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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201480021833.4 (22)申请日 2014.04.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105120850 A (43)申请公布日 2015.12.02 (30)优先权数据 1306984.4 2013.04.17 GB (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.10.16 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/GB2014/051221 2014.04.17 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/170689 EN 2014.10。
2、.23 (73)专利权人 墨西哥化学阿玛科股份有限公司 地址 墨西哥墨西哥城 (72)发明人 斯图尔特科尔 蒂莫西詹姆斯诺克斯 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 顾晋伟 高世豪 (51)Int.Cl. A61K 9/72(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61K 31/137(2006.01) (56)对比文件 CN 1187138 A,1998.07.08, WO 91/11173 A1,1991.08.08, CN 1389202 A,2003.01.08, 丁立等.沙丁胺醇/异丁烷气雾剂研究: 配 方筛选和豚鼠呼吸道吸收. 。
3、药学学报 .2009,第 44卷(第9期),1040-1045. 审查员 孙妍妍 (54)发明名称 包含硫酸沙丁胺醇的组合物 (57)摘要 描述了适于从加压容器递送的药物组合物。 所述组合物优选地不含极性赋形剂并且包含： (a)基本上由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射 剂组分； (b)包含除油酸之外的至少一种表面活 性剂化合物的表面活性剂组分； 以及(c)由硫酸 沙丁胺醇组成的药物组分。 所述药物组合物可以 使用定量吸入器(MDI)递送。 权利要求书1页 说明书6页 CN 105120850 B 2018.07.27 CN 105120850 B 1.一种不含极性赋形剂的药物组合物。
4、， 所述组合物包含： (a)抛射剂组分， 所述抛射剂组分的至少90重量为1,1-二氟乙烷(R-152a)； (b)完全由选自聚乙烯吡咯烷酮和脱水山梨醇单油酸酯中的至少一种表面活性剂化合 物组成的表面活性剂组分； 以及 (c)由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其中所述药物组合物的至少95重量由组分 (a)、 (b)和(c)组成。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其完全由组分(a)、 (b)和(c)组成。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物， 其中所述抛射剂组分完全由1,1-二 氟乙烷(R-152a)组成。 5.一种用于从加压容器递送的药物组合。
5、物， 其中所述药物组合物的至少95重量由以 下组分组成： (a)抛射剂组分， 所述抛射剂组分的至少90重量为1,1-二氟乙烷(R-152a)； (b)完全由选自聚乙烯吡咯烷酮和脱水山梨醇单油酸酯中的至少一种表面活性剂化合 物组成的表面活性剂组分； 以及 (c)由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其完全由组分(a)、 (b)和(c)组成。 7.根据权利要求5或6所述的药物组合物， 其中所述抛射剂组分完全由1,1-二氟乙烷 (R-152a)组成。 8.一种密闭容器， 其包含根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。 9.根据权利要求8所述的密闭容器， 其为用于与。
6、定量吸入器一起使用的加压容器。 10.一种定量吸入器， 其装配有根据权利要求9所述的加压容器。 11.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物用于制备治疗患有或可能患有呼吸 疾病的患者的药物的用途。 12.根据权利要求11所述的用途， 其中所述呼吸疾病是哮喘。 13.根据权利要求11所述的用途， 其中所述药物组合物适于使用定量吸入器递送至所 述患者。 14.根据权利要求12所述的用途， 其中所述药物组合物适于使用定量吸入器递送至所 述患者。 15.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物的方法， 所述方法包 括以下步骤： 将称重的药物组分引入敞口的容器中， 所述药物组分将最终作。
7、为气雾剂喷雾使用药物 递送装置从所述容器释放； 将阀门装置装配到所述容器上； 在压力下以液体形式将抛射剂组分经所述阀门引入所述容器中； 以及 在压力下将表面活性剂组分经所述阀门引入所述容器中。 16.根据权利要求15所述的方法， 其中使液体抛射剂与所述表面活性剂组分混合在一 起并且在压力下将所得液体混合物经所述阀门引入所述容器中。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105120850 B 2 包含硫酸沙丁胺醇的组合物 0001 本发明涉及包含硫酸沙丁胺醇、 抛射剂和表面活性剂的药物组合物。 所述组合物 适于使用定量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送硫酸沙丁胺醇。 0002 MDI是最。
8、重要类型的吸入药物递送系统， 并且对于本领域技术人员而言是公知的。 它们被设计为使用其中溶解、 悬浮或分散有药物的液化抛射剂， 根据需要将单独和精确量 的药物递送至患者的呼吸道。 MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。 它们均包括容纳药物制剂的加压容器、 喷嘴和阀门组合件， 所述阀门组合件在被启动时能 够通过喷嘴分配受控量的药物。 所有这些组件通常位于配备有接口件(mouth piece)的壳 体中。 药物制剂包含其中溶解、 悬浮或分散有药物的抛射剂， 并且可包含其他材料， 如极性 赋形剂、 表面活性剂和防腐剂。 0003 为了使抛射剂在MDI中令人满意地发挥作用， 其需要具。
9、有众多特性。 这些特性包括 适当的沸点和蒸汽压， 使得其可以在室温下在封闭的容器中液化， 但当启动MDI时可以产生 足够高的压力以以雾化制剂的形式递送药物。 另外， 抛射剂应具有低的急性和慢性毒性， 并 且具有高心脏致敏阈值。 在与MDI装置的药物、 容器及金属和非金属组件接触时， 其应当具 有高度化学稳定性， 并且在从MDI装置中的任何弹性材料中提取低分子量物质方面应当具 有低的倾向性。 抛射剂还应当能够将药物在均匀溶液、 稳定悬浮液或稳定分散体中维持足 够的时间以允许所使用药物的重复递送。 当药物悬浮在抛射剂中时， 期望液体抛射剂的密 度与固体药物的密度相似， 以避免药物颗粒在液体中快速下。
10、沉或漂浮。 最后， 抛射剂不应对 使用的患者表现出显著的可燃性风险。 特别地， 当在与呼吸道中的空气混合时， 其应当形成 不可燃或低可燃性的混合物。 0004 二氯二氟甲烷(R-12)具有特性的合适组合， 并且是多年来最广泛使用的MDI抛射 剂， 常常与三氯氟甲烷(R-11)共混。 由于全部和部分的卤代氯氟烃(CFC)(例如， 二氟二氯甲 烷和三氟氯甲烷)破坏地球的臭氧保护层受到国际关注， 许多国家达成了协议蒙特利 尔议定书(Montreal Protocol)： 规定应严格控制其制造和使用并最终完全淘汰。 20世纪90 年代， 二氟二氯甲烷和三氟氯甲烷在制冷用途方面被逐步淘汰， 但由于蒙特利。
11、尔议定书中 的必要用途豁免， 仍然在MDI领域少量使用。 0005 引入1， 1， 1， 2-四氟乙烷(R-134a)作为R-12的替代制冷剂和MDI抛射剂。 在MDI行业 中还引入1， 1， 1， 2， 3， 3， 3-七氟丙烷(R-227ea)作为二氯四氟乙烷(R-114)的替代品并且有 时与R-134a共混用于该应用。 0006 虽然R-134a和R-227ea具有较低的臭氧消耗潜能(ozone depletion potential， ODP)， 但是其具有分别为1430和3220的全球变暖潜能(global warming potential， GWP)， 目前一些监管机构认为太高，。
12、 尤其是对于在其释放到大气中时的分散使用。 0007 最近受到特别关注的一个工业领域是汽车空调行业， 其中R-134a的使用因欧洲含 氟气体法规(European F-Gas Regulations)已经在法规监控下。 工业上正在开发汽车空调 和其他应用中R-134a的许多可能的替代品， 其具有较低的全球变暖潜能(GWP)和较低的臭 氧消耗潜能(ODP)。 许多这些替代品包括氢氟丙烯， 特别是四氟丙烯， 如2， 3， 3， 3-四氟丙烯 (R-1234yf)和1， 3， 3， 3-四氟丙烯(R-1234ze)。 说 明 书 1/6 页 3 CN 105120850 B 3 0008 尽管提出的。
13、R-134a替代品具有较低的GWP， 但许多组分(如某些氟丙烯)的毒理学 状态尚不清楚， 并且在许多年内也不太可能被接受用于MDI领域， 即使它们真的可用。 0009 R-134a和R-227ea还有其他问题。 大多数用于治疗呼吸疾病如哮喘的药物活性物 质倾向于不充分地溶解于R-134a和R-227ea中， 并且必须被处理成抛射剂中的悬浮液。 药物 悬浮液产生了许多问题， 如喷嘴堵塞、 聚集和沉降， 后面的问题使得在使用前必须彻底摇晃 MDI以确保药物均匀地分布在抛射剂中。 此外， 如果药物活性物质在抛射剂中重悬后迅速沉 淀(这是常有的情况)， 则必须在摇晃之后立即将抛射剂/药物组合物从MDI。
14、递送， 以确保递 送的剂量包含有效浓度的药物活性物质。 0010 药物溶解不佳的问题已通过在组合物中包含极性赋形剂解决， 所述极性赋形剂或 者帮助溶解药物以形成溶液或者增加悬浮药物颗粒的润湿以产生分散更好且更稳定的悬 浮液。 优选的极性赋形剂是乙醇。 然而， 大量使用乙醇可倾向于导致粗喷雾， 其液滴尺寸对 于进入肺的深支气管通道的可接受渗透来说太大。 另外， 高水平的乙醇对口和喉咙可具有 不可接受的刺激， 尤其是对于年纪较小的使用者来说。 显然， 减少产生可接受制剂所需的乙 醇量将是有利的。 如果能够完全避免乙醇的使用将更好。 0011 在包含不溶于或仅略溶于抛射剂的药物的一些制剂中还已包含表。
15、面活性剂， 因为 这些表面活性剂也可以帮助产生更稳定的悬浮液。 遗憾的是， 许多毒理学可接受的表面活 性剂在R-134a或R-227ea中具有充分的溶解度。 因此， 将乙醇添加到组合物中， 其中其不仅 作为润湿剂还作为表面活性剂的溶剂发挥作用。 发现以下抛射剂/表面活性剂组合将是有 利的， 其允许足够的表面活性剂溶解于不包含极性赋形剂如乙醇或降低水平的所述赋形剂 的抛射剂中。 0012 需要这样的MDI喷雾制剂， 其与R-134a和R-227ea相比具有减小的GWP， 具有可接受 的可燃性和毒性性能， 形成稳定的悬浮液并具有降低的刺激。 0013 根据本发明的第一方面， 提供了不含极性赋形剂的。
16、药物组合物， 所述组合物包含： 0014 基本上由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分； 0015 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分； 以及 0016 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 0017 根据本发明的第二方面， 提供了基本上由以下组分组成的药物组合物： 0018 基本上由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分； 0019 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分； 以及 0020 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 0021 本发明第一方面和第二方面的药物组合物适于从加压容器递送， 例如使用定量吸 入器(MDI)递送。 002。
17、2 本发明第一方面和第二方面的药物组合物通常包含0.01重量至1.0重量的药 物组分、 96.5重量至99.94重量的抛射剂组分和0.05重量至2.5重量的表面活性剂 组分。 优选的组合物包含0.05重量至0.5重量的药物组分、 97.5重量至99.85重量 的抛射剂组分和0.1重量至2.0重量的表面活性剂组分。 特别优选的药物组合物包含 0.02重量至0.2重量的药物组分、 98.8重量至99.73重量的抛射剂组分和从0.2重 量至1.0重量的表面活性剂组分。 所有百分比基于药物组合物的总重量。 0023 本发明第一方面和第二方面的药物组合物中的抛射剂组分基本上由1， 1-二氟乙 说 明 书。
18、 2/6 页 4 CN 105120850 B 4 烷(R-152a)组成。 因此， 我们并未排除抛射剂组合物可包含少量的除R-152a之外的抛射剂 化合物的可能性。 例如， 抛射剂组合物可额外地包含一种或更多种另外的氢氟烃或烃抛射 剂化合物， 例如选自R-227ea、 R-134a、 二氟甲烷(R-32)、 丙烷、 丁烷、 异丁烷和二甲醚。 如果 包含另外的抛射剂化合物， 则R-152a将构成抛射剂组分的至少90重量， 例如90重量至 99重量。 优选地， R-152a将构成抛射剂组分的至少95重量， 例如95重量至99重量， 并且更优选至少99重量。 在一个特别优选的实施方案中， 抛射剂组。
19、分全部是R-152a， 使得 本发明的药物组合物包含R-152a作为唯一的抛射剂。 0024 在本发明第一方面和第二方面的药物组合物中， 表面活性剂组分包含除油酸之外 的至少一种表面活性剂化合物。 表面活性剂组分可帮助固体药物颗粒在抛射剂中的分散。 合适的表面活性剂包括油酸乙酯、 聚乙烯吡咯烷酮、 脱水山梨醇单油酸酯、 脱水山梨醇三油 酸酯、 豆蔻酸异丙酯、 聚乙二醇如PEG300、 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和单月桂酸酯、 丙氧基化聚乙二醇以及卵磷脂。 优选的表面活性剂是聚乙烯吡咯烷酮。 0025 优选地， 表面活性剂组分基本上由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组 成， 并且更优选地。
20、完全由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成。 因此， 在一个优选 实施方案中， 本发明第一方面和第二方面的药物组合物不含油酸。 0026 通过如本文所使用的术语 “由组成” ， 旨在排除另外的组分的存在。 因此， 本 发明的药物组合物中的药物组分完全由硫酸沙丁胺醇组成， 使得药物组合物中唯一的药物 是硫酸沙丁胺醇。 硫酸沙丁胺醇不溶于或不显著溶解于抛射剂组分， 而在抛射剂/表面活性 剂混合物中形成分散体或悬浮液。 悬浮的药物颗粒的直径优选为小于100微米。 0027 本发明第一方面的药物组分不含极性赋形剂。 极性赋形剂如乙醇常规地用于使用 定量吸入器(MDI)递送的用来治疗呼吸疾病的药物组。
21、合物。 其也被称为溶剂、 助溶剂、 载体 溶剂和佐剂。 包含其可以用来使表面活性剂或药物在抛射剂中增溶， 和/或抑制药物颗粒在 随着药物组合物从存储其的容器通过喷嘴出口而沉积到与其接触的定量吸入器表面上。 所 述赋形剂还可在两阶段填充法中用作填充剂， 其中药物与合适的极性赋形剂混合。 最常用 的极性赋形剂是乙醇。 0028 本发明者已发现， 对于硫酸沙丁胺醇， 使用R-152a作为抛射剂减少了对极性赋形 剂的需要， 并且允许制备包含非常少量极性赋形剂或不含极性赋形剂的组合物， 其在从药 物递送装置如定量吸入器(MDI)递送时仍然提供良好的性能。 0029 本发明第一方面的药物组合物优选地基本上。
22、由三种所列组分组成， 并且更优选地 完全由三种所列组分组成。 通过术语 “基本上由组成” ， 意指药物组合物的至少95重 量、 更优选至少98重量并且特别地至少99重量由三种所列组分组成。 0030 本发明第二方面的药物组合物基本上三种由所列组分组成， 并且更优选地完全由 三种所列组合物组成。 通过术语 “基本上由组成” ， 意指药物组合物的至少95重量、 更优选至少98重量并且特别地至少99重量由三种所列组分组成。 0031 尽管不是优选的， 但本发明第二方面的药物组合物任选地包含至少一种极性赋形 剂。 原则上， 任何可药用的极性材料都可用作极性赋形剂。 合适的极性赋形剂的实例包括醇 类如乙。
23、基醇(乙醇)和丙三醇， 以及二醇类如丙二醇、 聚乙二醇和聚丙二醇。 最优选的极性赋 形剂是乙醇， 其可与其他极性赋形剂一起使用， 但优选单独使用。 优选地， 本发明第二方面 的药物组合物不含任何极性赋形剂， 如乙醇。 说 明 书 3/6 页 5 CN 105120850 B 5 0032 当使用极性赋形剂时， 抛射剂组分中R-152a的强制量和优选量如上所述。 优选地， 抛射剂组分将完全由R-152a组成并且表面活性剂组分将全部由除油酸之外的一种或更多 种表面活性剂化合物组成， 即使当极性赋形剂存在时。 0033 本发明第一方面和第二方面的药物组合物特别地可用于使用定量吸入器(MDI)从 加压。
24、气雾剂容器递送硫酸沙丁胺醇。 在本申请中， 抛射剂组分作为细气雾剂喷雾起递送药 物的作用。 0034 在一个特别优选的实施方案中， 本发明提供了用于从加压容器递送的不含极性赋 形剂的药物组合物， 其包含： 0035 由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分； 0036 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分； 以及 0037 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 0038 在这个特别优选的实施方案中， 药物组合物优选基本上由三种所列组分组成， 并 且更优选地完全由三种所列组分组成。 表面活性剂组分优选为聚乙烯吡咯烷酮。 0039 本发明的药物组合物还可包含一种或更多种。
25、在用于加压MDI的药物制剂中常规使 用的其他类型添加剂， 如阀门润滑剂。 当药物组合物包含其他添加剂时， 其通常以本领域内 常规的量使用。 0040 本发明的药物组合物通常存储在待与药物递送装置联合使用的加压容器或罐内。 当这样存储时， 药物组合物通常是液态。 在一个优选实施方案中， 加压容器被涉及成用于定 量吸入器(MDI)。 0041 因此， 本发明的第三方面提供了分别容纳本发明第一方面和第二方面的药物组合 物的加压容器。 在第四方面中， 本发明提供了药物递送装置， 特别是定量吸入器， 其具有分 别容纳本发明第一方面和第二方面的药物组合物的加压容器。 0042 在一个特别优选的实施方案中，。
26、 本发明提供了容纳不含极性赋形剂的药物组合物 的加压容器， 所述药物组合物包含： 0043 由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分； 0044 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分； 以及 0045 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。 0046 在另一个特别优选的实施方案中， 本发明提供了药物递送装置， 尤其是定量吸入 器， 其具有容纳不含极性赋形剂的药物组合物的加压容器， 所述药物组合物包含： 0047 由1， 1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分； 0048 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分； 以及 0049 由硫酸沙丁胺醇。
27、组成的药物组分。 0050 在这些特别优选的实施方案中， 药物组合物优选地基本上由三种所列组分组成， 并且更优选地完全由三种所列组分组成。 表面活性剂组分优选为聚乙烯吡咯烷酮。 0051 在这些特别优选的实施方案的药物组合物中， 药物组分、 抛射剂组分和表面活性 剂组分的典型和优选比例如以上所讨论。 0052 本发明的药物组合物用于医药用来治疗患有或可能患有呼吸疾病(尤其是哮喘) 的患者。 0053 因此， 本发明还提供了用于治疗患有或可能患有呼吸疾病(尤其是哮喘)的患者的 说 明 书 4/6 页 6 CN 105120850 B 6 方法， 其包括向患者施用治疗或预防有效量的如上所述的药物组。
28、合物。 优选地使用MDI将药 物组合物递送至患者。 0054 本发明的药物组合物可以通过简单的共混操作来制备， 其中在合适的混合器皿中 将含R-152a的抛射剂组分、 表面活性剂组分和硫酸沙丁胺醇以所需比例混合在一起。 可以 通过本领域中常见的搅拌来促进混合。 便利地， 将含R-152a的抛射剂组分液化以帮助混合。 如果在单独的混合器皿中制备药物组合物， 则可以然后将其转移至加压容器以存储， 如用 作药物递送装置(尤其是MDI)一部分的加压容器。 0055 本发明的药物组合物还可以在加压容器(如气雾剂罐或瓶)的范围中制备， 该组合 物最终作为气雾剂喷雾使用药物递送装置(如MDI)从所述加压容器。
29、释放。 在该方法中， 将称 取量的硫酸沙丁胺醇引入敞口的容器中。 然后将阀门压接到容器上并在压力下以液体形式 将含152a的抛射剂组分经阀门引入容器中， 任选地首先在经阀门排空容器之后引入。 表面 活性剂组分可以与硫酸沙丁胺醇混合， 或者可替代地， 在安装阀门之后单独或作为与抛射 剂的预混合物引入容器中。 然后可以处理整体混合物以将药物分散至抛射剂或抛射剂/表 面活性剂混合物中， 例如通过剧烈摇晃或使用超声波浴处理。 合适的罐可由塑料、 金属或玻 璃制成。 0056 可向罐中填充足够的药物组合物以提供多个剂量。 用于MDI的加压气雾剂罐通常 包含50至100个单次剂量。 0057 对于在抛射剂。
30、悬浮液中包含药物的药物组合物来说， 可出现这样的问题， 悬浮的 药物颗粒沉积在药物递送装置阀门和罐的内表面上。 该问题可使得必须提供具有特殊衬里 或涂层(如含氟聚合物涂层)的罐内层， 并且用专用的聚合物材料制造阀门。 然而， 本发明的 药物组合物能够形成稳定的药物分散体， 从而避免药物沉积的问题， 并且还能够作为足够 细的气雾剂递送药物， 其能够将药物递送到肺的深处。 0058 现通过以下实施例举例说明但不限制本发明。 0059 实施例1 0060 研究了多种表面活性剂在R-134a和R-152a中的溶解度。 通过在加压容器中将过量 的表面活性剂(约2克)添加至200g液体抛射剂中来研究溶解度。
31、。 将容器在20下平衡几小 时的时间， 然后通过过滤器将称取的饱和上清液液体抛射剂样品倾析到干净容器中。 通过 蒸发慢慢除去抛射剂并将残留物溶解于少量的二氯甲烷中。 将包含溶解残留物的二氯甲烷 转移至称重的铂坩埚中并加热(高达约100)以除去溶剂。 称取的不含溶剂的残留物代表 溶解于抛射剂中的表面活性剂的质量。 结果示于下表1中。 0061 表1 说 明 书 5/6 页 7 CN 105120850 B 7 0062 0063 从上表明显看出， 与R134a相比， 在R-152a中聚乙烯吡咯烷酮、 吐温和Span都表现 出溶解度的显著增加。 同时， PEG 400也显示出一定程度的溶解度提高， 但是不明显。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105120850 B 8 。