度，无需经过超声处理即可达到令人满 意的溶解效果和稳定性。

本发明提供了一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：

优选地，本发明提供了一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：

优选地，本发明提供了一种盐酸溴己新葡萄糖注射液，其由下述组分组成：

上述用于调节pH值的试剂选自盐酸、枸橼酸、醋酸或氢氧化钠等。

本发明所述盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法包括以下步骤：

1.将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度，从而 得到葡萄糖的等渗水溶液；优选地，所述水为注射用水；

2.向经步骤1得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新、抗坏血酸和精氨酸，搅拌使其溶解， 然后加入活性炭吸附后过滤，调节pH值，微孔滤膜过滤。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发 明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原 料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规中药、生化、药物试剂商店购买得到。

实施例1盐酸溴己新在注射用水中溶解性研究

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，振摇20分钟后，未见溶解，室温 下放置，分别于30分钟、60分钟、120分钟、24小时、48小时、72小时在15001x日光灯 下,观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：

表1盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(1)

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 + + + + + + 2 + + + + + + 3 + + + + + +

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，70℃水浴加热(加回流冷凝器)， 60转/分钟搅拌30分钟,大部分溶解,有少量沉淀物,室温下放置,分别于30分钟、60分钟、 120分钟、24小时、48小时、72小时在15001x日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果 如下：

表2盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(2)

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 - + + + + + 2 + + + + + + 3 + + + + + +

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，30～40℃超声处理(25kHz，100w)， 部分溶解，有沉淀物，室温下放置，分别于30分钟、60分钟、120分钟、24小时、48小时、 72小时在15001x日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：

表3盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(3)

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 - + + + + + 2 + + + + + + 3 + + + + + +

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

实施例2盐酸溴己新在葡萄糖溶液中溶解性研究

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，振摇10分钟后，部分溶解， 有沉淀物，室温下放置，分别于30分钟、60分钟、120分钟、24小时、48小时、72小时在 15001x日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：

表4盐酸溴己新在葡萄糖溶液中的溶解性(1)

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 - + + + + + 2 + + + + + + 3 + + + + + +

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，70℃水浴加热(加回流冷 凝器)，60转/分钟搅拌30分钟,完全溶解；室温下放置，分别于30分钟、60分钟、120分 钟、24小时、48小时、72小时在15001x日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：

表5盐酸溴己新在葡萄糖溶液中的溶解性(2)

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 - - - + + + 2 - - - - + + 3 - - - + + +

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

前述实验表明，盐酸溴己新能部分溶解于葡萄糖注射液中，说明葡萄糖溶液对盐酸溴已 新有一定的助溶作用，加热搅拌也能促进其溶解；但溶解后的盐酸溴已新能从溶液中重新析 出，表明其溶液稳定性差。

实施例3盐酸溴己新在葡萄糖、抗坏血酸和精氨酸溶液中溶解性研究

精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，振摇1O分钟后，部分溶解， 有沉淀物，再加入2g抗坏血酸和3g精氨酸，搅拌，沉淀物全部溶解。室温下放置，分别于 30分钟、60分钟、120分钟、24小时、48小时、72小时在15001x日光灯下，观察盐酸溴己 新溶解情况，结果如下：

表6盐酸溴己新在葡萄糖溶液中的溶解性

批次 30分钟 60分钟 120分钟 24小时 48小时 72小时 1 - - - - - - 2 - - - - - - 3 - - - - - -

+表示可检测到盐酸溴己新沉淀

-表示未检测到盐酸溴己新沉淀

实验表明，盐酸溴己新能完全溶解于葡萄糖、抗坏血酸和精氨酸的溶液中，无需加热和 超声处理即可完全溶解，长时间放置无沉淀析出，说明稳定性好。

实施例4盐酸溴己新注射液的制备

取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入25g活性炭，煮沸30分 钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；

加入盐酸溴己新3g，200g抗坏血酸和300g精氨酸，搅拌使盐酸溴己酸溶解，加入400g 活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.2，测定含量及相关物质，合格 后过O.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。

实施例5盐酸溴己新注射液的制备

取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入25g活性炭，煮沸30分 钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；

加入盐酸溴己新4g，300g抗坏血酸和500g精氨酸，搅拌使盐酸溴己酸溶解，加入400g 活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.1，测定含量及相关物质，合格 后过O.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。

实施例6盐酸溴己新注射液的制备

取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入25g活性炭，煮沸30分 钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；

加入盐酸溴己新5g，200g抗坏血酸和400g精氨酸，搅拌使盐酸溴己酸溶解，加入400g 活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.3，测定含量及相关物质，合格 后过O.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。

实施例7本发明盐酸溴己新注射液稳定性研究

实验例：本发明实施例4-6盐酸溴己新注射液(下文分别称为实验例1、实验例2和实 验例3)

对比例：CN201110246847实施例4-6盐酸溴己新注射液(盐酸溴己新和葡萄糖制备得 到，超声溶解)(下文分别称为对比例1、对比例2和对比例3)

市售盐酸溴己新葡萄糖注射液(江西科伦药业有限公司生产)(下文称为对比例4)

将上述3个实验例和4个对比例制得的产品放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取 样检定，结果与0天比较：

有关物质、含量按高效液相色谱法测定(见表7)。

表7

从上述实验结果可知，本发明制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液稳定性好于CN 201110246847公开的盐酸溴己新葡萄糖注射液和市售产品。本发明制备的盐酸溴己新葡萄糖 注射液稳定性好，有关物质、含量等指标无明显变化，均符合规定。

实验例1-3和对照例1-4，瓶装，于(40±2℃)、相对湿度(75±5)％条件下放置6个月， 监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对注射液中盐酸溴己新进行稳定性检测，以考察制剂 加速稳定性。同样，样品瓶装于(25±2℃)、相对湿度(60±10)％条件下放置24个月，监测 湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对注射液中盐酸溴己新进行稳定性检测，以考察 制剂长期稳定性。结果见表8.和表9.

表8加速试验结果

表9长期稳定实验

从上述实验结果可知，本发明制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液稳定性好于CN 201110246847公开的盐酸溴己新葡萄糖注射液和市售产品。

本发明公开的盐酸溴己新葡萄糖注射液采用特定的辅料，不仅能够大幅提高盐酸溴己新 在水中的溶解度，获得溶解性更好、稳定性更高的注射液产品，而且制备工艺简单方便，相 对于现有技术无需超声处理等步骤，简化了生产工艺，节约了成本，提高了效率和效益，更 利于工业生产。