一种替米沙坦胶囊剂及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310562886.4 (22)申请日 2013.11.12 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 河南润弘制药股份有限公司 地址 451100 河南省郑州市新郑市新区红惠 路 (72)发明人 靳勇 (74)专利代理机构 郑州睿信知识产权代理有限 公司 41119 代理人 牛爱周 CN 101313905 A,200。

2、8.12.03, CN 101897676 A,2010.12.01, CN 102266328 A,2011.12.07, (54) 发明名称 一种替米沙坦胶囊剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种替米沙坦胶囊剂及其制备 方法， 每 1000 粒所述的替米沙坦胶囊剂包含以下 组分 ： 替米沙坦 40g、 乳糖 210g、 氢氧化钠 3.2g、 葡甲胺 6.0g、 聚维酮 K30 的乙醇溶液 25ml。本发 明的替米沙坦胶囊剂， 以替米沙坦为主药， 选择氢 氧化钠、 葡甲胺、 乳糖聚维酮 K30 的乙醇溶液为辅 料， 极大地提高了替米沙坦的溶出率， 从而提高了 胶囊剂的生物利用度 ；。

3、 具有良好的初始稳定性和 长期稳定性 ； 口服吸收良好， 对高血压病具有显 著的疗效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 魏秀丽 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书8页 CN 104138365 B 2016.06.22 CN 104138365 B 1.一种替米沙坦胶囊剂， 其特征在于： 每1000粒所述的替米沙坦胶囊剂由以下原料制 成： 替米沙坦40g、 乳糖210g、 氢氧化钠3.2g、 葡甲胺6.0g、 聚维酮K30的乙醇溶液25ml、 乙醇 水溶液； 所述聚维酮K30的乙醇溶液中， 聚维酮K30的质量浓度为5； 所述的替米沙。

4、坦胶囊剂的制备方法， 包括以下步骤： 1)将氢氧化钠和葡甲胺用乙醇水溶液溶解， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得混合物A； 2)向混合物A中加入乳糖， 混合后进行干燥， 后粉碎、 过筛网， 得混合细粉； 3)将聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2)所得混合细粉中制软材， 过筛网制湿颗粒； 4)将步骤3)所得湿颗粒干燥后， 过筛网进行整粒； 5)计量装囊， 即得。 2.根据权利要求1所述的替米沙坦胶囊剂， 其特征在于： 所述胶囊剂为硬胶囊剂。 3.一种如权利要求1所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 包括下列步骤： 1)将氢氧化钠和葡甲胺用乙醇水溶液溶解， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得。

5、混合物A； 2)向混合物A中加入乳糖， 混合后进行干燥， 后粉碎、 过筛网， 得混合细粉； 3)将聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2)所得混合细粉中制软材， 过筛网制湿颗粒； 4)将步骤3)所得湿颗粒干燥后， 过筛网进行整粒； 5)计量装囊， 即得。 4.根据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤1)中所述乙醇 水溶液的质量浓度为50。 5.根据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤2)中所述干燥 的温度为5060， 干燥时间为3060min。 6.根据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤2)中所述筛网 为40目。 7.根。

6、据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤3)中所述筛网 为20目。 8.根据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤4)中所述筛网 为18目。 9.根据权利要求3所述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 其特征在于： 步骤4)中所述干燥 的温度为5060， 干燥时间为23h。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104138365 B 2 一种替米沙坦胶囊剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种替米沙坦胶囊剂， 同时还涉及一种替米 沙坦胶囊剂的制备方法。 背景技术 0002 近年来， 高血压已成为危害人类健康的主要杀。

7、手之一， 治疗高血压的药物主要有 噻嗪类利尿剂、 -阻滞剂、 钙拮抗剂、 血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI） 、 -肾上腺素受体阻 滞剂和血管紧张素受体拮抗剂 （ATl receptor antagonist） 。 其中， 血管紧张素转化酶抑 制剂 （ACE抑制剂） 和血管紧张素受体拮抗剂 （AT1受体拮抗剂） 是最重要的两类抗高血压 药物。 替米沙坦是沙坦类药物最新最好的药物之一。 0003 替米沙坦 （telmisartan） ， 又称BIBR277， 系由德国贝林格尔英格海姆 （Boehringer Ingelheim） 开发， 于1998年11月10日， 获美国食品药品管理局的批准。。

8、 替米沙 坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂， 可选择性地， 难以逆转的阻滞AT1受体， 而对其 他受体， 尤其是涉及心血管系统的受体无影响。 与AT1受体的亲和力是AT2受体的3000多倍。 它可选择性地阻断血管紧张素II与许多组织 （如血管平滑肌和肾上腺） 中的AT1受体结合， 因而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用， 但不影响心血管调节中的其他受体 系统。 0004 但是， 目前市场上的替米沙坦剂型多为片剂， 存在稳定性不高、 溶出率低、 生物利 用度不高的问题， 不能满足人们的要求。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种替米沙坦胶囊剂， 解决现有替米沙坦剂型稳定性不。

9、高、 溶出率低、 生物利用度不高的问题。 0006 本发明的第二个目的是提供一种替米沙坦胶囊剂的制备方法。 0007 为了实现以上目的， 本发明所采用的技术方案是： 一种替米沙坦胶囊剂， 每1000粒 所述的替米沙坦胶囊剂包含以下组分： 替米沙坦40g、 乳糖210g、 氢氧化钠3.2g、 葡甲胺 6.0g、 聚维酮K30的乙醇溶液25ml。 0008 所述聚维酮K30的乙醇溶液中， 聚维酮K30的质量浓度为5%。 0009 所述胶囊剂为硬胶囊剂。 所述胶囊剂的胶囊壳为药用明胶。 0010 一种上述的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 包括下列步骤： 0011 1） 将氢氧化钠和葡甲胺用乙醇水溶液溶解。

10、， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得混合物 A； 0012 2） 向混合物A中加入乳糖， 混合后进行干燥， 后粉碎、 过筛网， 得混合细粉； 0013 3） 将聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2） 所得混合细粉中制软材， 过筛网制湿颗粒； 0014 4） 将步骤3） 所得湿颗粒干燥后， 过筛网进行整粒； 0015 5） 计量装囊， 即得。 说 明 书 1/8 页 3 CN 104138365 B 3 0016 步骤1） 中所述乙醇水溶液的质量浓度为50%。 0017 步骤2） 中所述干燥的温度为5060， 干燥时间为3060min。 0018 步骤2） 中所述筛网为40目。 0019 步骤3） 。

11、中所述筛网为20目。 0020 步骤4） 中所述筛网为18目。 0021 步骤4） 中所述干燥的温度为5060， 干燥时间为23h。 0022 本发明的替米沙坦胶囊剂中， 各组分在处方中的作用如下： 0023 0024 本发明的替米沙坦胶囊剂， 替米沙坦在碱中的溶解较酸中迅速而完全， 使用氢氧 化钠可增加其溶解； 为了保持主药的溶解性能和增加其稳定性， 处方中除加入氢氧化钠外， 再加入适量常用的助溶剂葡甲胺， 一方面可以加速替米沙坦在氢氧化钠溶液中的溶解， 另 一方面保持片剂整体处于碱性环境， 从而消除处方中辅料的酸性成分对替米沙坦钠盐的影 响； 采用乳糖作为填充剂可以较有效吸收水分， 烘干过。

12、程简单， 水溶液中溶出速度较快。 0025 本发明的替米沙坦胶囊剂， 以替米沙坦为主药， 选择氢氧化钠、 葡甲胺、 乳糖聚维 酮K30的乙醇溶液为辅料， 极大地提高了替米沙坦的溶出率， 从而提高了胶囊剂的生物利用 度； 具有良好的初始稳定性和长期稳定性； 口服吸收良好， 对高血压病具有显著的疗效。 0026 本发明的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 采用湿法制粒装囊及采取减小替米沙坦的 粒度以增加其溶出度， 所得胶囊剂内容物的流动性好； 工艺简单， 操作方便， 可较好的控制 胶囊剂的质量， 适合大规模工业化生产。 具体实施方式 0027 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。 0028 实施例。

13、1 0029 本实施例的替米沙坦胶囊剂， 每1000粒所述的替米沙坦胶囊剂包含以下组分： 替 米沙坦40g、 乳糖210g、 氢氧化钠3.2g、 葡甲胺6.0g、 聚维酮K30的乙醇溶液25ml。 0030 所述胶囊剂为硬胶囊剂。 0031 本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 包括下列步骤： 0032 1） 将3.2g的氢氧化钠和6.0g的葡甲胺用少量质量浓度为50%的乙醇水溶液溶解， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得混合物A； 0033 2） 向混合物A中加入210g的乳糖， 混合后进行在50条件下干燥60min， 后粉碎、 过 40目筛网， 得混合细粉； 0034 3） 将25ml、 质。

14、量浓度为5%的聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2） 所得混合细粉中制 软材， 过20目筛网制湿颗粒； 说 明 书 2/8 页 4 CN 104138365 B 4 0035 4） 将步骤3） 所得湿颗粒在50条件下干燥3h后， 过18目筛网进行整粒； 0036 5） 测定颗粒中主要的含量， 计算装量， 装囊， 检查合格后包装， 即得替米沙坦胶囊。 0037 实施例2 0038 本实施例的替米沙坦胶囊剂， 每1000粒所述的替米沙坦胶囊剂包含以下组分： 替 米沙坦40g、 乳糖210g、 氢氧化钠3.2g、 葡甲胺6.0g、 聚维酮K30的乙醇溶液25ml。 0039 所述胶囊剂为硬胶囊剂。 00。

15、40 本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 包括下列步骤： 0041 1） 将3.2g的氢氧化钠和6.0g的葡甲胺用少量质量浓度为50%的乙醇水溶液溶解， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得混合物A； 0042 2） 向混合物A中加入210g的乳糖， 混合后进行在60条件下干燥30min， 后粉碎、 过 40目筛网， 得混合细粉； 0043 3） 将25ml、 质量浓度为5%的聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2） 所得混合细粉中制 软材， 过20目筛网制湿颗粒； 0044 4） 将步骤3） 所得湿颗粒在60条件下干燥2h后， 过18目筛网进行整粒； 0045 5） 测定颗粒中主要的含量， 计算装量。

16、， 装囊， 检查合格后包装， 即得替米沙坦胶囊。 0046 实施例3 0047 本实施例的替米沙坦胶囊剂， 每1000粒所述的替米沙坦胶囊剂包含以下组分： 替 米沙坦40g、 乳糖210g、 氢氧化钠3.2g、 葡甲胺6.0g、 聚维酮K30的乙醇溶液25ml。 0048 所述胶囊剂为硬胶囊剂。 0049 本实施例的替米沙坦胶囊剂的制备方法， 包括下列步骤： 0050 1） 将3.2g的氢氧化钠和6.0g的葡甲胺用少量质量浓度为50%的乙醇水溶液溶解， 加入替米沙坦， 混合并研磨， 得混合物A； 0051 2） 向混合物A中加入210g的乳糖， 混合后进行在55条件下干燥45min， 后粉碎、。

17、 过 40目筛网， 得混合细粉； 0052 3） 将25ml、 质量浓度为5%的聚维酮K30的乙醇溶液加入步骤2） 所得混合细粉中制 软材， 过20目筛网制湿颗粒； 0053 4） 将步骤3） 所得湿颗粒在55条件下干燥2.5h后， 过18目筛网进行整粒； 0054 5） 测定颗粒中主要的含量， 计算装量， 装囊， 检查合格后包装， 即得替米沙坦胶囊。 0055 实验例1 0056 本实验例对实施例13所得替米沙坦胶囊的稳定性进行检测。 0057 1.1 影响因素试验 0058 1.1.1 高温试验 （60） ： 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 置于洁净的容器中， 开 口于60的恒温箱中放置1。

18、0天， 分别于第0、 5、 10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测， 检测数据与0天数据比较， 结果见表1。 0059 表1 高温60试验结果 说 明 书 3/8 页 5 CN 104138365 B 5 0060 0061 1.1.2 高湿试验(RH92.5%)： 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 置于洁净的容器 中， 开口置于恒湿(相对湿度92.5%)密闭容器中， 于25放置10天， 分别于0、 5、 10天取样， 按 稳定性重点考察项目进行检测， 检测数据与0天数据比较， 结果见表2。 0062 表2 高湿度 （25， RH92.5%） 试验结果 0063 0064 1.1.3 光照试。

19、验(4500Lx)： 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 置于洁净的容器中， 开口置于光照箱中(照度4500Lx)， 放置10天， 于第0， 5， 10天分别取样， 按稳定性重点考察项 目进行检测， 检测数据与0天数据比较， 结果见表3。 0065 表3 光照试验 （4500LX） 结果 说 明 书 4/8 页 6 CN 104138365 B 6 0066 0067 0068 1.2 加速试验 0069 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 置于温度402， 相对湿度为755%的恒温恒 湿条件下， 放置6个月， 于0和第1、 2、 3、 6个月末取样检测各有关项目， 结果见表4。 0070 表4 加速。

20、试验结果 说 明 书 5/8 页 7 CN 104138365 B 7 0071 0072 从表4可以看出， 实施例13所得替米沙坦胶囊经加速试验后检测各项目数据， 与 零月的数据比较， 均未发生明显变化， 说明本申请的替米沙坦胶囊在加速试验条件下具有 良好的稳定性。 0073 1.3 长期试验 0074 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 置于温度252， 相对湿度为6010%的条件 下放置， 分别于第3、 6、 9、 12、 18、 24、 36个月末取样检测有关项目， 并与零月的结果比较， 结 果见表5。 0075 表5 稳定性长期试验结果 说 明 书 6/8 页 8 CN 10413836。

21、5 B 8 0076 0077 从表5可以看出， 实施例13所得替米沙坦胶囊经长期试验， 第3、 6、 9.、 12、 18、 24 及36个月检测各有关项目结果与0月比较， 各项目均无明显变化， 说明本发明的替米沙坦胶 囊在室温条件下具有良好的长期稳定性， 可长期稳定贮藏。 0078 实验例2 说 明 书 7/8 页 9 CN 104138365 B 9 0079 本实验例对实施例13所得替米沙坦胶囊的溶出度进行检测。 0080 溶出度测定方法： 取实施例13所得替米沙坦胶囊， 照溶出度测定法 （中国药典 2010年版二部附录XC第一法） ， 以水800ml为溶剂， 转速为每分钟100转， 。

22、依法操作， 经30分钟 后， 取溶液适量， 滤过， 取续滤液2ml于置10ml量瓶中， 加水稀释至刻度， 摇匀， 照分光光度法 （中国药典2010年版二部附录A） ， 在295nm波长处测定吸收度， 另取经105干燥至恒重的 替米沙坦对照品适量， 以0.1mol/L氢氧化钠液溶解并加水稀释制成每1ml含10 g的溶液， 同 法操作， 计算每粒胶囊的溶出量。 测定结果见表5。 0081 表5 溶出度测定结果 （30min） 0082 试验对象实验例1实验例2实验例3 溶出度， %99.7799.8999.69 0083 实验例3 0084 本实验例对实施例13所得替米沙坦胶囊的药代动力学进行测试。

23、。 0085 实施例13所得替米沙坦胶囊， 口服易吸收， 单剂40mg的Tmax平均为1h， Cmax为 44.7 g/L， 约7d方可达稳态血药浓度， 其绝对生物利用度为43%， 蛋白结合率99%， 主要分 布在肝脏， 其次为血液， 肾上腺皮质和心脏， 脑内极少。 本品t1/2约24h。 84%以原形， 少量为代 谢物从粪便与尿中排泄， 前者占98%， 约5d后全部排出体外。 0086 口服后0.51h达到血清峰浓度。 单剂量口服20， 40， 80和120mg后， 其峰浓度分别 为17， 100， 870和1442ngml-1。 口服40和80mg后的药-时曲线下面积(AUC)为811和 2735nghml-1。 食物对本品的生物利用度影响不大。 0087 本品主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物， 细胞色素P450酶没有参与 本品的代谢。 在20160mg剂量范围内呈非线性消除， 末端消除半衰期约24h。 作用持续时间 至少24h。 每日服用一次的血浆蓄积指数为1.52.0。 血浆总体消除率800mlmin-1； 本品 与白蛋白和 1酸糖蛋白结合， 蛋白结合率在99.5%以上。 分布容积约500L， 提示有大量的组 织结合。 0088 本品的清除主要通过胆汁进入粪便， 受肾功能影响极小。 说 明 书 8/8 页 10 CN 104138365 B 10 。