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1、(10)授权公告号 CN 102283831 B (45)授权公告日 2014.08.06 CN 102283831 B (21)申请号 201110258892.1 (22)申请日 2011.09.03 A61K 31/366(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 新乡医学院第一附属医院 地址 453100 河南省新乡市卫辉市健康路 88 号 (72)发明人 闫海清 张平 闫志新 常利 贵永堃 (74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公 司 37205 代理人 宋玉霞 。
2、CN 102014881 A,2011.04.13, (54) 发明名称 一种治疗冠心病的西药复方及用途 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗冠心病的西药复方及其 医药用途， 该西药复方的活性成分由如下两种药 物组成 ： (1) 阿利吉仑或其可药用盐 ； (2) 他汀类 药物 ； 所述的他汀类药物为辛伐他汀或瑞舒伐他 汀钙。 本发明的复方药物对心肌缺血型、 心肌梗死 型和心绞痛型冠心病均有显著疗效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 修文 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 C。
3、N 102283831 B CN 102283831 B 1/1 页 2 1. 一种治疗心肌梗死型冠心病和心肌缺血型冠心病的西药复方， 其特征在于 ： 活性成 分由如下两种药物组成 ： （1） 阿利吉仑或其可药用盐 ； （2） 他汀类药物 ； 所述的他汀类药物为辛伐他汀或瑞舒伐他汀钙 ； 所述他汀类药物为辛伐他汀时， 阿利吉仑与辛伐他汀的重量比为 60:1 ； 所述他汀类药物为瑞舒伐他汀钙时， 阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为 10:1 或 60:1。 2. 根据权利要求 1 的治疗心肌梗死型冠心病和心肌缺血型冠心病的西药复方， 其特征 在于 ： 阿利吉仑的可药用盐为富马酸盐、 硝酸盐、 硫酸。
4、盐、 乳清酸盐。 3.权利要求1或2所述的西药复方在制备预防或治疗心肌梗死型冠心病和心肌缺血型 冠心病的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 102283831 B 2 1/7 页 3 一种治疗冠心病的西药复方及用途 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物及其用途， 特别涉及一种治疗冠心病的西药复方及医 药用途， 属于西药技术领域。 背景技术 0002 冠心病是人类健康的主要杀手， 随着全球化进程的加速， 心脑血管病已经在发展 中国家开始蔓延， 成为世界第一位的死亡原因。世界卫生组织对冠心病分类如下 ： (1) 无 症状性心肌缺血型 ： 又叫无痛性心肌缺血或隐匿性心肌缺血， 指确有心。
5、肌缺血的客观证据 ( 心电活动、 左室功能、 心肌血流灌注及心肌代谢等异常 )， 但缺乏胸痛或与心肌缺血相关 的主观症状。(2) 心绞痛型 ： 是指由冠状动脉供血不足， 心肌急剧、 暂时缺血与缺氧所引起 的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的一组临床综合症。 (3)心肌梗塞(死)型 ： 是指冠 状动脉出现粥样硬化斑块或在此基础上血栓形成， 导致冠状动脉的血流急剧减少或中断， 使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血， 最终导致心肌的缺血性坏死， 属冠心病的严重 类型。(4) 缺血性心肌病型 ： 是指由于长期心肌缺血导致心肌局限性或弥漫性纤维化， 从而 产生心脏收缩和 ( 或 ) 舒张功能受损， 引起。
6、心脏扩大或僵硬、 充血性心力衰竭、 心律失常等 一系列临床表现的临床综合症。(5) 猝死型 ： 目前认为， 该病患者心脏骤停的发生是在冠状 动脉粥样硬化的基础上， 发生冠状动脉痉挛或微循环栓塞导致心肌急性缺血， 造成局部电 生理紊乱， 引起暂时的严重心律失常 ( 特别是心室颤动 ) 所致。 0003 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂， 此类药物 通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 (HMG-CoA) 还原酶， 阻断细胞内羟甲戊酸代谢途 径， 使细胞内胆固醇合成减少， 从而反馈性刺激细胞膜表面 ( 主要为肝细胞 ) 低密度脂蛋 白(low dens。
7、ity lipoprotein， LDL)受体数量和活性增加、 使血清胆固醇清除增加、 水平降 低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白 B-100， 从而减少富含甘油三酯 AV、 脂蛋白的合 成和分泌。他汀类药物分为天然化合物 ( 如洛伐他丁、 辛伐他汀、 普伐他汀、 美伐他汀 ) 和 完全人工合成化合物(如氟伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀、 瑞舒伐他汀、 匹伐他汀)是最 为经典和有效的降脂药物， 广泛应用于高脂血症的治疗。 0004 阿利吉仑(Aliskiren)是新一代非肽类肾素阻滞药， 能在第一环节阻断RAS系统， 降低肾素活性， 减少 AngII 和醛甾酮的生成， 不影响缓激肽和前。
8、列腺素的代谢， 起到降血压 和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、 高度选择性的、 口服有效 的、 长效的新一代抗高血压药物。 该药作用于肾素依赖性， 因此加大剂量给药只会延长时间 不会导致血压骤降， 与ARB(氯沙坦、 替米沙坦)相似， 不良反应的发生率与安慰剂组相比无 显著差异。阿利吉仑可以阻断噻嗪类利尿剂、 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体 拮抗剂导致的肾素反应性升高， 小样本试验与氢氯噻嗪、 雷米普利和厄贝沙坦联合时， 血浆 肾素活性并没有升高。 0005 目前还没有文献报道阿利吉仑与他汀类药物的联合应用报道， 也没有文献报道阿 利吉仑 / 他汀的西药复方。 说。
9、 明 书 CN 102283831 B 3 2/7 页 4 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种治疗冠心病的西药复方及其医药用途， 该复方药物对 心肌缺血型、 心肌梗死型和心绞痛型冠心病均有显著疗效。 0007 本发明的目的是这样实现的 ： 0008 一种治疗冠心病的西药复方， 活性成分由如下两种药物组成 ： 0009 (1) 阿利吉仑或其可药用盐 ； 0010 (2) 他汀类药物 ； 0011 所述的他汀类药物为辛伐他汀或瑞舒伐他汀钙。 0012 所述的治疗冠心病的西药复方， 阿利吉仑与辛伐他汀的重量比为 10 80 1。 0013 优选地， 阿利吉仑与辛伐他汀的重量比为 25 50。
10、 1。 0014 所述的治疗冠心病的西药复方， 阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为5601。 0015 优选地， 阿利吉仑与瑞舒伐他汀钙的重量比为 10 30 1。 0016 优选地， 阿利吉仑的可药用盐为富马酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 乳清酸盐。 0017 通过动物试验研究， 发明人意外地发现所述的阿利吉仑 / 他汀复方在预防或治疗 冠心病大鼠表现出了预料不到的技术效果。因此， 本发明的第二个目的在于提供所述的西 药复方在制备预防或治疗冠心病的药物中的用途。 0018 所述的冠心病为心肌缺血型冠心病。 0019 所述的冠心病为心绞痛型冠心病。 0020 所述的冠心病为心肌梗死型冠心病。 002。
11、1 本发明的药物组合物在治疗冠心病时， 各复方的人用口服每日剂量分别为 ： 0022 辛伐他汀 / 阿利吉仑复方 ： 辛伐他汀 4-10mg， 阿利吉仑 75-300mg。 0023 瑞舒伐他汀钙 / 阿利吉仑复方 ： 瑞舒伐他汀 5-20mg， 阿利吉仑 75-300mg。 0024 与现有技术相比， 本发明涉及的西药复方具有如下优点和显著的进步 ： 通过心肌 梗死模型大鼠、 慢性心肌缺血模型大鼠给药后能得到有效治疗的试验结果可知， 本发明含 辛伐他汀 / 阿利吉仑或的瑞舒伐他汀钙 / 阿利吉仑的西药复方可以协同治疗心肌缺血型、 心肌梗死型和心绞痛型冠心病， 给临床上增加了一种新的治疗药物。。
12、 具体实施例 0025 以下通过动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明， 但不应 将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例， 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。 0026 实施例 1 瑞舒伐他汀钙 / 阿利吉仑复方片剂的制备 0027 处方含量 ： 0028 说 明 书 CN 102283831 B 4 3/7 页 5 0029 制备工艺 ： 称取阿利吉仑、 瑞舒伐他汀钙、 淀粉、 乳糖、 低取代羟丙基纤维素混合均 匀。另取适量 60乙醇加入混合粉末中， 混合均匀， 制软材， 通过 18 目筛制成湿颗粒， 60 左右干燥， 用 20 目筛整粒， 加入硬。
13、脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。 0030 实施例 2 辛伐他汀 / 阿利吉仑复方片剂的制备 0031 处方含量 ： 0032 0033 制备工艺 ： 称取阿利吉仑、 辛伐他汀、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素 钠混合均匀。 另取适量60乙醇加入混合粉末中， 混合均匀， 制软材， 通过18目筛制成湿颗 粒， 60左右干燥， 用 20 目筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。 0034 实施例 3 辛伐他汀 / 阿利吉仑复方对心肌梗死模型大鼠的影响 0035 选用体重 230-260g 雄性 SD 大鼠， 留出 10 只大鼠作为正常组外， 剩余大鼠腹腔注 射 30mg/k。
14、g 戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定， 用大半个吸球 ( 大小正好套在大鼠头上 )， 以 ALC-V8 型动物呼吸机， 潮气量 10ml/kg， 呼吸频率 45 50 次 /min， 呼吸比为 1 1。胸部 说 明 书 CN 102283831 B 5 4/7 页 6 去毛， 消毒， 沿左锁骨中线纵向切开皮肤 20mm， 在第 4、 5 肋间钝性分离肌层， 用弯止血钳撑 开肋间肌和胸膜进入胸腔， 剪开心包， 用中指轻压右侧胸廊， 拇指压剑突下部， 挤出心脏， 于 左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识， 左心耳根部下 2 3mm 用 6-0 无创伤缝线穿 过冠状动脉左前降支， 进针深度约0.5mm，。
15、 结扎左冠状动脉前降支。 将心脏送回胸腔内， 轻轻 挤压胸腔， 排除胸腔空气， 逐层缝合胸部切口， 关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。造模 成功后， 按表 1 随机分组并灌胃给药 2 周， 给药结束， 大鼠麻醉， 腹主静脉取血测定 CK、 AST 及 LDH， 检测结果见表 2。 0036 表 1 实验动物分组及给药 0037 0038 表 2 辛伐他汀 / 阿利吉仑复方对心肌梗死模型大鼠的影响 0039 0040 注 ： 与模型组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0041 与辛伐他汀组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0042 与阿利吉仑组比较， P 0.05，P 0.01 ； 。
16、0043 与阿 - 阿组比较， P 0.05，P 0.01。 0044 肌酸激酶 (CK)、 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 是存在于心肌 说 明 书 CN 102283831 B 6 5/7 页 7 细胞内的蛋白酶， 当细胞损伤或坏死时， CK、 AST、 LDH 便可从细胞内释放到血液中， 因此测定 血清 CK、 AST、 LDH 可作为反映心肌坏死程度的指标。根据本试验表 2 的结果显示， 模型组大 鼠的 CK、 AST、 LDH 水平较正常组显著增高， 给药后大鼠的 CK、 AST、 LDH 水平显著降低， 尤其 是辛伐他汀/阿利吉仑复方组与模型组相比， 有。
17、极显著性差异(P0.01)， 与单药组(辛伐 他汀组、 阿利吉仑组 ) 相比也有显著性 (P 0.05) 或极显著性差异 (P 0.01)， 这说明阿 利吉仑与辛伐他汀组方后， 对心肌梗死模型大鼠有很好的协同治疗作用。 需要说明的是， 阿 利吉仑与阿托伐他汀的联合应用却没有达到对心肌梗死模型大鼠的协同治疗作用。 0045 实施例 4 瑞舒伐他汀 / 阿利吉仑复方对心肌梗死模型大鼠的影响 0046 选用体重 230-260g 雄性 SD 大鼠， 留出 10 只大鼠作为正常组外， 剩余大鼠腹腔注 射 30mg/kg 戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定， 用大半个吸球 ( 大小正好套在大鼠头上 )， 以 A。
18、LC-V8 型动物呼吸机， 潮气量 10ml/kg， 呼吸频率 45 50 次 /min， 呼吸比为 1 1。胸部 去毛， 消毒， 沿左锁骨中线纵向切开皮肤 20mm， 在第 4、 5 肋间钝性分离肌层， 用弯止血钳撑 开肋间肌和胸膜进入胸腔， 剪开心包， 用中指轻压右侧胸廊， 拇指压剑突下部， 挤出心脏， 于 左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识， 左心耳根部下 2 3mm 用 6-0 无创伤缝线穿 过冠状动脉左前降支， 进针深度约0.5mm， 结扎左冠状动脉前降支。 将心脏送回胸腔内， 轻轻 挤压胸腔， 排除胸腔空气， 逐层缝合胸部切口， 关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。造模 成功后，。
19、 按表 3 灌胃给药 2 周， 给药结束， 大鼠麻醉， 腹主静脉取血测定 CK、 AST 及 LDH， 检测 结果见表 4。 0047 表 3 实验动物分组及给药 0048 0049 表 4 瑞舒伐他汀 / 阿利吉仑复方对心肌梗死模型大鼠的影响 0050 0051 说 明 书 CN 102283831 B 7 6/7 页 8 0052 注 ： 与模型组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0053 与瑞舒伐他汀组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0054 与阿利吉仑组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0055 肌酸激酶 (CK)、 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和乳酸脱氢酶 。
20、(LDH) 是存在于心肌 细胞内的蛋白酶， 当细胞损伤或坏死时， CK、 AST、 LDH 便可从细胞内释放到血液中， 因此测定 血清 CK、 AST、 LDH 可作为反映心肌坏死程度的指标。根据本试验表 4 的结果显示， 模型组大 鼠的 CK、 AST、 LDH 水平较正常组显著增高， 给药后大鼠的 CK、 AST、 LDH 水平显著降低， 尤其 是阿利吉仑瑞舒伐他汀联合用药组与模型组相比， 有极显著性差异 (P 0.01)， 与单药组 ( 辛伐他汀组、 阿利吉仑组 ) 相比也有显著性 (P 0.05) 或极显著性差异 (P 0.01)， 这 说明阿利吉仑与瑞舒伐他汀组方后， 对心肌梗死模型。
21、大鼠有很好的协同治疗作用。 0056 实施例5阿利吉仑/他汀复方对高脂饲喂及异丙肾上腺素致慢性心肌缺血模型的 影响 0057 1、 动物分组 0058 SD大鼠按体重随机分为6组， 每组10只， 雌雄各半。 造模成功后， 各组大鼠按照如 表 5 给药。 0059 表 5 实验动物分组及给药 0060 0061 2、 造模与给药 0062 动物适应 5 天后， 正常组动物饲喂大鼠全价饲料， 自由饮纯化水。其他动物每天上 午灌胃高脂乳剂 1 个月， 10ml/kg， 隔天下午 -20 度冰柜冷冻刺激， 每组 15min。大鼠自由饮 纯化水， 从第 31d 开始， 连续 3d 皮下注射异丙肾上腺素 。
22、20mg/kg( 上午 )。造模期间按表 3 的方案给药。给药结束后， 大鼠麻醉， 腹主静脉取血测定 AST、 CK、 LDH。 说 明 书 CN 102283831 B 8 7/7 页 9 0063 3、 实验结果及结论 0064 表 6 阿利吉仑 / 他汀复方对高脂饲喂及 IS0 致慢性心肌缺血模型的影响 0065 0066 注 ： 与模型组比较， P 0.05，P 0.01 ； 0067 根据本试验表 6 的结果显示， 模型组大鼠的 CK、 AST、 LDH 水平较正常组显著增 高， 给药后大鼠的 CK、 AST、 LDH 水平显著降低， 复方给药组与模型组相比， 有显著性差异 (P 0.05)或极显著性差异(P0.01)。 这说明阿利吉仑瑞舒伐他汀或阿利吉仑辛伐他汀组 方后， 对心肌梗死模型大鼠有很显著的治疗作用。 说 明 书 CN 102283831 B 9 。