整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102100732 A (43)申请公布日 2011.06.22 CN 102100732 A *CN102100732A* (21)申请号 200910263185.4 (22)申请日 2009.12.17 A61K 36/484(2006.01) A61K 9/02(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61K 9/48。

2、(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人 苏州知微堂生物科技有限公司 地址 215125 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号生物纳米科技园 A3 楼 326 单元 申请人 杨洪舒 (72)发明人 杨洪舒 (54) 发明名称 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方 法 (57) 摘要 本发明涉及整合型四君子汤新剂型制备技术 及其生产方法， 其有效成分的原料组成按重量配 比为 ： 人参9份、 白术9份、 茯苓9份、 炙甘草6份。 其生产过程包括 ： 醇水提取、 超声波粉碎提取、 微 波萃。

3、取、 水煎浓缩、 喷雾干燥、 高压均质、 纳米研 磨、 纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、 多靶向作用等优点。 工业规模化生产后， 可大幅减 少生产成本， 提高产品质量， 可使药物的靶向性、 缓控释性更强。 制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、 透皮吸收治疗。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 CN 102100735 A1/2 页 2 1. 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于 ： 该整合型新剂型有效 成分的原料及重量配比 人参 9 份、 白术 9 份、 茯苓 9 份、 炙甘草 6 份。 。

4、其中， 所述各中药富含有机锌、 有机硒等一种或多种微量元素。 2. 根据权利要求 1 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药可以是纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米 脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液 体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据不同需要将一种或多种 进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述原料药， 也包括在其基础 上制备添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的原料药。 3. 根据权利要求 。

5、1、 2 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 本新剂型选用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清蛋白和淀 粉及其衍生物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲基纤维 素、 乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸及氰基丙烯酸酯、 半固态 聚原酸酯、 三酰甘油酯 ( 如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸的甘油 酯 )、 甘油酯 ( 如单硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 甾体类 ( 胆固醇 等 )、 聚乙二醇、 蜡类 ( 微晶石。

6、蜡， 鲸酯蜡 )、 红细胞、 蒙脱石、 膨润土等中的一种或多种。该 权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料， 也包括在其基础上添加其他 不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的药物辅料。 4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产 方法， 其特征在于 ： 最终可形成的终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡腾剂、 滴丸剂、 气雾剂、 注射剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控释片剂等整合 型新剂型。 5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其 生产方法， 其特征在于。

7、 ： 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、 配伍理论和药物的药理、 药效、 药动、 毒理等指标， 采用药物纳米粉体、 微米粉体、 单体、 有效成分、 有效部位、 有效物 质群、 中药浸膏、 水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。 并可根据需要将其一种或多种进 行混合。 6. 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超音速 气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 步骤二 ： 取60的人参、 白术微米粉用6-12倍量的30-90醇水溶液混合浸泡1-2 天， 回流提取。

8、 3 次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得提取 物以备用。 步骤三 ： 取 60的茯苓微米粉， 采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 粉碎提取时间为 10-100 分钟， 得中药提取物以备用。 步骤四 ： 取60的炙甘草微米粉， 采用球磨设备加入20-50磨珠研磨4-16个小时， 得 粒径分布为 50-1000 纳米的纳米粉， 备用。 权 利 要 求 书 CN 102100732 A CN 102100735 A2/2 页 3 步骤五 ： 取 40的各。

9、中药微米粉混合， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎 液合并过滤， 滤液浓缩， 得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药萃取物、 纳米粉根据不同需要及药性、 药理 的不同， 按最新版 中国药典 中制剂标准相应规范要求分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分 子筛选、 模分离、 超速离心等技术进行制备， 得不同药物单体、 有效部位、 有效物质等药物原 料。 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 中国药典 中制剂部分标 准规范和 中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用 高压乳匀法、 包。

10、合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 双螺旋挤压法、 复凝聚法、 乳化交 联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂 质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在 10 纳米 -10 微米之间。 步骤八 ： 按 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶 束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、。

11、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 7. 根据权利要求 6 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 所述步骤一、 步骤二、 步骤三中用到的中药粉碎和提取。

12、方法， 该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进的粉碎方法、 提取方法和技术。 8. 根据权利要求 7 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 所述步骤六中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术， 该权利要求所述的保护范围 不仅是所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更 经济、 更新、 更先进的制备方法和技术。 9. 根据权利要求 8 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 所述步骤七中采用不同药物辅料。

13、制备成的不同类型的纳米粒等原料药， 该权利要求所 述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其 他效果更好、 更经济、 更新、 更先进的制备方法和技术。 10. 根据权利要求 9 所述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同， 可产生不同的靶向 性和缓控释性。 权 利 要 求 书 CN 102100732 A CN 102100735 A1/8 页 4 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法 技术领域 0001 本发明涉及整合型四君子汤新剂型制备技术， 本发明还涉及整合型四君。

14、子汤新剂 型制备技术及其生产方法。 背景技术 0002 我国药品管理相关法规规定， 改变剂型作为新药研究来管理。中药复方体现了中 医治疗重视扶正祛邪， 标本兼治等整体观、 系统论和辨证施治的法则， 是多系统、 多靶点和 多层次发挥全方位药效作用的治疗方法， 所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关， 而且与辅助成分也有关。 中药方剂用水煎煮时， 由于 方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境， 可能在溶液中发生固有物质间的络合、 水 解、 氧化、 还原等反应， 从而生成溶液中原来没有的某些新物质， 这些新物质对全方产生增 效、 减毒或改性等药效作用。中药或中。

15、西药物组合所产生的药理效应不能唯一地归功于该 药物特有的化学组成， 还应与药物的物理状态等密切相关。运用纳米技术将单味中药、 复 方进行纳米程度处理， 这样可改变中药传统的加工方法， 并可以通过给药途径、 药物作用方 式、 作用部位等方面的改变发挥出传统中药和西药无法比拟的功效。 目前， 国内外新药研发 主要侧重于单味药物的制备， 且已经有了专利产品， 但是对于复方中药有效成分的制备研 究较少。中药复方药物作用靶向性可以通过纳米载体完成。以纳米粒子作为载体， 与药物 形成复合物后， 根据不同的治疗目的， 选用不同的方式进入体内的目标部位， 达到治疗的目 的。采用纳米载药系统能有效的保护中药有效。

16、成分， 避免药用成分散失。 0003 四君子汤源于 太平惠民和剂局方 。方中人参甘温， 益气补中为君， 现代常用党 参替人参 ； 白术健脾燥湿， 合人参以益气健脾为臣 ； 茯苓渗湿健脾为佐 ； 炙甘草甘缓和中为 使。 四味皆为平和之品， 温而不燥， 补而不峻， 故名四君子汤。 具有益气健脾的功用。 本方证 由脾胃气虚， 运化乏力所致。脾胃为后天之本， 气血生化之源， 脾胃气虚， 受纳与健运乏力， 则饮食减少 ； 湿浊内生， 故大便溏薄 ； 脾主肌肉， 脾胃气虚， 四肢肌肉无所禀受， 故四肢乏 力 ； 气血生化不足， 血不足不荣于面， 而见面色萎白 ； 脾为肺之母， 脾胃一虚， 肺气先绝， 故 。

17、见气短、 语声低微 ； 舌淡苔白， 脉虚弱皆为气虚之象。本方主治脾胃气虚证， 面色萎白， 语声 低微， 气短乏力， 食少便溏， 舌淡苔白， 脉虚弱等。现代临床常用于治疗慢性胃炎、 胃及十二 指肠溃疡等属脾气虚者。 0004 各家论述 ： 江昂 医方集解补养之剂 ：“此手足太阴、 足阳明药也。人参甘温， 大 补元气为君。白术苦温， 燥脾补气为臣。茯苓甘淡， 渗湿泻热为佐。甘草甘平， 和中益土为 使也。气足脾运， 饮食倍进， 则余脏受荫， 而色泽身强矣。再加陈皮以理气散逆， 半夏以燥湿 除痰， 名曰六君， 以其皆中和之品， 故曰君子也。 ” 太平惠民和剂局方 卷 3 ：“荣卫气虚， 脏 腑怯弱。心。

18、腹胀满， 全不思食， 肠鸣泄泻， 呕哕吐逆， 大宜服之。 ” 0005 四君子汤药理作用 ： 现代研究表明， 四君子汤能促进胃蛋白酶原的合成， 提高胃蛋 白酶的活性， 从而提高消化能力， 还能明显提高食醋脾虚小鼠胃肠蠕动。北京中医医院以 四君子汤加入黄芪制成粉末状的健脾粉治疗 152 例小儿吸收不良患者， 木糖排泄率明显增 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A2/8 页 5 高， 提示小肠吸收功能明显增强。另有研究表明， 四君子汤能提高机体的免疫能力， 有显著 的抗衰老、 抗氧化作用， 还可抗基因突变及抗肿瘤。四君子汤主要通过调节植物神经系统， 拮抗乙酰胆硷和。

19、组织胺等作用， 促使处于紊乱状态的胃肠分泌、 消化、 运动及营养功能恢复 正常， 并可减少胃液分泌， 降低其 pH 值， 因而亦有利子胃肠溃疡的愈合。四君子汤中党参、 白术、 茯苓二药配伍或三药配伍 ( 除配炙甘草者外 )， 都能提高小白鼠腹腔巨噬细胞的吞噬 功能， 单味党参作用最显著。炙甘草为一拮抗剂， 其拮抗作用与本晶在配伍中的用量有关 ( 含 1/3 时， 拮抗作用明显， 含 1/5 或 1/7 时， 作用不明显 )。四君子汤在体外能够较明显地 促进淋巴细胞转化及活性花斑形成。四君子汤能够增强机体的细胞免疫和体液免疫机能， 为本方扶正御邪的理论提供了实验依据。 四君子汤能使失血动物血象中。

20、的网织红细胞明显 增多， 并可促进网织红细胞转化为红细胞。四君子汤能使服药小鼠肝细胞内的肝糖元含量 显著增加， 因而有利于肝组织的修复。四君子汤通过调整人体的内在因素 ( 包括神经、 心脏 和内分泌腺 ) 而促使血压上升， 改善休克。四君子汤总多糖在四君子汤复方药物活性的发 挥中起重要作用， 它有可能通过对小肠上皮细胞功能的影响而发挥对肠道粘膜吸收和免疫 功能的调整作用。 0006 本发明是整合了中医、 西医的各自优点， 以中医理论的整体观念和注重药物间的 协同观念及辨证施治为总战略战术思想， 结合现代西方药理学、 药物代谢动力学、 毒理学、 药剂学等理论， 注重已证实的中药单一物质单体治疗的。

21、有效性和治疗效果， 注重中药有效 物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的治疗作用。注重中药所含的微量元素对 治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确， 药物药效已得到 现代医学的承认。本发明注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。目前， 国内外 无相同或类似的文献报道。 0007 进一步来看， 通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步 和新颖性。 利用国内外数据库进行了查新检索， 综合国内外文献进行阅读、 分析对比得到以 下结论 ：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新点 ： 1) 采用富含微量元素的 中药纳米粉体、 药物单体、。

22、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体 制备出不同粒径大小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、 免疫纳 米粒、 纳米乳剂、 混悬剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等， 然后混匀分别装 入软、 硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型 的整合型新剂型 ； 2) 运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂 型” ， 产品具有靶向分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内外文献中未见公开报道， 证明本发 明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。 发明内容 ： 0008。

23、 本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题， 提供整合型四君子汤新 剂型制备技术及其生产方法。 0009 本发明的目的通过以下技术方案来实现 ： 0010 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 该整合型新剂型有效成分 的原料及重量配比 0011 人参 9 份、 白术 9 份、 茯苓 9 份、 炙甘草 6 份。 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A3/8 页 6 0012 其中， 所述的各中药富含有机锌、 有机硒等一种或多种微量元素。 上述的整合型四 君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药。

24、 可以是纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质 体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多 种组合， 并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料药不仅是所述范围内的上 述原料药， 也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的原 料药。 0013 进一步地， 上述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 本新剂型 选用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清蛋白和淀粉及其衍生 物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳。

25、聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维 素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸及氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、 三 酰甘油酯 ( 如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸的甘油酯 )、 甘油酯 ( 如单硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 甾体类 ( 胆固醇等 )、 聚乙二 醇、 蜡类(微晶石蜡， 鲸酯蜡)、 红细胞、 蒙脱石、 膨润土等中的一种或多种。 所述的药物辅料 不仅是所述范围内的上述药物辅料， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而只 是使其疗效更好的药物辅料。 0014 更进一步地， 上述的整合。

26、型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 最终可 形成的整合型新剂型终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡 腾剂、 滴丸剂、 气雾剂、 注射剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控释片剂。 0015 再进一步地， 上述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所说的 整合型新剂型根据中医整体理论、 配伍理论和药物的药理、 药效、 药动、 毒理等指标， 采用药 物纳米粉体、 微米粉体、 单体、 有效成分、 有效部位、 有效物质群、 中药浸膏、 水煎浓缩液和不 同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。 0016。

27、 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其包括以下步骤 ： 0017 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超 音速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 0018 步骤二 ： 取 60的人参、 白术微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混合浸 泡1-2天， 回流提取3次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得 提取物以备用。 0019 步骤三 ： 取 60的茯苓微米粉， 采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率。

28、 ： 28KHz-120KHz、 粉碎提取时间为 10-100 分钟， 得中药提取物以备用。 0020 步骤四 ： 取 60的炙甘草微米粉， 采用球磨设备加入 20-50磨珠研磨 4-16 个小 时， 得粒径分布为 50-1000 纳米的纳米粉， 备用。 0021 步骤五 ： 取 40的各中药微米粉混合， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合并过滤， 滤液浓缩， 得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。 0022 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药萃取物、 纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同， 按最新版 中国药典 中制剂标准相应规范要求分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶 。

29、分子筛选、 模分离、 超速离心等技术进行制备， 得不同药物单体、 有效部位、 有效物质等药物 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A4/8 页 7 原料。 0023 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 中国药典 中制剂部 分标准规范和 中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分 别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 双螺旋挤压法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳。

30、米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂 质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在 10 纳米 -10 微 米之间。 0024 步骤八 ： 按 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合 物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。 0025 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分。

31、别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。 0026 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 0027 上述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所述步骤一、 步骤 二、 步骤三中用到的中药粉碎和提取方法， 所述的不仅指上述的制备技术和方法， 根据需 要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进的粉碎方法、 提取方 法和技术。 0028 进一步地， 上述的整合型四君子。

32、汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所述步骤 六中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术， 所述的不仅指上述的制备技术和方法， 根 据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进的制备方法和 技术。 0029 更进一步地， 上述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所述步 骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药， 所述的不仅指上述的制备 技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进 的制备方法和技术。 0030 再进一步地， 上述的整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法，。

33、 其中 ： 其关键 点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同， 可产生不同的靶向性和缓控释 性。 0031 本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在 ： 0032 本发明将及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技术” 和以中西医结合理论研发 “整合型四君子汤新剂型” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等优点， 研发达到了世界领先 水平。国内外无相同或类似的文献报道。 0033 “奇正相合， 阴阳互通、 水火既济、 圆融精微， 有容乃大” 是中国周易、 太极、 佛教、 道 教、 黄帝内经等经典著作中的精华， 是朴素哲学思想， 也是本药物整合型新剂型的研发思路 和基础指导思想。。

34、中医历来就有医易同源、 道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A5/8 页 8 发明中 ： 单体、 有效部位、 纳米粒载体等可谓是奇、 是细小、 是阴。 中医整体观念思想、 中药浸 膏、 水煎浓缩液等可谓是正、 是宏大、 是阳。奇正相合则阴阳互通、 阴阳互通则水火既济， 为 最佳平衡态。西医研究可谓精微， 中医理论可谓圆融， 两者相合， 才真正体现出了中西医结 合之整体观念，“合 “为 “整合” 为容。阴阳相合、 有容乃大、 水火既济才是本发明所最求的最 高境界。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和。

35、新颖性。利 用国内外数据库进行了查新检索， 综合国内外文献进行阅读、 分析对比得到以下结论 ：“联 用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新点 ： 1) 采用富含微量元素的中药纳米粉 体、 药物单体、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同 粒径大小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、 免疫纳米粒、 纳米 乳剂、 混悬剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等， 然后混匀分别装入软、 硬胶 囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型 新剂型 ； 2) 运用纳米载体联用。

36、技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型” ， 产品 具有靶向分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内文献中未见公开报道， 该项目综合技术特点 具有一定的新颖性和创新性。 0034 进一步来看， 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出四君子汤中西医理 论相结合的关键点。本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、 西医的各自优 点， 以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想， 结合 现代西方药理学、 药物代谢动力学、 毒理学、 药剂学等理论， 注重已证实的中药单一物质单 体治疗的有效性和治疗效果， 注重中药有效物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所。

37、起 到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用 中药的药物有效成分明确， 药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂 型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、 单体、 有效部位、 有效部位群、 中 药浓缩浸膏、 水煎浓缩液、 纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分为 50 1000 纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、 纳米球、 纳米囊、 固体酯 质纳米粒、 纳米乳剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等。其粒径分布在 10 纳 米10 微米之间。然后根据药理、 靶向的不同、 缓控释时间的。

38、不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合， 分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、 崩解、 分散时间 的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、 胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、 结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体， 本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、 缓控释性更强， 疗效更为突出， 毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理 论， 为中为西用， 西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。 是具有实质性的技 术突破和中西医结合理论突破。 必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范 作用。也必将推动我国中药产业的发展。 0035 本发明的。

39、目的、 优点和特点， 将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。 这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例， 凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案， 均落在本发明要求保护的范围之内。 具体实施方式 0036 整合型四君子汤新剂型制备技术及其生产方法， 其特别之处在于 ： 制成有效成分 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A6/8 页 9 的原料组成按重量配比为 0037 人参 9 份、 白术 9 份、 茯苓 9 份、 炙甘草 6 份 0038 进一步来看， 本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用 ： 1、 用中药饮片 制备出纳米中药粉体， 以。

40、此加强其不明有效物质群之治疗作用 ； 2、 用中药提取物并选择适 当的药物载体， 制备出不同中药化学单体、 有效成分、 有效部位等， 以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、 药效性 ； 3、 用中药饮片制备出中药浸膏、 水煎浓缩液， 以此来加强中药 复方独特的络合、 水解、 氧化、 还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、 君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用， 根据纳米药物粒径和性质的不同， 可 达到多靶向、 多协同、 缓控释等效果， 并对加强药物药理活性起到有益的作用， 有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。 0039 本发明的生产方法， 包括以下步骤 ： 首先。

41、， 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎 机粉碎至 80-200 目， 然后采用超音速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。取 60的人参、 白术微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得提取物以备用。取 60的茯苓微米粉， 采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取， 超声功 率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 粉碎提取时间为 10-100 分钟， 得中药提取物 以备用。 取60的炙甘草微米粉， 采用球磨设备。

42、加入20-50磨珠研磨4-16个小时， 得到粒 径分布为50-1000纳米的纳米粉， 备用。 取40的各中药微米粉混合， 用水浸泡两小时后用 中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合并过滤， 滤液浓缩， 得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上 述所得中药萃取物、 纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同， 按最新版 中国药典 中制剂 标准相应规范要求分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等技术进行 制备， 得不同药物单体、 有效部位、 有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的 药物辅料按最新版 中国药典 中制剂部分标准规范和 中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质。

43、体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶 剂 - 熔融法、 双螺旋挤压法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技 术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药 质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。制 备出的原料药粒径分布在 10 纳米 -10 微米之间。按 中国药典 中制剂部分标准规范要 求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得各原料药中的一种或多种进行混合。在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合。

44、好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和 软胶囊。也可以按最新版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。 包装 好产品按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 0040 实施例一 0041 按前述方法制备以下原料药 ： 浸膏、 纳米粒、 微胶囊、 毫微粒。 0042 其制成有效成分的原料组成按重量配比为 0043 人参 9 份、 白术 9 份、 茯苓 9 份、 炙甘草 6 份。 0044 其制造过程如下 ： 0045 在 GMP10000 级洁净室里将浸膏、 纳米粒、 微。

45、胶囊、 毫微粒按 4 2 2 2 比例进 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A7/8 页 10 行混合后， 采用最新版 中国药典 制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、 防腐剂， 采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊， 制成硬胶囊剂。 再进行数粒、 装瓶、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 0046 实施例二 0047 按前述方法制备以下原料药 ： 水煎浓缩液、 纳米脂质体、 纳米乳、 微乳、 纳米混悬 液。 0048 其制成有效成分的原料组成按重量配比为 0049 人参 9 份、 白术 9 份、 茯苓 。

46、9 份、 炙甘草 6 份。 0050 其制造过程如下 ： 0051 在 GMP10000 级洁净室里将水煎浓缩液、 纳米脂质体、 纳米乳、 微乳、 纳米混悬液按 5 1 1 2 1 比例进行混合后， 采用最新版 中国药典 制剂部分软胶囊剂标准， 不添 加辅料、 防腐剂， 采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊， 制成软胶囊剂。再进行数粒、 装瓶、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告 单。 0052 实施例三 0053 按前述方法制备以下原料药 ： 浸膏、 固体脂质纳米粒、 纳米乳。 0054 其制成有效成分的原料组成按重量配比为 0055 人参 。

47、9 份、 白术 9 份、 茯苓 9 份、 炙甘草 6 份。 0056 其制造过程如下 ： 0057 在 GMP10000 级洁净室里将浸膏、 固体脂质纳米粒、 纳米乳按 4 3 3 比例进行 混合后， 采用最新版 中国药典 制剂部分膜剂标准， 成膜材料采用聚乙烯醇， 制成膜剂。再 进行装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为 2-40 平方厘米， 含药量为 1.2-5 克， 每片药膜贴 12-72 小 时， 贴药部位 ： 脖颈、 胸部、 后背部、 腹部、 腿部、 脚底部、 阿是穴等部位。 0058 通过上述文字描述可。

48、以看出， 本发明运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研 发 “整合型四君子汤新剂型” ， 产品具有靶向分布广、 缓控释性能强等特点。本发明通过中 药单体、 有效部位、 有效物质、 中药有效物质群、 浸膏、 水煎浓缩液、 中药饮片纳米颗粒等的 合理配伍， 可生产出软、 硬胶囊剂或纳米膜剂、 透皮剂等剂型。 可内外给药并举、 可按子午流 注、 人体气血流动规律分别在四个时间段服用。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分 为 50 1000 纳米的颗粒。据药物药理、 靶向的不同、 缓控释时间的不同和中医君臣佐使理 论， 合理配伍进行混合， 可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。 根据胶囊材质的溶解、 崩解、 。

49、分散 时间的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、 胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、 结肠吸 收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药， 本整合型新剂型的整体协同治疗作 用及药物靶向性、 缓控释性更强， 疗效更为突出， 毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐 使配伍理论， 为中为西用， 西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。 是具有实 质性的技术突破和中西医结合理论突破。 0059 本发明将及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技术” 和以中西医结合理论研发 “整合型四君子汤新剂型” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等优点， 国内外无相同或类似 的产业化报道。研发达到了世界领先水平。通过专利数据库检索显示本发明在国内外文献 说 明 书 CN 102100732 A CN 102100735 A8/8 页 11 中未见。