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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810329130.8 (22)申请日 2018.04.13 (71)申请人 江苏亚邦爱普森药业有限公司 地址 224600 江苏省盐城市响水县经济开 发区江苏亚邦爱普森药业有限公司 (72)发明人 陈再新 徐丽洁 葛育红 朱峰 王勇军 李春伢 (74)专利代理机构 常州市权航专利代理有限公 司 32280 代理人 黄晶晶 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P。
2、 15/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (54)发明名称 一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物及 其制备方法 (57)摘要 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含 有枸橼酸西地那非的药物组合物， 包含枸橼酸西 地那非-介孔分子筛复合物和其他药学上可以接 受的辅料； 所述药学上可以接受的辅料包含填充 剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂、 润滑剂和着色剂， 按 重量份计为枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物 280份、 填充剂150-250份、 粘合剂1-10份、 崩解剂 10-50份、 矫味剂1-10份、 润滑剂2-10份和着色剂 0.1-1份。 本发明还提供了一种含有枸。
3、橼酸西地 那非的药物组合物的制备方法。 本发明提供的含 有枸橼酸西地那非的药物组合物服用时不需要 水也不需要咀嚼， 可在口腔中迅速崩解， 药物顺 应性好， 起效快， 生物利用度高， 且口感好。 权利要求书1页 说明书5页 CN 108392639 A 2018.08.14 CN 108392639 A 1.一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 包含枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物 和其他药学上可以接受的辅料； 所述药学上可以接受的辅料包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂、 润滑剂和着色剂， 按重量份计为枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物280份、 填充剂 150-250份、 粘合剂1-10份。
4、、 崩解剂10-50份、 矫味剂1-10份、 润滑剂2-10份和着色剂0.1-1 份。 2.根据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的填充 剂选自以下的一种或多种： 微晶纤维素、 甘露醇、 赤藓醇和山梨醇。 3.根据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的崩解 剂选自以下的一种或多种： 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。 4.根据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的矫味 剂选自以下的一种或多种： 阿司帕坦、 薄荷醇、 蔗糖、 果糖、 甜叶菊素、 甘草甜素和水果味香 精。 5.根。
5、据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的润滑 剂选自以下的一种或多种： 硬脂酸镁、 硬脂酸、 滑石粉、 微粉硅胶和十二烷基硫酸钠。 6.根据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的粘合 剂选自以下的一种或多种： 羟丙甲纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠。 7.根据权利要求1所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所述的着色 剂选自以下的一种或多种： 蓝色色靛、 黄色氧化铁和黑色氧化铁。 8.根据权利要求17任一项所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物， 其特征在于， 所 述的介孔分子筛选自以下的一种： HMS、 M。
6、SU、 SBA-1和MCM-41。 9.根据权利要求17任一项所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物的制备方法， 包 括如下步骤： （1） 介孔分子筛的制备； （2） 枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物的制备； （3） 将填充剂、 崩解剂、 矫味剂和着色剂过60目筛， 将润滑剂过20目筛， 备用； （4） 称取枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物、 填充剂和着色剂混合均匀； （5） 称取处方量的崩解剂、 矫味剂与步骤 （4） 粉末混合均匀； （6） 称取处方量的润滑剂与步骤 （5） 粉末混合均匀， 压制成片剂。 10.根据权利要求9所述的含有枸橼酸西地那非的药物组合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤。
7、 （2） 的具体操作如下： 称取枸橼酸西地那非溶于去离子水中， 溶解澄清后加入分子筛， 室温下置于磁力搅拌 器上搅拌23小时后离心， 水洗一次， 所得沉淀即为枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108392639 A 2 一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物及其 制备方法。 背景技术 0002 口服制剂由于其使用方便， 安全性好等特点， 是目前临床应用最广泛的制剂， 但是 大部分的药物均有不同程度的苦味， 导致口感不好， 患者难以接受， 顺应性差。 将掩。
8、盖药物 苦味的技术按其原理分为四类： 混淆大脑味觉掩盖药物苦味； 延缓或阻止药物在口腔释放， 隔离药物和味蕾的接触； 麻痹味觉细胞提高苦味感受阈值； 阻止苦味受体与苦味剂的结合， 切断信号传导。 延缓或阻止药物在口腔释放， 隔离药物和味蕾的接触常用的方法有添加矫 味剂等辅料、 苦味药物化学结构改造、 制备微囊或微球掩味、 制备固体分散体等。 添加辅料 是通过干扰味蕾来减轻苦味， 方法最简单， 成本低， 但作用有限， 对极苦和易水解的药物效 果不佳， 将药物结构修饰制成前药， 在保持苦味药物疗效的同时又克服了不良口味， 其技术 难度较大。 0003 枸橼酸西地那非， 枸橼酸西地那非， 化学名为1。
9、-4-乙氧基-3-5-(6， 7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4， 3d嘧啶)苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐， 结构式如下所 示： 0004 0005 枸橼酸西地那非由美国辉瑞制药公司开发， 在1998年3月以治疗男性勃起功能障 碍的适应症获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可。 而国内外已有大量临床研究数据 显示， 西地那非单独使用或与其他药物联合使用可治疗各种类型的肺动脉高压疾病。 2005 年6月， 美国FDA批准其为第一个口服用于治疗早期肺动脉高压的药物。 0006 然而枸橼酸西地那非本身具有强烈的苦味， 并且吸湿性强， 常态下易吸湿变质。 其 上市剂型为片剂。 对。
10、于有吞咽障碍或困难的患者、 取水不便的患者， 此片剂的临床应用受到 了限制。 通过常规的辅料稀释、 矫味剂等掩味方法， 很难实现完全的、 良好的掩味。 发明内容 0007 本发明的目的在于克服现有技术中枸橼酸西地那非所使用的掩味剂掩味效果不 佳， 且成本较为高昂的缺陷， 提供一种起效快、 生物利用度高、 口感好的含有枸橼酸西地那 非的药物组合物。 0008 为解决上述问题， 本发明采用的技术方案如下： 一种含有枸橼酸西地那非的药物 组合物， 包含枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物和其他药学上可以接受的辅料； 所述药学 说 明 书 1/5 页 3 CN 108392639 A 3 上可以接受的辅料。
11、包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂、 润滑剂和着色剂； 所述辅料按重量 份计为填充剂150-250份、 粘合剂1-10份、 崩解剂10-50份、 矫味剂1-10份、 润滑剂2-10份、 着 色剂0.1-1份。 0009 优选的， 所述辅料按重量份计为填充剂180-230份、 粘合剂2-4份、 崩解剂22-38份、 矫味剂3.2-4.0份、 润滑剂5.5-8.0份、 着色剂0.3-0.4份 0010 优选的， 所述的填充剂选自以下的一种或多种： 微晶纤维素、 甘露醇、 赤藓醇和山 梨醇。 0011 优选的， 所述的崩解剂选自以下的一种或多种： 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素 钠和交联聚乙。
12、烯吡咯烷酮。 0012 优选的， 所述的矫味剂用于改善片剂的口感， 增加患者的顺应性， 可以选自以下的 一种或多种： 阿司帕坦、 薄荷醇、 蔗糖、 果糖、 甜叶菊素、 甘草甜素和水果味香精。 0013 优选的， 所述的润滑剂用以增加药物的流动性， 可选自以下的一种或多种： 硬脂酸 镁、 硬脂酸、 滑石粉、 微粉硅胶和十二烷基硫酸钠。 0014 所述的粘合剂选自以下的一种或多种： 羟丙甲纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基 纤维素钠。 0015 所述的着色剂选自以下的一种或多种： 蓝色色靛、 黄色氧化铁和黑色氧化铁。 0016 介孔分子筛是以表面活性剂为模板剂， 利用溶胶-凝胶、 乳化或微乳化等物理。
13、与化 学过程， 通过有机物和无机物之间的界面作用组装生成的一种孔径在2-50nm的有序多孔材 料， 具有巨大的表面积和孔容， 并且无药理活性和毒性。 介孔分子筛载药量大， 可以解决大 剂量苦味药物掩味效率低的问题。 本发明优选的介孔分子筛选自以下的一种或多种： HMS、 MSU、 SBA-1和MCM-41， 其中优选MCM-41。 HMS(Hexagonal Mesoporous Silica)是在酸性条件 下以伯胺为模板剂， 依靠氢键相互作用而合成出的具有规则孔道， 且孔壁较厚的介孔分子 筛； MSU(Michigan State University material)是在中性条件下用可生。
14、物降解的非离子 表面活性剂为模板剂合成的孔径分布单一的介孔分子筛； SBA-n系列(Santa Barbara USA)， 是加州大学Stucky等人研制的系列介孔分子筛， 是用双子铵类双亲性物资为模板剂， 在强酸性体系中合成出的。 MCM-41是运用超分子表面活性剂季铵盐类作为多孔硅酸盐的模 板剂合成了一类新型的介孔分子筛， 其孔径分布窄， 孔道均一， 呈六方有序排列， 比表面积 大(700m2/g)， 吸附容量大(0.7cm3/g)。 MCM-41介孔分子筛因其优异的性能， 而被应用于 催化、 吸附及分离等领域； 0017 本发明的第二目的在于提供一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物的制备方。
15、法， 包括如下步骤： 0018 (1)介孔分子筛的制备； 0019 (2)枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物的制备； 0020 (3)将填充剂、 崩解剂、 矫味剂和着色剂过60目筛， 将润滑剂过20目筛， 备用； 0021 (4)称取枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物、 填充剂和着色剂混合均匀； 0022 (5)称取处方量的崩解剂、 矫味剂与步骤(4)粉末混合均匀； 0023 (6)称取处方量的润滑剂与步骤(5)粉末混合均匀， 压制成片剂。 0024 优选的， 含有枸橼酸西地那非的药物组合物的制备方法还包括如下步骤： 0025 称取十六烷基三甲基溴化铵溶于去离子水中， 澄清后加入氨水， 搅拌， 滴。
16、加正硅酸 说 明 书 2/5 页 4 CN 108392639 A 4 乙酯， 室温下搅拌1小时。 随后装釜100晶化24小时， 抽滤， 去离子水冲洗至pH中性， 沉淀 550焙烧6小时烧除模板剂， 升温程序为1/min， 制得介孔分子筛MCM-41。 0026 步骤(2)的具体操作如下： 称取枸橼酸西地那非溶于去离子水中， 溶解澄清后加入 分子筛， 室温下置于磁力搅拌器上搅拌23小时后离心， 水洗一次， 所得沉淀即为枸橼酸西 地那非-介孔分子筛复合物。 0027 采用本发明的技术方案的有益效果是： 本发明提供的含有枸橼酸西地那非的药物 组合物服用时不需要水也不需要咀嚼， 可在口腔中迅速崩解，。
17、 药物顺应性好， 起效快， 生物 利用度高， 且口感好。 具体实施方式 0028 以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述， 但不局限于此。 0029 实施例1： 介孔分子筛MCM-41的制备 0030 称取1.2g十六烷基三甲基溴化铵溶于24mL去离子水中， 澄清后加入12mL氨水， 搅 拌15min， 滴加正硅酸乙酯6mL， 室温下搅拌1小时。 随后装釜100晶化24小时， 抽滤， 去离子 水冲洗至pH中性， 沉淀550焙烧6小时烧除模板剂， 升温程序为1/min， 得到介孔分子筛 MCM-41。 0031 实施例2： 枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物的制备 0032 精密称取枸橼酸西地那。
18、非2g置容器中， 加入200mL去离子水， 使枸橼酸西地那非完 全溶解后， 加入2g MCM-41介孔分子筛， 室温下置于磁力搅拌器上搅拌2.5小时后离心， 水洗 一次， 所得沉淀即为枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物。 上清液用0.45微米的微孔滤膜过 滤， 加水适当稀释后于292nm处测定吸光度。 利用差减法计算枸橼酸西地那非-介孔分子筛 复合物中的药物含量， 进一步计算其载药量。 0033 载药量(W1-W2)/W0100 0034 式中： W1为包合前枸橼酸西地那非加入总质量 0035 W2为包合后溶液中枸橼酸西地那非总质量 0036 W0为加入的MCM-41总质量。 0037 实验结果。
19、为： W12g； W21.02g； W02g 0038 载药量(2-1.02)/2*10049.0。 0039 实施例3 0040 将上述实施例2中制得的枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物制成口崩片， 规格为 100mg。 其处方如下： 0041 处方组成(共制成1000片)： 0042 原辅料重量(g) 枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物285.71 微晶纤维素100 山梨醇130 羟丙甲纤维素1.98 羧甲基淀粉钠22 说 明 书 3/5 页 5 CN 108392639 A 5 阿司帕坦1.60 橘子香精1.60 蓝色色靛0.32 硬脂酸镁5.50 0043 制备工艺： 0044 (1)将微。
20、晶纤维素、 山梨醇、 羟丙甲纤维素、 羧甲基淀粉钠、 阿司帕坦、 橘子香精和 蓝色色靛过60目筛， 将硬脂酸镁过20目筛， 备用； 0045 (2)称取枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物、 微晶纤维素和蓝色色靛混合均匀； 0046 (3)称取处方量的山梨醇、 羟丙甲纤维素、 羧甲基淀粉钠、 阿司帕坦和橘子香精与 步骤(2)粉末混合均匀； 0047 (4)称取处方量的硬脂酸镁与步骤(3)粉末混合均匀， 压制成片剂。 0048 本实施例所制备的含有枸橼酸西地那非的口崩片， 于37水中， 可在15秒内完全 崩解， 且能通过300-710 m的筛网， 且口感好， 无苦味， 无沙粒感。 0049 实施例4。
21、 0050 将上述实施例2中制得的枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物制成口崩片， 规格为 100mg。 其处方如下： 0051 处方组成(共制成1000片)： 0052 0053 0054 制备工艺： 0055 (1)将微晶纤维素、 甘露醇、 羟丙甲纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 阿司帕坦、 橘子 香精和蓝色色靛过60目筛， 将硬脂酸镁过20目筛， 备用； 0056 (2)称取枸橼酸西地那非-介孔分子筛复合物、 微晶纤维素和蓝色色靛混合均匀； 0057 (3)称取处方量的甘露醇、 羟丙甲纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 阿司帕坦和橘子 香精与步骤(2)粉末混合均匀； 0058 (4)称取处方量的硬脂酸镁与步骤(3)粉末混合均匀， 压制成片剂。 0059 本实施例所制备的含有枸橼酸西地那非的口崩片， 于37水中， 可在15秒内完全 崩解， 且能通过300-710 m的筛网， 且口感好， 无苦味， 无沙粒感。 0060 介孔分子筛复合物相较于其他掩味手段， 如添加药品级的离子交换树脂， 具有载 说 明 书 4/5 页 6 CN 108392639 A 6 药量大、 无毒害、 成本较为低廉的特点。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108392639 A 7 。