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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510696494.6 (22)申请日 2015.10.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105250268 A (43)申请公布日 2016.01.20 (73)专利权人 白玲强 地址 721001 陕西省宝鸡市金台区中山西 路78号辰济药业 (72)发明人 白玲强 王爱梅 (74)专利代理机构 北京精金石专利代理事务所 (普通合伙) 11470 代理人 严令耕 (51)Int.Cl. A61K 31/4184(2006.01) A61P 13/12(。
2、2006.01) A61K 31/165(2006.01) (56)对比文件 CN 101417132 A,2009.04.29, CN 102716123 A,2012.10.10, 孟瑚等.CyPA与急性肾损伤相关性及作用研 究. 昆明理工大学学报 （自然科学版） .2015,第 40卷(第2期),108-113. Hakan Parlakpinar et alPhysiological and pharmacological concentrations of melatonin protect against cisplatin-induced acute renal injury. 。
3、J. Pineal Res. .2002,第33卷161- 166. 曾龙驿等.伊贝沙坦对糖尿病大鼠肾氧化应 激、 NF-B 活性和ICAM-1 mRNA 表达的影响. 中山大学学报( 医学科学版) .2008,第29卷 (第4期),402-406. Xiaowen Tu et alAnti-inflammatory Renoprotective Effect of Clopidogrel and Irbesartan in Chronic Renal Injury. J Am Soc Nephrol .2008,第19卷77-83. Ismayil YILMAZ et alThe Prote。
4、ctive Effect of Melatonin and Agomelatin against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity and Oxidative Stress in the Rat Kidney. Latin American Journal of Pharmacy .2013,第32卷(第8期),1231-1235. 审查员 王芳菲 (54)发明名称 厄贝沙坦组合物及其在制备治疗急性肾损 伤的药物中的应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 公开了一种含厄 贝沙坦的组合物及其在制备治疗急性肾损伤的 药物中的应用， 该药物由活性成分和药用辅料制。
5、 备而成， 所述的活性成分包含厄贝沙坦和阿戈美 拉汀， 所采用的药用辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘 合剂和润滑剂。 本发明药物具有治疗急性肾损伤 方面的协同作用， 适用于急性肾损伤的预防与治 疗。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105250268 B 2018.08.03 CN 105250268 B 1.一种治疗急性肾损伤的药物组合物， 由活性成分和药用辅料制备而成， 其特征在于， 所述的活性成分由厄贝沙坦和阿戈美拉汀组成， 厄贝沙坦与阿戈美拉汀的质量用量比为6- 9： 1。 2.根据权利要求1所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其特征在于， 厄贝沙坦与阿戈美 拉汀的质量用量比为8:1。 。
6、3.根据权利要求1所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其特征在于， 所述的的药用辅料 包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂和润滑剂。 4.根据权利要求3所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其特征在于， 所述的填充剂选自 以下的一种或多种： 乳糖、 甘露醇、 淀粉、 预胶化淀粉、 糖粉、 山梨醇、 糊精、 环糊精、 微晶纤维 素和蔗糖； 所述的崩解剂选自以下的一种或多种： 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 交联羧甲基 纤维素钠、 交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素； 所述的粘合剂为淀粉浆； 所述的润滑 剂选自以下的一种或多种： 硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶。 5.厄贝沙坦和阿戈美拉汀作为活性成分在制备治疗急。
7、性肾损伤的药物中的应用， 其中 厄贝沙坦与阿戈美拉汀的质量用量比为6-9： 1。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105250268 B 2 厄贝沙坦组合物及其在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药制剂技术领域， 具体而言， 涉及一种含厄贝沙坦的组合物及其在 制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。 背景技术 0002 急性肾损伤是一种临床常见的危重症疾病， 其起病急， 病程进展快， 死亡率及病死 率高， 且发病率呈逐年上升的趋势(Waikar SS， Curhan GC， Wald R， et a1.Declining mortality in patie。
8、nts with acute renal failureJ.J Am Soe Nephrol， 2006， 17： 1143-1150)。 急性肾损伤多发生于休克、 严重创伤、 脓毒血症及某些抗肿瘤(铂类)、 抗生素 药物(氨基糖苷类， 内酰胺类)使用等因素后， 很多时候可因病情发展迅速， 治疗不及时而 发展为慢性肾脏病(CKD)以致终身依赖肾脏替代治疗甚至导致患者死亡。 国内外研究结果 显示急性肾损伤的发病率在综合性医院为310， 在重症监护病房为3060， 危重 急性肾损伤患者死亡率高达3080。 既往一直认为急性肾损伤为临床可逆的， 若经过 治疗后患者肾功能恢复正常， 则远期预后良好。 。
9、近年来研究表明只要发生急性肾损伤， 不仅 会明显增加患者短期死亡率， 且无论肾功能是否恢复， 都可能对患者远期预后(包括远期生 存率、 慢性肾脏病的发病率)产生不良影响。 鉴于此， 对于急性肾损伤的治疗就显得尤为重 要。 发明内容 0003 本发明人在临床用药过程中意外地发现， 阿戈美拉汀可增强厄贝沙坦在肾脏保护 方面的生物活性， 进一步通过动物试验深入研究发现， 厄贝沙坦与阿戈美拉汀联用具有治 疗急性肾损伤方面的协同作用。 0004 因此， 本发明的目的在于提供一种含厄贝沙坦的组合物及其在制备治疗急性肾损 伤的药物中的应用， 该组合物通过引入新的活性成分， 在增强肾脏保护功效的同时减少了 厄。
10、贝沙坦的剂量， 从而降低了厄贝沙坦的毒副作用。 0005 为了实现本发明的目的， 发明人通过大量试验研究探索并筛选， 最终获得了如下 技术方案： 0006 一种治疗急性肾损伤的药物组合物， 由活性成分和药用辅料制备而成， 所述的活 性成分包含厄贝沙坦和阿戈美拉汀。 0007 优选地， 如上所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其活性成分由厄贝沙坦和阿戈 美拉汀组成。 0008 进一步优选地， 如上所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其中厄贝沙坦与阿戈美 拉汀的质量用量比为4-16： 1。 进一步优选地， 如上所述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其中 厄贝沙坦与阿戈美拉汀的质量用量比为6-9:1。 在本。
11、发明的一个最优选的实施例中， 如上所 述治疗急性肾损伤的药物组合物， 其中厄贝沙坦与阿戈美拉汀的质量用量比为8:1。 0009 另外， 本发明药物组合物所采用的药用辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂和润滑 说 明 书 1/5 页 3 CN 105250268 B 3 剂。 其中， 所述的填充剂选自以下的一种或多种： 乳糖、 甘露醇、 淀粉、 预胶化淀粉、 糖粉、 山 梨醇、 糊精、 环糊精、 微晶纤维素和蔗糖。 所述的崩解剂选自以下的一种或多种： 羧甲基淀粉 钠、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。 所述的 粘合剂为淀粉浆。 所述的润滑剂选自以下的一种或。
12、多种： 硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶。 0010 本发明所述的药物组合物， 其可以按照本领域常规的湿法制粒工艺制备而成， 比 如： 将厄贝沙坦、 阿戈美拉汀与填充剂、 崩解剂混合均匀， 以粘合剂湿法制粒， 干燥， 加入润 滑剂， 混合后压片。 0011 一般认为Scr是内生血肌酐， 是人体肌肉代谢的产物。 在肌肉中， 肌酸主要通过不 可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐， 再释放到血液中， 随尿排泄。 因此， Scr与体内肌肉总 量关系密切， 不易受饮食影向。 Scr是小分子物质， 可通过肾小球滤过， 在肾小管内很少吸 收， 每日体内产生的Scr几乎全部随尿排出， 一般不受尿量影响。 临床上检测S。
13、cr是常用的了 解肾功能的主要方法之一， 同时也是肾功能的重要指标， Scr升高意味着肾功能损害。 BUN是 人体蛋白质代谢的主要终末产物， 与Scr一样， 在肾功能损害早期， BUN可在正常范围， 当肾 小球滤过率下降到正常的50以下时， BUN的浓度才迅速升高。 本发明试验统计结果显示， 与假手术组比较， 模型组大鼠血清Scr、 BUN含量显著升高 （P0.01） ， 表明大鼠肾小球滤过 和肾小管分泌功能下降， 泌尿系统紊乱导致内代谢终产物累积。 与模型组比较， 各给药组大 鼠血清Scr、 BUN含量下降， 尤其是厄-阿联用组显著降低 （P0.01） ， 且与各单药组相比有极 显著的统计学。
14、差异 （P0.01） 。 这表明厄贝沙坦联用阿戈美拉汀可明显缓解缺血再灌注引 起的肾小管结构紊乱， 可用于急性肾损伤的预防与治疗。 0012 与现有技术相比， 本发明涉及的药物组合物活性成分由厄贝沙坦和阿戈美拉汀组 成， 其具有治疗急性肾损伤方面的协同作用， 适用于急性肾损伤的预防与治疗。 具体实施方式 0013 现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果， 熟悉本领域 技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改， 并把在此说明的一般原理应用到 其他实施例中而不必经过创造性的劳动。 因此， 本发明不限于这里的实施例， 本领域技术人 员根据本发明的揭示， 不脱离本发明范畴所。
15、做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围 之内。 0014 实施例1 0015 厄贝沙坦 40g 0016 阿戈美拉汀 5g 0017 淀粉 80g 0018 甘露醇 60g 0019 交联聚维酮 15g 0020 硬脂酸镁 2.2g 0021 10%淀粉浆 适量 0022 制备工艺： 将厄贝沙坦、 阿戈美拉汀和所有辅料先分别过100 目筛， 备用； 称取处 方量的淀粉、 甘露醇、 交联聚维酮过80 目筛与主药混匀， 以10%淀粉浆作为粘合剂制软材， 16目筛制粒， 65干燥1 小时， 16目整粒； 称取处方量的硬脂酸镁， 与干颗粒混匀， 压片即 说 明 书 2/5 页 4 CN 105250。
16、268 B 4 得。 0023 实施例2 0024 厄贝沙坦 40g 0025 阿戈美拉汀 2.5g 0026 微晶纤维素 90g 0027 乳糖 30g 0028 羧甲基淀粉钠 15g 0029 10%淀粉浆 适量 0030 硬脂酸镁 2g 0031 10%淀粉浆 适量 0032 制备工艺： 将厄贝沙坦、 阿戈美拉汀和所有辅料先分别过100 目筛， 备用； 称取处 方量的乳糖、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠过80 目筛与主药混匀， 以10%淀粉浆作为粘合剂制 软材， 16目筛制粒， 65干燥1 小时， 16目整粒； 称取处方量的硬脂酸镁， 与干颗粒混匀， 压 片即得。 0033 实施例3 00。
17、34 厄贝沙坦 20g 0035 阿戈美拉汀 5g 0036 甘露醇 60g 0037 淀粉 40g 0038 羧甲基淀粉钠 15g 0039 滑石粉 3g 0040 0.15N氢氧化钠水溶液 适量 0041 制备工艺： 将厄贝沙坦、 阿戈美拉汀和所有辅料先分别过100 目筛， 备用； 称取处 方量的甘露醇、 淀粉、 羧甲基淀粉钠过80 目筛与主药混匀， 以10%淀粉浆作为粘合剂制软 材， 16目筛制粒， 65干燥1 小时， 16目整粒； 称取处方量的滑石粉， 与干颗粒混匀， 填充胶 囊壳即得。 0042 实施例4 0043 厄贝沙坦 20g 0044 阿戈美拉汀 2.5g 0045 乳糖 2。
18、5g 0046 微晶纤维素 60g 0047 交联聚维酮 15g 0048 滑石粉 3g 0049 10%淀粉浆 适量 0050 制备工艺： 将厄贝沙坦、 阿戈美拉汀和所有辅料先分别过100 目筛， 备用； 称取处 方量的乳糖、 微晶纤维素、 交联聚维酮过80 目筛与主药混匀， 以10%淀粉浆作为粘合剂制软 材， 16目筛制粒， 65干燥1 小时， 16目整粒； 称取处方量的滑石粉， 与干颗粒混匀， 填充胶 囊壳即得。 0051 实施例5 说 明 书 3/5 页 5 CN 105250268 B 5 0052 SD大鼠40只， 兼半， 体质量200-240g。 适应性喂养3d， 温度为22-2。
19、4， 湿度 60%， 每12小时交替照明， 自由饮水、 饮食。 大鼠术前12h禁食， 自由进水， 术前ip 10%水合氯 醛溶液 （剂量为3.5ml/kg） 麻醉。 沿腹部正中线在中腹部正中切口， 逐层切开分离皮肤、 肌 肉、 腹白线进入腹腔后， 用止血钳拉开两侧皮肤及腹部肌肉， 用无菌纱布包裹腹腔内胃肠等 脏器并拉向左侧 （注意保护大血管） ， 暴露腹膜后右侧肾脏， 分离右侧肾蒂， 于结肠脾曲外侧 切开后腹膜， 暴露左侧肾脏， 游离左输尿管、 肾上腺后再游离左肾蒂。 稳定10min后持续夹闭 左、 右肾动脉60min， 后恢复灌注。 假手术组分离肾蒂仅定位肾动脉但不夹闭， 45min后缝合 。
20、腹腔。 实验分为5组， 即假手术组 （等容生理盐水） 、 模型组 （等容生理盐水） 、 厄贝沙坦组 （40mg/kg） 、 阿戈美拉汀组 （5mg/kg） 、 厄-阿联用组 （厄贝沙坦20mg/kg+阿戈美拉汀2.5mg/ kg） ， 每组12只动物。 于手术前7d灌胃给药， 每天1次， 连续7d， 再灌注后30min再灌胃给药1 次。 0053 对大鼠再灌注24h后断头取血， 4下1500r/min离心15min后取血清， 测定血清肌 酐 （Scr） 与尿素氮 （BUN） 含量。 以石蜡包埋组织标本进行连续切片 （厚度5m） ， 37下烘干 12h， 然后进行HE染色， 光镜下观察肾脏损伤的。
21、形态学变化， 损伤参数按05分进行评估。 高 倍镜下选择20个肾皮质视野， 观察肾小管损伤的情况， 并按受损小管占总肾小管比例评分： 无病变为0分； 10为1分； 1025为2分； 2545为3分； 4575为4分； 75为5分。 试验结果统计并分析如下： 0054 （1） 通过表1的试验统计结果可以看出， 与假手术组比较， 模型组大鼠血清Scr、 BUN 含量显著升高 （P0.01） ， 表明大鼠肾小球滤过和肾小管分泌功能下降， 泌尿系统紊乱导致 内代谢终产物累积。 与模型组比较， 各给药组大鼠血清Scr、 BUN含量下降， 尤其是厄-阿联用 组显著降低 （P0.01） ， 且与各单药组相比。
22、有极显著的统计学差异 （P0.01） 。 0055 表1 实验结束后各组大鼠Scr、 BUN含量比较 0056 组别nScr （mmol/L）BUN （mmol/L） 假手术组813.292.24 9.591.85 模型对照组856.256.9237.013.07 厄贝沙坦组848.808.0333.202.16 阿戈美拉汀组851.667.3736.252.60 厄-阿联用组828.578.04 18.432.35 0057 与模型对照组比较， P0.05， P0.01； 厄-阿联用组与厄贝沙坦组比较，P 0.05， P0.01； 厄-阿联用组与阿戈美拉汀组比较，P0.05， P0.01。 。
23、0058 （2） 模型组大鼠肾小管上皮细胞刷状缘丢失、 小管内管型形成、 小管扩张、 红细胞 溢出和肾小管萎缩。 厄贝沙坦组、 厄-阿联用组均有不同情况改善， 其中厄-阿联用组改善程 度非常明显。 通过表2的试验统计结果可以看出， 与假手术组比较， 模型组肾小管损伤评分 显著增加 （P0.01） ， 表明大鼠肾小管结构破坏严重。 与模型组比较， 厄-阿联用组肾小管损 伤评分显著降低 （P0.01） ， 表明厄贝沙坦联用阿戈美拉汀可明显缓解缺血再灌注引起的 肾小管结构紊乱。 0059 表2 实验结束后各组大鼠肾小管损伤评分比较 说 明 书 4/5 页 6 CN 105250268 B 6 0060 组别n肾小管损伤评分 假手术组80.1820.077 模型对照组83.5380.128 厄贝沙坦组83.3070.095 阿戈美拉汀组83.5100.112 厄-阿联用组81.8310.105 0061 与模型对照组比较， P0.05， P0.01； 厄-阿联用组与厄贝沙坦组比较，P 0.05， P0.01； 厄-阿联用组与阿戈美拉汀组比较，P0.05， P0.01。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105250268 B 7 。