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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711433626.1 (22)申请日 2017.12.26 (71)申请人 天津大学 地址 300072 天津市南开区卫津路92号 (72)发明人 李娇 张松鹤 路彤 王艺涵 宋少泽 高峰 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 程毓英 (51)Int.Cl. A61B 5/00(2006.01) (54)发明名称 一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声 介观成像系统 (57)摘要 本发明涉及一种面向小动物皮下肿瘤的立 体扫描光声介观成。
2、像系统， 包括光源系统、 多角 度立体扫描系统、 水箱、 光声探测系统、 数据采集 系统及工业控制机。 光源系统包括产生光声信号 的高能脉冲激光器， 以及导出激光器发射光的多 臂光纤束； 光声探测系统接收光声信号的高频点 聚焦超声探测器， 采用高频点聚焦超声探测器的 离焦式测量； 多角度立体扫描系统包括： 放置成 像目标的成像支架， 电控升降台， 电控平移台和 设置有高频点聚焦超声探测器的电控旋转台， 电 控旋转台固定于电控平移台上， 成像支架固定于 电控升降台上； 通过电控旋转台和电控平移台来 实现高频点聚焦超声探测器在三维空间上的立 体扫描。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 1。
3、08553080 A 2018.09.21 CN 108553080 A 1.一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系统， 包括光源系统、 多角度立 体扫描系统、 水箱、 光声探测系统、 数据采集系统及工业控制机。 其中， 光源系统包括： 产生光声信号的高能脉冲激光器， 以及导出激光器发射光的多臂光纤 束， 高能脉冲激光器出射的激光经光学耦合器后导入光纤束， 光纤束分成多臂将入射光从 多个不同的方向照射成像目标， 形成稳定的全表面均匀照明； 每臂包含150根以上的光纤， 光纤束的出射端面设计为窄带形状， 根据光纤的数值孔径来调节光纤束与成像目标之间的 距离； 所述的光声探测系统包括： 接。
4、收光声信号的高频点聚焦超声探测器， 采用高频点聚焦 超声探测器的离焦式测量； 多角度立体扫描系统包括： 放置成像目标的成像支架， 电控升降台， 电控平移台和设置 有高频点聚焦超声探测器的电控旋转台， 电控旋转台固定于电控平移台上， 成像支架固定 于电控升降台上； 通过电控旋转台和电控平移台来实现高频点聚焦超声探测器在三维空间 上的立体扫描， 调整扫描间隔和范围可控制空间采样密度， 实现对成像目标的立体扫描； 在 成像支架上开设有用于垂落成像目标的孔， 所述水箱置于成像支架的下方， 水箱中承载的 水作为超声耦合液， 将成像目标和高频点聚焦超声探测器置于耦合液中； 所述的数据采集系统包括前置放大器。
5、和高速数据采集卡， 对接收到的光声信号进行放 大， 再通过高速数据采集将采集到的信号传送至工业控制机来处理， 高速数据采集卡的采 样频率根据超声探测器的主频来进行选择。 2.根据权利要求1所述的测量系统， 其特征在于， 采用Nd:YAG激光器泵浦的OPO激光器 作为光声信号的激发光源， 波长可调谐范围在近红外波段， 出射高能纳秒脉冲激光。 3.根据权利要求1所述的测量系统， 其特征在于， 所述的多臂为四臂， 每臂包含175根光 纤。 4.根据权利要求1所述的测量系统， 其特征在于， 连续可调节的实时反馈位置的半圆柱 形立体扫描。 5.根据权利要求1所述的测量系统， 其特征在于， 采用点聚焦超声。
6、探测器在离焦模式下 测量。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108553080 A 2 一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系统 技术领域 0001 本发明属于近红外光学成像技术在生物医学方向上的应用领域， 涉及一种介观尺 度测量方法， 特别涉及一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系统。 背景技术 0002 根据最新全国肿瘤登记中心的数据统计结果， 癌症的发病率和死亡率呈逐年增长 的状态。 从2010年开始， 癌症已经正式成为中国首要的致死病因以及重要的公共卫生问题 之一1。 肿瘤细胞通路具有复杂性和多样性的特点， 在合适的活体模型上对肿瘤血管生成 状态和药物靶向效果。
7、做较为全面的了解有助于提高临床治疗的水平。 因此， 发展一种高分 辨、 高对比度医学成像技术， 面向肿瘤血管形态的结构成像、 肿瘤内部氧饱和度的功能成像 以及靶向探针药物的分子成像等方面的生物医学影像学研究， 在评估肿瘤治疗效果和优化 恶性肿瘤治疗方案等方面都具有极为重大的科学研究意义、 临床应用价值和社会经济效 益。 0003 光声成像(photoacoustic imaging,PAI)是基于光声效应的一种以超声作为媒介 的生物光子成像方法， 其兼具光学成像的高光学对比度特性和超声波低衰减的特点， 可对 深层组织进行高对比度和高空间分辨率的结构和功能成像2,3。 该成像方法采用短脉冲 激光。
8、照射生物组织， 组织吸收光能量后产生超声(光声)信号， 通过测量带有生物组织光学 吸收特征信息的光声信号， 重建出组织体的光能吸收分布图像4。 0004 PAI能够结合大穿透深度和高空间分辨成像特点， 通过采用不同的成像方式实现 多尺度、 多对比度和高深空比(穿透深度与空间分辨率之比)成像， 以获得与应用匹配的最 优成像结果5。 其中， 光声介观成像(photoacousticmesoscopy， PAMe)方法适用于在小尺 寸目标体和浅层生物组织中研究， 采用声学聚焦检测可在近10mm穿透深度下获得小于100 m的高空间分辨率成像。 PAMe可突破光学扩散深度的限制， 利用声在生物组织中的低。
9、衰减和 低散射特性提供高空间分辨率成像， 适用于开展在体肿瘤的生物机制研究， 肿瘤治疗过程 监测以及治疗效果预测与评估等方面的研究。 然而， 目前发展的PAMe方法常采用聚焦超声 探测器的光栅扫描系统和聚焦超声阵列的多角度层析式扫描系统6-9。 前者虽具有较高 的探测灵敏度， 但采用的光栅扫描方式通常为二维平面式， 对于三维空间内的光声信号的 获取能力缺少全方位性； 后者可获得立体全方位的测量数据， 但测量信噪比有一定程度的 下降。 0005 因此， 需要寻找一种既保有高信噪比又有立体全方位测量的高灵敏度PAMe成像方 法。 0006 1Chen W.,Zheng R.,Baade P.D.,。
10、Zhang S.,Zeng H.,Bray F.,Jemal A.,Yu X.Q.and He J., “Cancer statistics in China,2015,” CA:A Cancer Journal for Clinicians,2016,66:15424863. 0007 2Beard P, “Biomedical photoacoustic imaging,” Interface focus,2011,1: 602631. 说 明 书 1/5 页 3 CN 108553080 A 3 0008 3Wang L.V.and Hu S., “Photoacoustic tomog。
11、raphy:in vivo imaging from organelles to organs,” Science,2012,335:14581462. 0009 4Wang L.V.and Yao J., “A practical guide to photoacoustic tomography in the life sciences,” Nature Methods,2016,13:627638. 0010 5Taruttis A .,Dam G .M .,and V .Ntziachristos , “Mesoscopic and macroscopic optoacoustic i。
12、maging of cancer,” Cancer Res.,2015,75:15481559. 0011 6Zhang H.F.,Maslov K.,Stoica G.et al, “Functional photoacoustic microscopy for high-resolution and noninvasive in vivo imaging,” Nature Biotechnology,2006,24:848851. 0012 7Schwarz M .,Buehler A .,Aguirre J .et al , “Three-dimensional multispectra。
13、l optoacoustic mesoscopy reveals melanin and blood oxygenation in human skin in vivo,” Journal of Biophotonics,2015,9:5560. 0013 8Laufer J.,Johnson P.,Zhang E.,Treeby B.,Cox B.,Pedley B.and Beard P ., “In vivo preclinical photoacoustic imaging of tumor vasculature development and therapy,” Journal o。
14、f Biomedical Optics,2012,17:056016. 0014 9Omar M.,Schwarz M.,Soliman D.,Symvoulidis P.and Ntziachristos V., “Pushing the Optical Imaging Limits of Cancer with Multi-Frequency-Band Raster-Scan Optoacoustic Mesoscopy(RSOM),” Neoplasia,2015,17:208214. 发明内容 0015 本发明的目的是克服现有PAMe在成像技术的局限性， 提供一种面向小动物皮下肿 瘤的。
15、立体扫描光声介观成像系统。 本发明的成像系统兼具有高灵敏度与高信息完整性， 可 以实现高质量高精准的光学参数成像。 技术方案如下： 0016 一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系统， 包括光源系统、 多角度 立体扫描系统、 水箱、 光声探测系统、 数据采集系统及工业控制机。 其中， 0017 光源系统包括： 产生光声信号的高能脉冲激光器， 以及导出激光器发射光的多臂 光纤束， 高能脉冲激光器出射的激光经光学耦合器后导入光纤束， 光纤束分成多臂将入射 光从多个不同的方向照射成像目标， 形成稳定的全表面均匀照明； 每臂包含150根以上的光 纤， 光纤束的出射端面设计为窄带形状， 根据光纤。
16、的数值孔径来调节光纤束与成像目标之 间的距离； 0018 所述的光声探测系统包括： 接收光声信号的高频点聚焦超声探测器， 采用高频点 聚焦超声探测器的离焦式测量； 0019 多角度立体扫描系统包括： 放置成像目标的成像支架， 电控升降台， 电控平移台和 设置有高频点聚焦超声探测器的电控旋转台， 电控旋转台固定于电控平移台上， 成像支架 固定于电控升降台上； 通过电控旋转台和电控平移台来实现高频点聚焦超声探测器在三维 空间上的立体扫描， 调整扫描间隔和范围可控制空间采样密度， 实现对成像目标的立体扫 描； 在成像支架上开设有用于垂落成像目标的孔， 所述水箱置于成像支架的下方， 水箱中承 载的水作。
17、为超声耦合液， 将成像目标和高频点聚焦超声探测器置于耦合液中； 0020 所述的数据采集系统包括前置放大器和高速数据采集卡， 对接收到的光声信号进 说 明 书 2/5 页 4 CN 108553080 A 4 行放大， 再通过高速数据采集将采集到的信号传送至工业控制机来处理， 高速数据采集卡 的采样频率根据超声探测器的主频来进行选择。 0021 优选地， 采用Nd:YAG激光器泵浦的OPO激光器作为光声信号的激发光源， 波长可调 谐范围在近红外波段， 出射高能纳秒脉冲激光。 所述的多臂为四臂， 每臂包含175根光纤。 采 用连续可调节的实时反馈位置的半圆柱形立体扫描。 采用点聚焦超声探测器在离。
18、焦模式下 测量。 0022 本发明系统采用立体扫描的光声介观测量， 有益效果如下： 0023 (1)采用四臂窄带光纤束(175根/臂)来实现全方位精准的光照模型， 每一臂光纤 束的出射端面采用热熔方法以保证出射窄带光的高能量传输和均匀程度。 根据光纤的数值 孔径来调节光纤束与成像目标之间的距离， 最终实现在目标区域(12mm12mm6mm)上的 均匀照明。 该设计与光源单测照明模式相比， 可以有效地提高目标区域内整体光声信号的 信噪比； 相较于光源与探测器随动模式， 有利于发展基于精确光场数理建模的量化成像方 法。 四臂光纤束被设计成嵌入式地固定在成像支架上， 确保目标区域均匀稳定的照明模式。。
19、 0024 (2)采用大数值孔径(NA)的宽带点聚焦超声探测器来探测宽频光声信号， 以覆盖 尽可能多的目标区域， 扩大光声信号的接收范围。 通过调整点聚焦超声探测器与旋转中心 的距离， 使超声探测器的聚焦点位于成像目标区域外源。 与在焦测量模式相比， 离焦测量模 式能够实现较低密度的数据采集， 节省测量时间。 在这种离焦模式下， 结合虚拟点探测技术 可以减少传统反投影方法的初始声压重建过程中由大探测晶面造成的计算误差， 提高重建 图像的空间分辨率。 0025 (3)连续、 可调节空间采样密度及实时反馈探测位置信息的测量模式。 利用高速、 高精度电动平移/旋转平台， 通过控制程序可调节空间采样密。
20、度， 在快速连续测量模式下实 现探测位置的实时准确反馈， 以此来实现适用于肿瘤模型的半圆柱形立体扫描方案。 采用 高频宽带聚焦超声探测器来接收出射的不同频段的光声信号， 由于不同频段的光声信号可 以反映出不同尺寸的结构信息， 因此通过不同频段的光声信号可以重建出不同空间分辨率 的组织体光学结构和功能图像， 在保证高信噪比测量的前提下提高数据空间信息的完备 性。 相较于基于高灵敏度点聚焦探头的光栅二维扫描模式， 本发明提出的扫描方案可有效 提高三维重建图像的保真度。 0026 (4)安全稳定的测量模式。 在成像支架中心上设计一个有弹性变化的圆孔， 并使成 像目标穿过成像支架中心圆孔， 自然垂落。。
21、 该设计仅将成像目标区域部分置于水溶液中， 能 有效保持成像目标的自然生理形态， 并且可忽略因呼吸运动造成的运动伪影对肿瘤位移的 影响。 附图说明 0027 图1是测量系统框图 0028 图2是测量系统结构示意图 0029 图3是立体测量模式结构示意图 具体实施方式 0030 采用具体实施案例结合附图说明对本发明作更为详细的描述， 但本发明所涉及的 说 明 书 3/5 页 5 CN 108553080 A 5 实施方式不仅限于此。 本发明系统是一种面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系 统。 0031 图1为所述的面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观成像系统框图， 包含光源 系统 ， 多角。
22、度立体扫描系统II， 光声探测系统III， 数据采集系统IV及工业控制机V； 利用工 业控制机V中的系统自动控制软件采集探测到光声信号， 并通过调节多角度立体扫描系统 II中的电控平移台II-1和旋转台II-2来控制超声探测器III-1的位置， 最终将多层多角度 信息组合起来便得到了整个目标体的三维信息。 将获取的信息传送给数据处理及图像重建 软件， 最终可获得目标体的光学参数在二维及三维空间上的分布图像。 0032 以图2所示的面向小动物模型皮下肿瘤的多角度立体扫描光声介观测量系统为实 施案例细述过程。 0033 光源系统 采用调Q开关Nd:YAG激光器(波长532nm)泵浦的OPO激光器I。
23、-1， 波长可 调谐范围680900nm， 脉冲宽度10ns， 重复频率20/50Hz， 单脉冲能量40mJ； 出射激光经 光学耦合器后导入光纤束(700根光纤组成)， 四臂光纤束I-2嵌入式地固定在成像支架II-5 上， 并且从四个不同的方向照射穿过成像支架II-5中心弹性圆孔中的成像目标， 对成像目 标形成全表面均匀照明。 光声探测系统III中的超声探测器III-1被固定在多角度立体扫描 系统II中的电控旋转台II-2上， 垂直于电控旋转台中心轴线， 电控旋转台II-2的轴线位于 成像支架II-5的平面内。 探测器中心频率为15MHz， 主频范围在20KHz-100MHz， 晶面直径 6m。
24、m， 通过聚焦透镜使其聚焦长度为10mm， 满足大数值孔径的虚拟点探头测量条件， 并在该 测量条件下采用离焦测量模式。 成像目标出射的光声信号由超声探测器III-1探测后转化 成电信号， 再传送至数据采集系统IV， 接收信号经前置放大器IV-1后由高速数据采集卡IV- 2(采样频率为150MHz)进行采集。 整个过程由工业控制机V有序控制。 0034 图3是多角度立体测量模式结构示意图： 超声探测器III-1围绕多角度立体扫描系 统II中的电控旋转台II-2的中心轴在Y-Z平面上做弧线运动。 当超声探测器III-1旋转到指 定角度后， 利用多角度立体扫描系统II中的电控平移台II-1来调整其在。
25、X轴上位置， 然后再 将超声探测器III-1旋转返回至初始位置， 如此反复形成一种半圆柱形立体扫描结构。 空间 采样率可以通过调整旋转角度和平移位置间隔来设定。 0035 应用所述系统进行面向小动物皮下肿瘤的立体扫描光声介观测量。 该系统可实现 对小于10mm穿透深度下病灶区域的高对比度和高空间分辨率成像， 获得目标区域的形态结 构和功能性信息， 结合多波长测量可获得血氧信息， 有利于对在体肿瘤特异性进行研究。 本 发明结合高速电动平移/旋转平台和实时位置反馈程序可以实现快速测量， 能够对肿瘤新 生血管生长情况进行持续监测， 以及对内源或外源特异性标志物的在体追踪， 对药物的治 疗效果进行有效。
26、评估。 0036 举例说明， 在活体小动物实验中采用纳米金作为高效光声分子探针时， 依据N个不 同波长下重建的肿瘤区域光学吸收系数分布， 以及肿瘤区域内、 外源不同吸收物质已知的 摩尔吸光系数( )分布谱， 使用标准线性最小二乘法， 可计算出区域内外源吸收物质浓度 (C)分布， 进而可得到如血氧饱和度参数(SaO2)等生理功能信息。 成像目标置于多角度立体 扫描系统II中的成像支架II-5上， 通过光声探测系统III采集成像目标激发出的光声信号； 接着利用工业控制机V中的系统自动控制软件来调节多角度立体扫描系统II中的电控平移 台II-1和旋转台II-2， 从而获得多角度的光声信号， 整合得到。
27、目标体的三维信息； 然后在同 说 明 书 4/5 页 6 CN 108553080 A 6 一成像区域完成下一个工作波长的光声介观测量， 测量过程相同； 将所有获取的信息传送 给数据处理及图像重建软件， 最终可获得各波长下区域组织光学吸收参数分布 a( ,r)； 依 据 0037 0038 最终得出各光学吸收物质浓度分布： 0039 0040其中， r为空间位置矢量； 此外， 可由进而推测出此时肿瘤区域组织血氧饱和度分布。 0041 本发明通过使用高频聚焦式超声探测器来提高测量信号的信噪比， 通过多角度立 体扫描来获得组织体的三维信息， 满足高分辨、 高精准PAMe成像对信息完整性的要求。 此方 法可满足面向小动物模型的肿瘤生物学和诊疗方法研究中多维度的信息成像对灵敏度、 完 整性和实用性等方面的诸多要求。 通过该方法所提供的图像可以为临床提供更为详细和精 确的生理病理信息， 也能为病灶的观察和疾病的诊断提供更直观、 全面和清晰的判断依据， 提高疾病的检出率。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108553080 A 7 图1 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 108553080 A 8 图2 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 108553080 A 9 。