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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410298520.5 (22)申请日 2014.06.27 A61K 36/738(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (73)专利权人 青岛市市立医院 地址 266000 山东省青岛市胶州路 1 号 (72)发明人 林凯 辛素文 见青 李玉梅 (74)专利代理机构 北京科亿知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11350 代理人 苏雪雪 JP 特开平 7-89865 A,1995.04.04, CN 1136943 A,1996.12.04, CN 1554432 A,2004.12.15, JP 特开 2。
2、006-109754 A,2006.04.27, 中国化学制药工业协会 . 植物多酚有待开发 的医药 “金矿” ( 下 ). 医药经济报 .2003, 第 A08 版左栏第 3 段 . 司秉坤， 等.不同产地亚麻子中-亚麻酸和 亚油酸含量测定 .中药研究与信息 .2005, 第 7 卷 ( 第 3 期 ), 第 18-20 页 . 张火明 . 用花生壳、 山楂干治疗早期脂肪 肝 .中西医结合肝病杂志 .2000, 第 132 页 . 王清云， 等 . 野蔷薇根对实验性高脂血症大 白鼠的血脂及乳酸脱氢酶同工酶的影响 .河南 中医 .1982,( 第 3 期 ), 第 45-47 页 . (54)。
3、 发明名称 一种治疗急性肝损伤的药物组合物及其应用 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗急性肝损伤的药物组合 物及应用， 由活性成分和药学上可用的辅料制备 而成， 所述的活性成分由如下重量份的中药材原 料经水煎提取制得 ： 红花月见草 40-60 份、 花生壳 40-60 份、 亚麻子 26-35 份、 蔷薇根 7-15 份。本发 明的药物组合物对代表肝脏炎症改变的转氨酶水 平具有显著地降低作用， 可用于治疗四氯化碳所 致的急性肝损伤。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 卢坤 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 CN 1040558。
4、83 B 2016.06.08 CN 104055883 B 1.一种治疗急性肝损伤的药物组合物， 由活性成分和药学上可用的辅料制备而成， 其 特征在于： 所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制得： 红花月见草48-52 份、 花生壳48-52份、 亚麻子29-31份、 蔷薇根9-12份。 2.根据权利要求1所述治疗急性肝损伤的药物组合物， 其特征在于： 所述的活性成分由 如下重量份的中药材原料经水煎提取制得： 红花月见草50份、 花生壳50份、 亚麻子30份、 蔷 薇根10份。 3.根据权利要求1或2所述治疗急性肝损伤的药物组合物， 其特征在于： 所述的药物组 合物为固体口服制剂。
5、。 4.根据权利要求3所述治疗急性肝损伤的药物组合物， 其特征在于： 所述的固体口服制 剂包括颗粒剂、 片剂、 胶囊剂。 5.权利要求1或2所述的活性成分在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104055883 B 2 一种治疗急性肝损伤的药物组合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于中医药技术领域， 涉及一种肝病用药， 尤其涉及一种治疗急性肝损伤 的药物组合物及其应用。 背景技术 0002 肝脏作为机体物质代谢器官， 常接触多种有害因素， 因此急慢性肝损伤常有发生。 重症急性肝损伤可导致急性肝功能衰竭， 进而引起全身感染、 多器官功能衰竭等严重临。
6、床 后果， 甚至危及患者生命。 据报道， 急性肝衰竭患者死亡率高达50-70， 严重地威胁人类 健康生命。 0003 多种肝损伤(包括各种肝炎)既是常见病又是疑难病。 日前对肝损伤的防治仍是一 个全球性的严峻课题。 我国肝病发病率高， 影响面广， 对人民健康和国家经济危害严重。 大 量的临床资料显示， 急性肝损伤是多种原因引起的肝脏疾病的发生、 发展及最终走向肝功 能衰竭的必经之路。 0004 近年来， 随着大量新药的开发和临床推广， 药物肝损伤尤其是急性药物肝损伤的 发病率呈现明显上升趋势。 临床药物治疗对肝脏不可避免的损害作用， 使药物肝损伤成为 急性肝损伤发生的首要病因， 目前有研究报道。
7、急性药物性肝损伤发病率可达14/10万人年。 肝损伤反之对药物疗效产生一定阻碍作用。 因此， 有效地预防和减轻急性肝损伤的药物具 有重要的社会意义和潜在的经济效益。 发明内容 0005 本发明的目的在于通过对民间验方进行深入研究后， 提供一种治疗急性肝损伤的 药物组合物及其医药用途。 0006 本发明的目的是这样实现的： 0007 一种治疗急性肝损伤的药物组合物， 由活性成分和药学上可用的辅料制备而成， 其中所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制得： 红花月见草40-60份、 花 生壳40-60份、 亚麻子26-35份、 蔷薇根7-15份。 0008 本发明的目的还可以这样实现： 。
8、0009 所述治疗急性肝损伤的药物组合物， 其中所述的活性成分由如下重量份的中药材 原料经水煎提取制得： 红花月见草48-52份、 花生壳48-52份、 亚麻子29-31份、 蔷薇根9-12 份。 0010 所述治疗急性肝损伤的药物组合物， 其中所述的活性成分由如下重量份的中药材 原料经水煎提取制得： 红花月见草50份、 花生壳50份、 亚麻子30份、 蔷薇根10份。 0011 需要说明的是， 本发明所采用的中药材原料具有如下来源： 红花月见草选用柳叶 菜科植物红花月见草的干燥全草。 花生壳选用豆科落花生属植物落花生Arachis hypogaea L.果实的干燥荚壳。 亚麻子选用亚麻科亚麻属。
9、植物亚麻Linum usitatissimum L.的干燥成 熟种子。 蔷薇根选用蔷薇科植物多花蔷薇的干燥根。 说 明 书 1/3 页 3 CN 104055883 B 3 0012 本发明所述治疗急性肝损伤的药物组合物为固体口服制剂。 所述的固体口服制剂 包括颗粒剂、 片剂、 胶囊剂。 0013 通过大量动物试验表明， 本发明的药物组合物对急性肝损伤具有显著地治疗作 用。 因此， 本发明的另一个目的在于提供一种制药用途， 即： 上述的活性成分在制备治疗急 性肝损伤的药物中的应用。 优选上述药物组合物在制备治疗四氯化碳所致急性肝损伤的药 物中的应用。 0014 将上述各中药材原料制备成本发明的。
10、固体口服制剂的方法为： 称取处方量的红花 月见草40-60份、 花生壳40-60份、 亚麻子26-35份和蔷薇根7-15份， 加10-12倍量的水， 浸泡 12h-16h， 然后煎煮三次， 第一次煎1.5-2h， 滤出药液待用； 第二次加入8-10倍量的水， 煎煮 1-1.5h， 滤出药液待用； 第三次加入6-8倍量的水， 煎煮0.8-1h， 滤出药液待用； 合并三次煎 液， 过滤， 收集滤液； 滤液浓缩至相对密度为1.25-1.35的稠膏， 冷冻干燥， 粉碎， 得干膏粉。 按照制剂领域的常规工艺， 将所得干膏粉与药剂学上可用的辅料制备成颗粒剂、 片剂、 胶囊 剂。 0015 一般认为， 四氯。
11、化碳损伤肝组织的机制是四氯化碳经肝微粒体细胞色素P450代谢 激活后生成自由基三氯甲基(CCl3)， -CCl3可攻击肝细胞膜上磷脂分子引起脂质过氧化， 破坏肝细胞膜结构和功能的完整， 使蛋白质等物质合成代谢发生障碍。 而对硫代乙酰胺损 伤肝细胞的机制可能是直接损害肝细胞膜结构和功能。 因此四氯化碳与对硫代乙酰胺损伤 肝脏的生化机制不同。 当肝损伤时， 细胞通透性增高， 血清中ALT、 AST增加， 且ALT、 AST活性 的高低变化与肝损伤的程度相一致， 因此， 测定血清中的ALT、 AST是肝损伤的主要指标。 本 发明分别采用四氯化碳、 对硫代乙酰胺诱导损伤肝脏， 测定血清中的ALT、 A。
12、ST的活性来研究 自制中药配方对小鼠急性肝损伤的保护作用。 结果提示， 本发明的中药配方对四氯化碳所 诱导的肝损伤小鼠血清ALT、 AST活性明显降低(P0.05或P0.01)， 说明该药物组合物对 四氯化碳所致肝损伤均有显著的保护作用， 可以开发成肝病用药。 具体实施方式 0016 以下是本发明中药干膏粉的制备实施例和效果试验例， 对本发明做进一步说明。 0017 实施例1 中药干膏粉的制备 0018 称取清洗干净并晾干的红花月见草5kg、 花生壳5kg、 亚麻子3kg和蔷薇根1kg， 加10 倍量的水， 浸泡16h， 然后煎煮三次， 第一次煎2h， 滤出药液待用； 第二次加入9倍量的水， 。
13、煎 煮1.5h， 滤出药液待用； 第三次加入8倍量的水， 煎煮1h， 滤出药液待用； 合并三次煎液， 过 滤， 收集滤液； 滤液浓缩至相对密度为1.3的稠膏， 冷冻干燥， 粉碎， 得干膏粉。 0019 实施例2 中药干膏粉的制备 0020 称取清洗干净并晾干的红花月见草60kg、 花生壳60kg、 亚麻子35kg和蔷薇根10kg， 加10倍量的水， 浸泡14h， 然后煎煮三次， 第一次煎1.5h， 滤出药液待用； 第二次加入9倍量的 水， 煎煮1.2h， 滤出药液待用； 第三次加入8倍量的水， 煎煮0.8h， 滤出药液待用； 合并三次煎 液， 过滤， 收集滤液； 滤液浓缩至相对密度为1.3的稠。
14、膏， 冷冻干燥， 粉碎， 得干膏粉。 0021 实施例3 中药干膏粉对CCl4致小鼠肝损伤的影响试验 0022 健康成年昆明种小鼠40只， 雌雄各半， 体重18-22g。 将所有小鼠随机分为正常组， 模型组， 中药高、 低剂量组， 共四组， 每组10只。 正常组和模型组均每日灌胃给予一次纯化 说 明 书 2/3 页 4 CN 104055883 B 4 水， 剂量为0.2ml/10g， 连续给药10d。 中药高、 低剂量组分别灌胃200、 100mg/(kgd)的中药 干膏粉(实施例1制备， 以纯化水溶解)， 每日给药一次， 连续给药10d。 末次给药1h后， 除正常 组外， 其他三组小鼠按0。
15、.1ml/10g腹腔注射0.1CCl4的花生油溶液， 正常组腹腔注射同体 积的花生油， 禁食不禁水16h后， 摘眼球取血， 分离血清， 测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。 0023 应用SPSS13.0统计软件统计各组试验数据， 小鼠的血清ALT、 AST活性比较见表1。 结果显示， 腹腔注射CCl4的模型组相比正常对照组， 血清ALT、 AST水平大幅度升高， 采用中 药干膏粉干预的两个给药组则明显降低了ALT、 AST水平， 且具有剂量依耐性。 0024 表1 各组小鼠血清ALT、 AST活性比较 0025 0026 与模型组比较， P0.05， P。
16、0.01。 0027 实施例4 中药干膏粉对硫代乙酰胺致小鼠肝损伤的影响试验 0028 健康成年昆明种小鼠40只， 雌雄各半， 体重18-22g。 将所有小鼠随机分为正常组， 模型组， 中药高、 低剂量组， 共四组， 每组10只。 正常组和模型组均每日灌胃给予一次纯化 水， 剂量为0.2ml/10g， 连续给药10d。 中药高、 低剂量组分别灌胃200、 100mg/(kgd)的中药 干膏粉(实施例1制备， 以纯化水溶解)， 每日给药一次， 连续给药10d。 末次给药1h后， 除正常 组外， 其他三组小鼠按50mg/kg腹腔注射硫代乙酰胺， 正常组腹腔注射同体积的生理盐水， 禁食不禁水16h后， 摘眼球取血， 分离血清， 测定血清ALT和AST的活性。 0029 应用SPSS13.0统计软件统计各组试验数据， 小鼠的血清ALT、 AST活性比较见表2。 结果显示， 腹腔注射硫代乙酰胺的模型组相比正常对照组， 血清ALT、 AST水平大幅度升高， 然而采用中药干膏粉干预的两个给药组对硫代乙酰胺所诱导的肝损伤小鼠血清ALT、 AST活 性无明显改变， 这说明中药干膏粉对硫代乙酰胺所诱导的肝损伤小鼠无保护作用。 0030 表2 各组小鼠血清ALT、 AST活性比较 0031 0032 与模型组比较， P0.05。 说 明 书 3/3 页 5 CN 104055883 B 5 。