技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，是全世界范围内的重大公共卫生难题。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管发病率和死亡率风险。目前，全世界高血压患病率为31.3％，每年死于高血压相关疾病者占世界死亡人口的6％。高血压是心血管疾病最重要的独立危险因素之一，常与血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病或肥胖等并存，引起心、脑、肾等重要靶器官损害，且与脑卒中、冠心病、肾病等心血管事件密切相关。
血压控制达标是降压治疗策略的核心。为了最大程度达到治疗高血压的效果，临床上许多单一降压药物增加剂量后常伴随不良反应出现或增加，使患者难以耐受，且往往不能使血压降至理想的水平，最佳的治疗方案就是联合用药。随机临床试验证明，大多数高血压患者为控制血压须用两种或两种以上降压药，合用药有其必要和价值。合用药时在每种药剂量不增加的情况，两种或两种以上降压药的治疗作用具有协同或相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加，有利于增加患者耐受性并提高顺应性。
本药物组合物的主药之一坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)系血管紧张素II抑制剂(ARB)，1999年在日本上市，2005年成为日本首个可用于治疗慢性心力衰竭的ARB。坎地沙坦酯通过选择性阻滞许多组织(如血管平滑肌和肾上腺等)中的血管紧张素II结合于AT1受体来抑制血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。本药物组合物的主药之二氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)为噻嗪类利尿剂，通过增加排尿减少细胞外液容积来降低血压。
现有研究表明，ARB与噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪合用可以明显协同作用，如专利文献CN 101632678公开了一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法；发明专利CN 101766600A公开了一种复方坎地沙坦酯制剂及其制备方法，其制剂特征在于单位制剂由坎地沙坦酯32mg/氢氯噻嗪12.5mg；坎地沙坦酯16mg/氢氯噻嗪12.5mg及辅料组成，规格较大，不适用于中国人群；此外其辅料由淀粉、微晶纤维素、乳糖以及羧甲基淀粉钠、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，没有加入稳定剂聚乙二醇6000。
日本武田药品工业株式会社的中国授权专利CN 1047518C(2011年11月到期)涉及口服药物组合物的制备方法，指出坎地沙坦酯与低熔点油性化合物混合后模压所得制剂相对于不加低熔点油性化合物的制剂稳定性要好。该专利在实施例中优选聚乙二醇6000作为低熔点油性化合物，但用量为6.0重量份，数值较大，且制剂溶出度欠佳。
针对上述发明的缺憾，本发明人对含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的片剂进行了处方和工艺的优化调整，采用较少量的聚乙二醇6000作稳定剂，同时优选了交联羧甲基纤维素钠作为最佳崩解剂，制备出的片剂稳定性良好、崩解和溶出迅速，经测定，采用本发明的方法制备的片剂45min溶出达90％以上。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物，优选了稳定剂聚乙醇6000的量，相对于日本武田药品工业株式会社的中国授权专利CN 1047518C，将其用量减少了一半以上，大大降低了生产成本，在保证稳定性的同时更有利于片剂的崩解和溶出。
本发明的第二目的在于提供了一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物的制备方法，应用该方法制备的药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，且有助于提高药物的溶出的优点。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物，其中，所述的药物组合物是由如下配方组成的：
坎地沙坦酯 4或8重量份 氢氯噻嗪 6.25重量份 一水乳糖 60～100重量份 微晶纤维素 15～40重量份 交联羧甲基纤维素钠 2.6重量份 聚乙二醇6000 2.6～5.2重量份 硬脂酸镁 1.3重量份 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量
优选的，所述的药物组合物是由如下配方组成的：
坎地沙坦酯 4或8重量份 氢氯噻嗪 6.25重量份 一水乳糖 80重量份 微晶纤维素 30重量份 交联羧甲基纤维素钠 2.6重量份
聚乙二醇6000 2.6重量份 硬脂酸镁 1.3重量份 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为片剂。
根据前述的药物组合物，其中，所述的片剂是采用如下方法制备的：
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过筛制粒，湿颗粒烘干后，过筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)将所得到的药物组合物进行压片。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种所述的药物组合物的制备方法，该方法包括：
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过筛制粒，湿颗粒烘干后，过筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物。
根据前述的制备方法，其中，所述的制备方法还进一步包括将所得到的药物组合物进行压片。
根据前述的制备方法，其中，步骤1)所述的过筛为过80～100目筛。
根据前述的制备方法，其中，步骤2)所述的过筛为过60～80目筛。
根据前述的制备方法，其中，步骤3)中，所述的混匀为采用等量递加法进行混匀。
根据前述的制备方法，其中，步骤3)中，所述的烘干条件为在60～80℃条件下烘2～4小时，所述的过筛整粒是指20目筛网整粒。
根据前述的制备方法，其中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg。
以下为本发明的详细描述：
本发明一方面提供一种坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物，该药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物溶出度的优点。
本发明提供的药物组合物是由如下配方组成的：
坎地沙坦酯 4或8重量份 氢氯噻嗪 6.25重量份 一水乳糖 60～100重量份 微晶纤维素 15～40重量份 交联羧甲基纤维素钠 2.6重量份 聚乙二醇6000 2.6～5.2重量份 硬脂酸镁 1.3重量份 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量
公开号为CN 101766600 A的中国专利申请公开了一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的胶囊或片剂，所用的崩解剂为交联聚维酮，含量为该固体剂型的10％左右。由于交联聚维酮有极强的引湿性，其所制备的坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片剂或胶囊稳定性较差，崩解和溶出较慢。
本发明人在进行了大量的处方筛选试验后，并对原辅料的用量进行了多次试验后，发现优选的交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，当用量为处方量的2～6％范围内，制得的片子的溶出在45min可达90％以上；且片剂的溶出度随交联羧甲基纤维素钠用量的增加而增加。当其用量高于6％时，继续增加用量，溶出度增加不明显。固确定优选的配方为：
坎地沙坦酯 4或8重量份 氢氯噻嗪 6.25重量份 一水乳糖 80重量份 微晶纤维素 30重量份 交联羧甲基纤维素钠 2.6重量份 聚乙二醇6000 2.6～5.2重量份 硬脂酸镁 1.3重量份 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量
此外，本发明优选了稳定剂聚乙二醇6000的用量，相对于日本武田药品工业株式会社的中国授权专利CN 1047518C，将其用量减少了一半以上，大大降低了生产成本，在保证稳定性的同时更有利于片剂的崩解和溶出。
本发明的另一方面，提供了一种本发明所述的含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物的湿法制粒压片法。我们采用的湿法制粒压片方法简单，不需添加额外设备，且能有效的保证主药的含量均匀度。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物溶出的优点；
(2)坎地沙坦酯为难溶性药物，本发明优选了崩解剂，选用较少量的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，既能保证较快的崩解又能兼顾提供药物的溶出；
(3)本发明优选了稳定剂聚乙二醇6000的用量，将其用量减少一半以上，经检测制备的片剂稳定性良好，优于不加稳定剂的制剂，且能很好的满足制剂的生产和贮存要求。
(4)本发明采用湿法制粒后压片，方法简单可行，能有效保证主药的含量均匀度且不需添加额外设备。
具体实施方式：
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
1.处方
坎地沙坦酯 8g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 80g 微晶纤维素 30g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 聚乙二醇6000 2.6g 硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度6.5kg。
实施例2
1.处方
坎地沙坦酯 8g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 70g 微晶纤维素 40g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 聚乙二醇6000 2.6g 硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度6.5kg。
实施例3
1.处方
坎地沙坦酯 8g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 80g 微晶纤维素 30g 交联羧甲基纤维素钠 5.2g 聚乙二醇6000 2.6g 硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度6.5kg。
实施例4
1.处方
坎地沙坦酯 4g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 80g 微晶纤维素 30g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 聚乙二醇6000 2.6g
硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度8kg。
实施例5
1.处方
坎地沙坦酯 8g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 80g 微晶纤维素 30g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 聚乙二醇6000 5.2g 硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度6.5kg。
实施例6
1.处方
坎地沙坦酯 4g 氢氯噻嗪 6.25g 一水乳糖 80g 微晶纤维素 30g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 聚乙二醇6000 5.2g 硬脂酸镁 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 制成 1000片
2.制备工艺
1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪分别过80目筛，备用；
2)将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛，备用；
3)称取处方投料量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，按等量递加法混合均匀，得到混合药物粉；
4)取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒；
5)称取处方投料量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混，得到所述的药物组合物；
6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模进行压片，控制片剂硬度5kg。
实验例1
将原辅料过筛后，按如下配方混合均匀，取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒，混合物压片后比较崩解时限，同时在pH6.5磷酸盐缓冲溶液(含0.35％吐温20)中检测溶出度。结果如表1所示：
表1：
由表1可见，当崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量低于2.6g(占处方量的重量比约为2％)时，片子崩解缓慢，难溶性药物坎地沙坦酯溶出较差。当增加崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量时，片剂的崩解和溶出改善明显，但当用量高于5.2g时，改善情况趋于平稳。因此选择交联羧甲基纤维素钠的用量范围为处方量的2-4％，优选2％。
实验例2
将原辅料过筛后，按如下配方混合均匀，取制得的混合物料，加8％高取代羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于60℃烘干2小时后，过20目筛整粒，混合物压片后将制得的片剂在50℃或40℃储存，并进行稳定性测试。配方如下，结果如表2所示：
配方：
物料 处方6 处方7 处方8 处方9 处方10 坎地沙坦酯 8g 8g 8g 8g 8g 氢氯噻嗪 6.25g 6.25g 6.25g 6.25g 6.25g 一水乳糖 80g 80g 80g 80g 80g 微晶纤维素 30g 30g 30g 30g 30g 交联羧甲基纤维素钠 2.6g 2.6g 2.6g 2.6g 2.6g 聚乙二醇6000 0.65g 1.3g 2.6g 5.2g 6.5g 硬脂酸镁 1.3g 1.3g 1.3g 1.3g 1.3g 8％高取代羟丙基纤维素水溶液 适量 适量 适量 适量 适量
表2：稳定性测试结果
项目 处方6 处方7 处方8 处方9 处方10 测定起始坎地沙坦酯含量(％) 101.6 102.2 100.7 101.4 99.5 50℃下保存4周后坎地沙坦酯残留(％) 90.4 93.4 99.5 99.6 99.8 40℃下保存8周后坎地沙坦酯残留(％) 93.5 95.2 99.8 100.1 100.3
将处方6-10各配方制得的样品，储存各特定周期后，用液相色谱法检测片剂中所含活性成分坎地沙坦酯的含量，其残留比例用百分数表示。处方6-10所含稳定剂聚乙二醇6000的量不同。从测定结果明确可见，聚乙二醇6000的用量在2.6～6.5g(占处方量的2％-5％)均能显著确保主药坎地沙坦酯的稳定性。为节约辅料，降低生产成本，优选的聚乙二醇6000的用量为2.6g(占处方量的2％)，相对于日本武田药品工业株式会社的中国授权专利CN 1047518C，将其用量减少了一半以上。