一种治疗血虚证的药物组合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102178839 A (43)申请公布日 2011.09.14 CN 102178839 A *CN102178839A* (21)申请号 201110098491.4 (22)申请日 2011.04.20 A61K 36/8969(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 39/00(2006.01) (71)申请人 长春中医药大学 地址 130117 吉林省长春市净月经济开发区 博硕路 1035 号 (72)发明人 黄晓巍 杨海淼 张莲珠 位鸿 李驰坤 陈声武。

2、 于秀华 欧喜燕 王明星 王丽娟 刘永强 张永和 (74)专利代理机构 吉林长春新纪元专利代理有 限责任公司 22100 代理人 魏征骥 (54) 发明名称 一种治疗血虚证的药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗血虚证的药物组合物及 其制备方法， 属于中药技术领域。是由下列重量 份数比的原料药制成的 ： 红景天 8 10 份、 红参 5 7 份、 黄精 5 7 份、 白术 5 7 份、 麦冬 5 7 份。本发明方源清晰， 配伍精致， 疗效确切， 特别 是红参与红景天配伍相得益彰， 治疗血虚证疗效 尤为突出。 通过五味中药的有机配伍， 该药物具有 益气生血， 养血安神， 温补。

3、肾阳， 健脾益气， 活血化 瘀的功能。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 102178841 A1/1 页 2 1. 一种治疗血虚证的药物组合物， 其特征在于 ： 是由下列重量份数比的原料药制成 的 ： 红景天 8 10 份、 红参 5 7 份、 黄精 5 7 份、 白术 5 7 份、 麦冬 5 7 份。 2. 根据权利要求 1 所述的治疗血虚证的药物组合物， 其特征在于 ： 是由下列重量份数 比的原料药制成的 ： 红景天 9 份、 红参 6 份、 黄精 6 份、 白术 6 份、 麦冬 6 份。 3. 。

4、如权利要求 1 或 2 所述的治疗血虚证的药物组合物的制备方法， 其特征在于包括下 列步骤 ： 取配方中红景天、 红参加 5 7 倍量的 70 90乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5 小 时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 减压浓缩至80时测相对密度为1.201.25的浸膏， 备用 ； 药渣与黄精、 白术、 麦冬一起加 5 7 倍量水煎煮 2 4 次， 每次 1 2 小时， 煎液滤过， 合 并滤液， 减压浓缩至 80时测相对密度 1.20 1.25 的浸膏， 与醇提浸膏合并。 权 利 要 求 书 CN 102178839 A CN 102178841 A1/8 页 3 一种治疗血虚证的药物。

5、组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于中药技术领域， 尤其是用于治疗血虚证。 背景技术 0002 血虚证是临床常见病症， 由于血液亏虚， 失于荣养， 以面色淡白或萎黄， 唇、 甲淡 白， 头晕眼花， 心悸多梦， 手足发麻， 妇女经少经闭， 舌淡， 脉细等为常见症的证候。 多由于生 血乏源、 失血过多、 肾精亏损、 大病等引起。 0003 血化生于脾胃腐熟运化的水谷精微和肾精， 在气的推动和固摄下， 运行不息， 营养 和滋润全身。若脾胃虚弱， 纳食减少， 水谷精微不足以生血， 或肾气衰弱， 阴精不足以化血， 或热病伤阴耗血， 或久吐久泻损伤阴津， 或劳倦内伤， 思虑过度暗耗阴血， 或。

6、失血过多等， 形 成血虚证。 0004 血虚证类似于现代医学中的贫血， 据世界卫生组织统计 ： 全球约有 30 亿人不同程 度贫血， 每年因患贫血引致各类疾病而死亡的人数上千万。中国患贫血的人口概率高于西 方国家， 在患贫血的人群中， 女性明显高于男性， 老人和儿童高于中青年。由于血虚证是临 床的多发病， 涉及多种疾病， 患者群大， 因此市场需求量较大。 0005 常用的治疗贫血的化学药物有维生素 B12 及叶酸、 维生素 B6、 铁剂、 皮质类固醇、 睾丸酮等等， 这些药物有着不同程度的副作用， 长期服用对人体产生毒副作用， 而且只能够 改善症状， 不能从根本上改变贫血体质。 发明内容 00。

7、06 本发明提供一种治疗血虚证的药物组合物及其制备方法， 以解决目前治疗血虚证 存在的对人体产生毒副作用， 而且只能够改善症状， 不能从根本上改变贫血体质的问题。 0007 该药组成是在中医理论指导下， 以红景天、 红参为君， 二者配伍， 大补元气， 益气生 血， 黄精、 白术为臣， 健脾和胃， 补气养阴， 润肺， 益肾， 麦冬为佐， 滋阴补血、 养心安神。 0008 本发明药物各组分用量也是经发明人进行大量摸索总结得出， 各组分用量在下述 重量范围内都具较好疗效 ： 0009 红景天 8 10 份、 红参 5 7 份、 黄精 5 7 份、 白术 5 7 份、 麦冬 5 7 份。 0010 优。

8、选为 ： 0011 红景天 9 份、 红参 6 份、 黄精 6 份、 白术 6 份、 麦冬 6 份。 0012 本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。 本发明药物 活性组分的制备方法如下 ： 0013 取配方中红景天、 红参加 5 7 倍量的 70 90乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 回收乙醇， 减压浓缩至 80时测相对密度为 1.20 1.25 的浸膏， 备 用 ； 药渣与黄精、 白术、 麦冬一起加 5 7 倍量水煎煮 2 4 次， 每次 1 2 小时， 煎液滤过， 合并滤液， 减压浓缩至 80时测相对密度 1.20 1.25 的浸膏，。

9、 与醇提浸膏合并。 0014 本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料， 如崩解 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A2/8 页 4 剂、 润滑剂、 粘合剂等， 以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型， 如颗粒剂、 丸 剂、 散剂、 片剂、 胶囊剂、 口服液等。 0015 本发明的积极效果是 ： 根据中医理论组方， 通过现代药理学实验方法、 分子生物学 方法、 免疫学方法、 骨髓造血细胞及造血微环境研究、 及体液因子、 微循环及血液流变学、 红 细胞膜酶等多方面实验研究， 从机能学、 形态学、 免疫学、 分子生物学等多方面对制剂的主。

10、 要药效学进行了研究， 充分证明该药的组成药物具促进骨髓造血， 抗缺氧、 抗衰老、 抗自由 基， 抗辐射、 抗氧化、 调节免疫系统和内分泌系统等功能， 因而在临床上能取得较好的疗效。 0016 按中医理论， 本发明方源清晰， 配伍精致， 疗效确切， 特别是红参与红景天配伍相 得益彰， 治疗血虚证疗效尤为突出。通过五味中药的有机配伍， 该药物具有益气生血， 养血 安神， 温补肾阳， 健脾益气， 活血化瘀的功能， 对于面色淡白或萎黄， 唇、 甲淡白， 头晕眼花， 心悸多梦， 手足发麻， 妇女经少经闭， 舌淡， 脉细等血虚症状有明显的改善作用。规格 ： 10 克 / 袋， 口服每次 1 袋， 一日三。

11、次。 具体实施方式 0017 实施例 1 胶囊剂制备 0018 红景天 800g、 红参 500g、 黄精 500g、 白术 500g、 麦冬 500g ； 0019 取配方中红景天、 红参加5倍量的70乙醇回流提取2次， 每次1.5小时， 滤过， 合 并滤液， 回收乙醇， 减压浓缩至 80时测相对密度为 1.20 的浸膏， 备用 ； 药渣与黄精、 白术、 麦冬一起加5倍量水煎煮2次， 每次1小时， 煎液滤过， 合并滤液， 减压浓缩至80时测相对 密度 1.20 的浸膏， 与醇提浸膏合并， 干燥， 粉碎成细粉， 混匀， 制粒， 装入胶囊， 即得。 0020 实施例 2 片剂制备 0021 红景。

12、天 900g、 红参 600g、 黄精 600g、 白术 600g、 麦冬 600g。 0022 取配方中红景天、 红参加6倍量的80乙醇回流提取2次， 每次1.5小时， 滤过， 合 并滤液， 回收乙醇， 减压浓缩至 80时测相对密度为 1.23 的浸膏， 备用 ； 药渣与黄精、 白术、 麦冬一起加6倍量水煎煮3次， 每次1.5小时， 煎液滤过， 合并滤液， 减压浓缩至80时测相 对密度 1.23 的浸膏， 与醇提浸膏合并， 干燥， 粉碎成细粉， 用乙醇制颗粒， 干燥， 整粒， 过 18 目筛， 加入 0.5硬脂酸镁， 打片， 每片重 0.5g， 包装， 即得。 0023 实施例 3 水丸剂制。

13、备 0024 红景天 1000g、 红参 700g、 黄精 700g、 白术 700g、 麦冬 700g。 0025 取配方中红景天、 红参加7倍量的90乙醇回流提取2次， 每次1.5小时， 滤过， 合 并滤液， 回收乙醇， 减压浓缩至 80时测相对密度为 1.25 的浸膏， 备用 ； 药渣与黄精、 白术、 麦冬一起加7倍量水煎煮4次， 每次2小时， 煎液滤过， 合并滤液， 减压浓缩至80时测相对 密度 1.25 的浸膏， 与醇提浸膏合并， 干燥， 粉碎成细粉， 用水或适当浓度的淀粉浆泛丸， 干 燥， 打光， 分装， 即得。 0026 以下通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果， 这些试验。

14、例包括了本发明 药物的药效学试验。 0027 实验材料 0028 一、 本发明药物对血虚大鼠造血功能的影响 0029 1、 实验材料 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A3/8 页 5 0030 实验动物 ： Wistar大鼠 ： 雌雄兼性， 体重180-200g。 由长春高新医学实验动物研究 中心提供。合格证号 ： SCXK( 吉 )2008-0004。 0031 实验药品及试剂 本发明药物， 以下简称参红补血颗粒， 按实施例 2 配方及方法， 由长春中医药大学附属医院中医药实验中心提供。配制成浓度为 45、 30、 15备用 ； 阿 胶当归颗粒 ： 药圣堂。

15、 ( 湖南 ) 制药有限公司， 规格 ： 每袋装 5g*30 袋， 配制成浓度为 15备 用。 0032 实验仪器 血液分析仪 ： MEK-6318K 型 ( 日本光电公司 )， 96 智能血液凝集仪 ( 上 海通机电技术研究所产品 )。 0033 2、 实验方法 0034 大鼠 60 只， 随机分为 6 组， 每组 10 只， 即对照组、 模型组、 阳性药对照组 ( 阿胶当 归颗粒 )、 参红补血颗粒高、 中、 低剂量组。 0035 模型前全部动物经眶动脉取血， 血细胞分析仪检测 RBC、 HGB， 然后进行血虚 证模型复制。方法 ： 除空白对照组外， 其余大鼠采用断尾 ( 加温 ) 失血法。

16、， 每天一次， 每次 1ml/100g 体重， 连续 5 天， 末次放血后经眶动脉取血进行血细胞分析。次日开始 给药， 每天灌胃给药一次， 连续给药 14 天， 给药剂量分别为 ： 参红补血颗粒高剂量组 ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒中剂量组 ： 4gkg-1(20 20mlkg-1) ； 参 红 补 血 颗 粒 低 剂 量 组 ： 2gkg-1(10 20mlkg-1) ； 阳 性 药 对 照 组 ( 阿 胶 ) ： 4gkg-1(20 20mlkg-1) ； 对照组、 模型组 ： 同体积纯净水灌胃。分别于造模结束 0 天、 给药第 7 天和 14 天 ( 末次。

17、给药 ) 经眶动脉取血， 进行细胞分析。指标检测 ： RBC、 HGB。 0036 3、 实验结果 0037 结果表明， 与空白对照组比较， 复制模型后动物的红细胞总数、 血红蛋白含量均明 显下降。 表明， 大量失血可能造成动物血虚。 与模型组比较， 动物连续给予参红补血颗粒后， 动物红细胞总数、 血红蛋白含量， 全血粘度等指标均有显著性改善， 提示参红补血颗粒对具 有明显的补血作用。结果见表 1。 0038 表 1 参红补血颗粒对血虚大鼠 RBC、 HGB 的影响 (N 10) 0039 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A4/8 页 6 0040 注 ： 。

18、模型前后比较 ： *P 0.01 ； 药后与造模型后比较 ： #P 0.05， #P 0.01。 0041 二、 参红补血颗粒对失血性血虚模型小鼠造血功能的影响 0042 1、 实验材料 0043 实验动物 ： 昆明小鼠 ： 雌雄兼性， 体重18-22g。 由长春高新医学实验动物研究中心 提供。合格证号 ： SCXK( 吉 )2008-0004。 0044 实验药品同前。 0045 2、 实验方法 0046 本实验采用断尾法复制失血性血虚动物模型。取小鼠 60 只， 雌雄各半， 体重 18-22g。以 75酒精棉球擦拭小鼠尾部， 使血管扩张充血， 剪去鼠尾尖端 (0.25-0.3cm)， 立即。

19、采血， EDTA 抗凝， 测定红细胞计数 (RBC)、 血红蛋白 (HGB)， 红细胞压积 (HCT)。然后 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A5/8 页 7 将鼠尾伤口浸入装有 371的生理盐水的刻度试管中， 直至小鼠失血 0.5ml。失血 24h 后， 尾端采血测 RBC、 HGB、 取血虚模型小鼠 50 只， 随机分为 5 组， 每组 10 只， 即对照组、 阳 性药对照组 ( 阿胶当归颗粒 )、 参红补血颗粒高、 中、 低剂量组。每天灌胃给药一次， 剂量 分别为 ： 参红补血颗粒高剂量组 ： 9gkg-1(40 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒中。

20、剂量组 ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒低剂量组 ： 3gkg-1(15 20mlkg-1) ； 阳性 药对照组 ( 阿胶 ) ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 对照组、 模型组 ： 同体积纯净水灌胃。连 续给药 7 天， 末次给药 1h 后采血测 RBC、 HGB、 HCT。 0047 3、 实验结果结果表明 ： 参红补血颗粒对小鼠失血性血虚模型 RBC、 HGB、 HCT 增加有 明显的促进作用。结果见表 2。 0048 表 2 参红补血颗粒对失血性血虚小鼠 RBC、 HGB、 HCT 的影响 (N 10) 0049 0050 与模型组比较 ： *。

21、P 0.05， *P 0.01， *P 0.001。 0051 与自身组比较 ： #P 0.05， #P 0.01， #P 0.001。 0052 三、 参红补血颗粒对环磷酰胺模型小鼠造血功能的影响 0053 1、 实验方法 0054 小鼠 60 只， 雌雄各半， 体重 18-22g， 随机分为 6 组， 每组 10 只， 即对照组、 模型组、 阳性药对照组 ( 阿胶当归颗粒 )、 参红补血颗粒高、 中、 低剂量组。 0055 除对照组外， 各组经腹腔注射环磷酰胺一次 (230mgkg-1 体重 )， 对照组注射 同体积生理盐水。各组动物每天灌胃给药一次， 剂量分别为 ： 参红补血颗粒高剂量组。

22、 ： 9gkg-1(40 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒中剂量组 ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 参 红 补 血 颗 粒 低 剂 量 组 ： 3gkg-1(15 20mlkg-1) ； 阳 性 药 对 照 组 ( 阿 胶 ) ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 对照组、 模型组 ： 同体积纯净水灌胃。连续给药 14 天。分别 于给药后 7 天和 14 天尾端采血， 检测动物 WBC、 RBC、 PLT 变化情况。 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A6/8 页 8 0056 2、 实验结果 0057 结果表明， 环磷酰胺造后，。

23、 动物 WBC、 PLT 均明显降低， 与空白组比较均有显著性差 异 (P 0.05， P 0.01)。RBC 与造模前变化不明显， 表明环磷酰胺对动物 WBC、 PLT 影响明 显。 0058 与模型组比较， 参红补血颗粒各给药组， 给药 7 天时， 动物 WBC、 PLT 计数与模型组 比较无显著性差异， 连续给药 14 天后检测表明， 参红补血颗粒各给药组动物 WBC、 PLT 与模 型组比较出现显著性差异。表明参红补血颗粒给药 14 天时可明显升高环磷酰胺模型小鼠 的白细胞计数 (WBC) 和血小板 (PLT)， 提示参红补血颗粒对环磷酰胺所致小鼠外周血白细 胞减少有明显的改善作用， 。

24、结果见表 3。 0059 表 3 参红补血颗粒对环磷酰胺所致血虚模型的影响 (N 10) 0060 0061 与模型组比较 ： *P 0.05， *P 0.01， *P 0.001。 0062 四、 参红补血颗粒对 60Co- 射线照射模型小鼠造血功能及免疫功能的影响 0063 1、 实验方法 0064 选用昆明小鼠， 60 只， 雌雄各半。体重 18-22 克。随机分为 6 组， 每组 10 只。实验 前各组动物尾尖取血， 测定外周血 WBC、 RBC、 PLT 数量。除正常对照组外， 其他各组随后均给 予 60Co- 照射， 一次全身照射剂量为 550 拉德， 照射时间为 2min36.8。

25、s， 照射距离为 4m。 0065 照射后 24h 分组给药， 各给药组每天灌胃给药一次， 连续给药 14 天， 给药剂量 分别为 ： 参红补血颗粒高剂量组 ： 9gkg-1(45 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒中剂量组 ： 6gkg-1(30 20mlkg-1) ； 参红补血颗粒低剂量组 ： 3gkg-1(15 20mlkg-1) ； 阳性 药对照组 ( 阿胶 ) ： 3gkg-1(15 20mlkg-1) ； 对照组、 模型组 ： 同体积纯净水灌胃。 0066 未次给药后 24h， 动物以尾尖取血 10l， 将血放入事先盛有 10ml 稀释液的烧杯 中， 测定外周血 WBC、 RBC。

26、、 PLT。取血结束后， 经尾静脉注射印度墨汁 0.05ml/10g。注射后 1min、 5min 用吸管 ( 预先用肝素溶液湿润 ) 分别从眶后静脉取血 20ul， 溶于 2ml0.1的 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A7/8 页 9 Na2CO3 溶液中摇匀。测量各样本光密度 (OD)， 处死动物， 取肝脾称重。计算吞噬指数 K、 吞 噬活性 。 0067 3、 实验结果 0068 (1) 参红补血颗粒对 60Co- 照射血虚证模型小鼠外周血象的影响 0069 给药 14 天后， 外周血象检测表明。参红补血颗粒高剂量组和中剂量组动物 WBC、 RBC、。

27、 PLT 数量与模型组比较明显升高， 表明参红补血颗粒对 60Co- 照射后引起的白细胞、 红细胞数的减少有明显改善作用。 0070 表 4 参红补血颗粒对 60Co- 照射小鼠外周血象的影响 ( N 10) 0071 0072 与模型组比较 ： *P 0.05， *P 0.01。 0073 (2) 参红补血颗粒对 60Co- 照射血虚证模型小鼠单核吞噬细胞吞噬功能的影响 0074 结果表明， 参红补血颗粒给药高剂量组和中剂量组组动物吞噬细胞 K 吞噬指数和 吞噬活性 与模型组比较有显著性差异 (P 0.05、 P 0.01， 表明参红补血颗粒对动物 单核吞噬细胞吞噬功能有一定的促进作用。 0。

28、075 表 5 参红补血颗粒对小鼠非特异性免疫功能的影响 (N 10) 0076 0077 与模型组比较 ： *P 0.05， *P 0.01。 0078 毒理学研究 - 参红补血颗粒动物急性毒性试验资料 0079 为了解参红补血颗粒一天内大剂量给药对实验动物安全性的影响， 根据毒理学试 验观察的要求， 进行相关的试验观察， 试验中根据预试验情况， 分组给药， 小鼠高剂量组未 见死亡， 因此无法计算该制剂的半数致死量 (LD50)。试验改为动物的最大耐受量 (MTD) 的 说 明 书 CN 102178839 A CN 102178841 A8/8 页 10 测定。 结果受试动物口服参红补血颗。

29、粒的MTD为72g/kg体重， 相当于成人每日用量0.42g/ kg 体重的 171 倍， 未见毒性反应及动物死亡。根据统计学 Wright 化法则， 可以推测出参红 补血颗粒口服给药的 LD50必大于 72g/kg。表明该药口服给药安全性较大。 0080 实验目的 ： 观察受试药物一天内大剂量给予动物后， 所产生的毒性反应情况和死 亡情况。 0081 材料与方法 0082 1. 动物 ： 昆明小鼠 6 8 周龄， 体重 18-20 克， 雌雄各半， 由长春医学实验动物中 心提供。合格证号 ： SCXK( 吉 )2008-0004。 0083 2. 药品 ： 参红补血颗粒 ： 由长春中医药大学。

30、附属医院中医药实验研究中心药学室 提供。批号 090801。 0084 根据药物配制情况， 提示小鼠最大可灌胃浓度为 60。 0085 3. 试验方法 0086 最大耐受量 (MTD) 测定 ： 0087 (1)动物数量 ： 取小鼠40只， 雌雄各半。 称重后分笼饲养， 试验前禁食16小时(不 禁水 )。 0088 (2) 给药途径 ： 所有受试动物经灌胃给药 ( 与临床给药途径一致 )。 0089 (3) 给药剂量 ： 按 40ml/kg 体重 ( 最大容积 ) 灌胃给予 60的参红补血颗粒 ( 最 大浓度 )。试验当日给药 3 次， 间隔 8 小时。给药量最终为 ： 参红补血颗粒的取物 7。

31、2g/kg 体 重。 0090 (4) 观察毒性反应 ： 受试小鼠给药后， 立即观察毒性反应， 并记录动物的外观、 行 为活动、 精神状态、 食欲、 大、 小便及其颜色、 被毛、 肤色、 呼吸、 分泌物等， 连续观察十四天， 逐日记录给药后动物出现的反应。 0091 实验结果 0092 观察表明动物给药后， 4 小时内活动略减少， 24 小时后活动逐渐恢复正常， 体重观 察表明动物体重未受明显影响， 呼吸、 活动正常， 饮食、 饮水、 口、 眼、 鼻无异常分泌物。大便 形状未见异常， 颜色接近于药物颜色， 其它未见异常， 连续观察十四天， 无动物死亡发生。 0093 讨论与说明 0094 该制。

32、剂为复方颗粒剂， 根据预试验情况， 分组给药后高剂量组动物未见死亡， 故无 法进行动物半数致死量测定。改为动物口服给药的最大耐受量测定 (MTD)。 0095 参红补血颗粒临床给药量为成品药 30g/ 日， 相当于每公斤体重 0.42g/kg 体重。 0096 试验中小鼠按最大灌胃容量 (40ml/kg 体重 ) 给予最大浓度参红补血颗粒 ( 最大 浓度60)给药， 为提高给药剂量， 采用一日3次给药法， 因受药物浓度及灌胃体积所限， 给 药剂量已无法再增加， 故给药剂量已达最大耐受剂量， 结果受试动物 24 小时内给药剂量累 积为 72g/kg 体重。 0097 经计算参红补血颗粒小鼠口服最大耐受量 (MTD) 以达成人每日用量的 171 倍以 上。给药后连续观察十四天， 所有受试小鼠均未见有异常表现， 无一死亡。 0098 根据统计学 Wright 化法则， 可以推测参红补血颗粒口服给药的 LD50必大于 72g/ kg 体重。 说 明 书 CN 102178839 A 。