本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备防治 性功能障碍药物中的应用。
目前，国内外防治性功能障碍的药物种类繁多，主要有两大类：(1) 以伟哥为代表的药物。它们作用于血管内皮细胞，调节改善性器官血 流量，在短时间内一过性地改善性功能障碍。其缺点是副作用大，对 心脏功能的影响很大。(2)传统药物，通过整体调节，补益肝肾，有一 定效果，但是往往起效太慢。因此，需要新的防治性功能障碍的药物。
发明人在进行“生物波”理论的研究过程中，建立了细菌波动生长 模型。经过研究认识到这种波动有其内在的调节机制：某些化学物质 参与生物波动过程的调节，把病态的周期性慢波转变成正常的生理性 混沌快波，这类物质称为促波因子。经分离提纯和鉴定，确定有一种 因子为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可表现为调节细胞膜蛋白和 糖包被的耦合振荡。人体的许多生化和生理过程需要促波因子的参与， 当体内这种促波因子缺乏时则会导致异常状况。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)是一种化学试 剂，二十世纪九十年代以来陆续被用于治疗牙周炎(WO9102530A1)、微 生物感染(WO9718790A3)、炎性肠病(WO9953929A1)、角膜疾病 (JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)等疾病以及美容 (JP59013708A2)、洗发制剂(JP2011505A2)、组织生长调节剂(WO/A 8 702244)等，但目前尚无在制备防治性功能障碍药物方面的应用。
本发明现令人惊异地发现N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的 盐能快速有效地防治性功能障碍，而且该化合物几乎没有毒性，因此 能克服现有性功能防治药物的上述缺点。
因此，本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制 备防治性功能障碍药物中的应用。
或者，本发明涉及一种预防或治疗性功能障碍的方法，包括给予有 此需要的患者预防或治疗有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可 接受的盐。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖，分子式为C8H15NO6，结构表示如下：
N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市场上买到或可以按已知方法制得. 例如，专利申请WO97/31121公开了一种从壳多糖酶法制备N-乙酰-D-氨 基葡萄糖的方法。日本专利申请JP63273493公开了一种将壳多糖部分 酸水解为N-乙酰-壳寡糖，然后用酶处理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的 方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的药物可接受的盐中，可提及与药物可接 受的酸形成的那些，例如与无机酸形成的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、 硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐，以及与有机酸形成 的那些，如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2- 磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀 酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α- 酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。
本发明化合物通常可经口服、胃肠外、舌下或透皮给药，优选口 服给药。在根据本发明方法治疗性功能障碍中，给药的活性成分的量 取决于治疗的疾病的特性和严重性以及病人的体重。不过优选的单位 剂量通常包含5-1000mg，有利地为10-700mg，优选20-500mg产物。 优选活性成分在药物制剂中的浓度为0.1-10％(重量)。这些单位剂量 通常每天给药一或多次。每人的总剂量在10-10000mg/每天之间变化， 有利地为50-5000mg/天，例如100-1000mg/天，更通常为100-500mg/ 天。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮或直肠给 药的治疗上述适应症的药物组合物中，活性成分可以以给药单位形式 施用于动物和人，如为冷冻干燥形式或与常规的药物载体混合。适宜 的给药单位形式包括口服形式，如口服的可分散片剂、胶囊剂、粉剂、 颗粒剂和溶液剂或悬浮剂、经舌下和颊给药的形式、皮下、肌肉内或 静脉内给药形式、局部给药形式和直肠给药形式。优选口服给药的制 剂，特别是水剂、酒剂和胶囊剂。
片剂形式的固体组合物通过将主要活性成分与药物赋形剂混合， 如与明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。片剂可被 涂覆有蔗糖或其它适宜的物质，或处理它们以具有持续和延迟的作用 以及连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将产生的混合物装入软或硬的胶 囊中来获得胶囊形式的制剂。
糖浆或池剂形式的制剂可包含活性成分和最好不含卡路里的增甜 剂、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及增香剂和适 宜的色料。
可用水分散的粉剂和颗粒剂可包含活性成分，并混有分散剂或湿 润剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜剂或味道调节剂。
使用栓剂进行直肠给药，其中栓剂用在直肠温度下熔化的粘合剂 制成，例如可可油或聚乙二醇。
使用本发明化合物的可注射无菌水溶液、盐溶液、醇溶液或均 匀悬液可以进行胃肠外给药。
申请人相信，N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐通过调节 生物波、促进细胞再分布及细胞膜受体糖包被与蛋白耦合振荡、提高 性器官局部性激素受体敏感性，从而快速、有效地防治性功能障碍并 且在较长时间内疗效稳定。
以下试验实施例用于说明本发明化合物(式(I)化合物)的促波 特性、低毒性和治疗性功能障碍的有效性。
一、式(I)化合物的促波试验
1.实验材料和方法：
1.1.样品：式(I)化合物纯品。
1.2.实验材料：
菌种：奇异变形杆菌(应符合如下生化反应特征：动力(+)、尿素酶 (+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脱氨酶(+)。
培养基：改良LB培养基(组成成份为：1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取 物、1％氯化钠、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、pH7.2-7.4)。
1.3.实验方法：
在LB平板中心点种奇异变形杆菌，37℃培养9小时，开始出现不断 向外扩展间隔3小时的同心环，以此作为对照；在LB平板中加入终浓度 为0.5％式(I)化合物同法点种奇异变形杆菌，37℃培养，结果不但形成 每隔3小时出现的同心环，而且与对照相比，可见在每条环上有许多细 小的波动也表现出来。
2.实验结果及评价：
本实验采用生物波动模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，结 果可见式(I)化合物不仅可以使细菌细胞表现正常的生物波特征，而且 使这种波动表现出更加微细的波动方式，使波动周期缩短，表明式(I) 化合物对生物波动有促进作用，这种促波作用可参与调节体内细胞再 分布作用以及膜表面性激素受体介导的性兴奋传导的二步效应，是式 (I)化合物防治性功能障碍的作用基础。
二、式(I)化合物的毒理试验包括：
1.急性毒性试验：包括口服、静脉注射和最大极限量给药试验；
2.Ames试验；
3.小鼠骨髓细胞微核试验；
4.鼠精子畸性试验
5.小鼠睾丸染色体畸变试验；
6.慢性致死试验；
7.亚慢性毒性(90天喂养)试验；
8.传统致畸试验；
试验结论表明：式(I)化合物急性毒性试验剂量超过2g/kg，是人注 射剂量的300倍，仍未出现急性中毒反应；在长期毒性试验中，最高剂 量已达到1g/kg，经四周试验观察，未出现中毒反应；在生殖试验中， 从常规剂量7mg/kg喂小鼠，经三次传代，证明式(I)化合物对小鼠受孕 妊娠、分娩、哺乳及仔鼠发育均无影响。证明式(I)化合物属无毒物质。
三、临床试验
选择经过现有治疗方法反复治疗无效的性功能障碍男性患者32 例，根据病情程度进行临床分级，包括重度、中度、轻度各类病人。 分别采用N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊口服(500毫克/日)和酒剂(50 克/1000ml)口服(10ml/日)，应用两周为一疗程，对患者进行用药前 后黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳素(PRL)、睾酮(T)、 雌二醇(E2)和局部血流量检测和症状改善情况随访比较。结果表明， 治疗后23名患者达到正常，另有7名患者从临床分级的重度和中度转 变为轻度，2名患者无效(其中1名年逾70，另1名伴有前列腺肥大， 影响了治疗效果)，治愈率为72％，总有效率90％(见附页临床疗效证 明)。生效时间从第一次服药后1小时至连续使用1周不等，治疗后疗 效稳定维持时间较长。在另外的一次自愿者试验中，一名患阳萎10余 年的自愿者三天内口服12粒式(I)化合物胶囊(500毫克/粒)后性 功能恢复正常，至今已逾2年。