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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811236777.2 (22)申请日 2018.10.23 (71)申请人 海南卓泰制药有限公司 地址 570100 海南省海口市南海大道168号 海口保税区6号厂房 (72)发明人 魏雪纹 陈华奇 (74)专利代理机构 北京冠和权律师事务所 11399 代理人 朱健 陈国军 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47。
2、/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种紫杉醇注射液的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种紫杉醇注射液的制备方 法， 其处方组成为紫杉醇30重量份、 无水乙醇 1000-1500体积份、 乳酸18-24体积份、 蓖麻油聚 烃氧酯(35)1000-1500体积份。 相对于现有技术， 本发明制备的紫杉醇注射液溶解性好、 浓度均 一、 质量稳定、 急性不良反应低， 且本发明提供的 制备工艺简单、 易控、 生产效率高、 生产能耗低。 权利要求书1页 说明书6页 CN 109044969 A 2018.12.21 CN 109044969 A 1.一种。
3、紫杉醇注射液， 其特征在于包括紫杉醇、 无水乙醇、 乳酸、 蓖麻油聚烃氧酯(35)， 其中各成分组成为： 2.根据权利要求1所述的紫杉醇注射液， 其特征在于各成分组成为： 3.一种权利要求1-2之一所述的紫杉醇注射液的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 本发明还提供了所述用于紫杉醇注射液的制备方法： A.按生产处方备料， 原辅料分别按处方量称取， 备用； B.将处方量三分之一的无水乙醇加入紫杉醇中， 超声， 加入处方量五分之四的聚氧乙 烯蓖麻油， 处方量二分之一的乳酸； C.将溶液冻干， 经预冻、 升华干燥、 再干燥阶段得到紫杉醇冻干粉； D.取步骤C得到的紫杉醇冻干粉， 加入余量无水乙醇。
4、超声溶解， 加入余量聚氧乙烯蓖麻 油及余量乙酸， 搅拌30min得紫杉醇注射液。 4.根据权利要求3所述的紫杉醇注射液制备方法， 其特征在于所述冻干程序为:溶液置 于-50下预冻3小时； 然后在温度-15时升华干燥12小时； 再将温度升至30进行再干 燥， 时间为6小时。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109044969 A 2 一种紫杉醇注射液的制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种紫杉醇注射液的制备方法。 背景技术 0002 紫杉醇是一种有效治疗多种癌症的天然植物提取物抗肿瘤药物， 广泛用于卵巢 癌、 乳腺癌、 肺癌等多种肿瘤的治疗， 对乳腺癌。
5、、 卵巢癌疗效突出， 对肝癌、 肺癌、 食管癌、 头 颈部癌和前列腺癌也有一定疗效， 并且联合其它常用抗肿瘤药物时， 疗效可进一步提高， 因 独特的抗癌机制在临床使用十分广泛。 但是， 紫杉醇水溶性极差， 难溶于水、 生物利用度低， 因此将其制备成静脉内注射或输注的制剂存在着较大的技术难度。 目前上市的紫杉醇注射 液是一种无色透明或略带黄色的粘性溶液， 为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇(V:V 50:50)溶液， 临用前稀释至0.35-1.4mmol/L静脉注射。 聚氧乙烯蓖麻油具有明显的毒性， 临 床表现为严重的过敏反应， 结合乙醇会引起体内组织胺的释放， 给药后数分钟， 即造成部分 病人。
6、出现药物性皮疹、 呼吸急促、 支气管痉挛、 低血压等超敏反应， 为避免过敏反应， 使用前 30分钟常需要预先静脉注射5-10mg(毫克)地塞米松、 300mg西咪替丁； 或者肌肉注射50mg苯 海拉明， 并且要进行临床监护， 尽管目前临床上普遍通过预用激素等抗组胺类药物的方法 脱敏， 但仍然仅能部分预防， 并且由于用药过程非常不便， 严重限制了现有紫杉醇注射液的 临床应用。 0003 鉴于紫杉醇注射液存在的缺点， 近十余年来， 国内外制剂工作者开展了深入广泛 的研究， 开发了大量的紫杉醇新制剂。 例如用聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚维酮、 肝素等进行修饰 制备的纳米粒或紫杉醇白蛋白纳米悬浮液ABI。
7、-007。 再例如将紫杉醇包封于磷脂、 胆固醇等 膜材的脂质体， 或者利用羟丙基环糊精负载紫杉醇形成的配合物， 进而达到增溶等效果。 然 而上述制剂同样存在加溶液稀释时产生紫杉醇沉淀的缺陷， 甚至是由于膜材浓度过高导致 的红血球溶解等不良反应； 或者易分层、 包封率低、 易泄漏、 稳定性差等诸多问题。 这些难以 克服的缺陷严重阻碍了上述新型制剂的产业化发展和实际临床应用。 0004 为解决目前上市的紫杉醇制剂存在的以上技术问题， 多年来针对聚氧乙烯蓖麻油 引起的不良反应、 增加紫杉醇的溶解度、 稳定性， 降低毒性、 增加生物利用度， 现有技术研发 人员展开了大量的研究， 致力于制备一种低毒、 。
8、稳定的紫杉醇注射液。 中国专利申请 CN101816644A公开了一种含有紫杉醇与苯丙氨酸的组合物注射液， 紫杉醇与苯丙氨酸的重 量比为1:0.01-0.8， 注射液中的增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油， 溶剂为无水乙醇， 聚氧乙烯蓖麻 油与乙醇的体积比1:2， 该注射也中的聚氧乙烯蓖麻油的用量虽然有适当的减少， 但是其使 用了苯丙氨酸并且聚氧乙烯蓖麻油使用量仍较高。 CN101574318A公开了一种紫杉醇注射 液， 按百分比以处方总质量计含有紫杉醇原料0.6、 聚氧乙烯蓖麻油55、 无水乙醇43、 油酸、 甘胆酸钠混合物1， 制备过程中将聚氧乙烯蓖麻油中加入4A型分子筛去除有机杂 质。 然而， 上述。
9、技术中聚氧乙烯蓖麻油使用量仍较高， 容易引起不良反应。 因而， 本申请人致 力于研究一种聚氧乙烯蓖麻油使用量低且紫杉醇的溶解度高、 稳定性强， 生物利用度高的 紫杉醇注射液的制备方法。 说 明 书 1/6 页 3 CN 109044969 A 3 发明内容 0005 因此， 本发明所要解决的技术问题在于克服现有紫杉醇注射液易引起超敏反应的 技术缺陷， 从而提出一种聚氧乙烯蓖麻油用量低且产品稳定、 溶解性好、 副作用低的紫杉醇 注射液及制备方法。 0006 为此， 本发明提供一种紫杉醇注射液， 包括紫杉醇、 无水乙醇、 乳酸、 蓖麻油聚烃氧 酯(35)， 0007 其中各成分组成为： 0008 。
10、0009 0010 优选的， 所述紫杉醇注射液各成分组成为： 0011 0012 本发明还提供了所述用于紫杉醇注射液的制备方法： 0013 A.按生产处方备料， 原辅料分别按处方量称取， 备用； 0014 B.将处方量三分之一的无水乙醇加入紫杉醇中， 超声， 加入处方量五分之四的聚 氧乙烯蓖麻油， 处方量二分之一的乳酸， 充分混合； 0015 C.将溶液冻干， 经预冻、 升华干燥、 再干燥阶段得到紫杉醇冻干粉； 0016 D.取步骤C得到的紫杉醇冻干粉， 加入余量无水乙醇超声溶解， 加入余量聚氧乙烯 蓖麻油及余量乙酸， 搅拌30min得紫杉醇注射液。 0017 优选的， 所述冻干程序为:溶液置。
11、于-50下预冻3小时； 然后在温度-15时升华 干燥12小时； 再将温度升至30进行再干燥， 时间为6小时。 0018 本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点， 通过将部分原料进行冻干处 理， 使得紫杉醇在较少量无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油中既可以获得完全的溶解， 同时， 经过 冷冻干燥降低了大部分聚氧乙基蓖麻油对人体的直接作用， 因此本发明提供了一种采用简 单的制备工艺即可达到溶解性好、 稳定性好、 质量稳定、 聚氧乙烯蓖麻油引起的副作用减轻 的紫杉醇注射液。 制备过程中， 无需采用活性炭过滤， 避免使用活性炭， 减少环境污染， 提高 收率。 本发明制备的产品稳定性好， 杂质等各项目指标的。
12、稳定性显著优于现有产品， 且本发 明提供的制备工艺简单、 易控、 生产效率高、 生产能耗低。 具体实施方式 0019 在本发明中， 若非特指， 所有的份、 百分比均为重量或体积单位， 所有的设备和原 说 明 书 2/6 页 4 CN 109044969 A 4 料等均可从市场购得或是本行业常用的。 下述实施例中的方法， 如无特别说明， 均为本领域 的常规方法。 0020 实施例1： 一种的紫杉醇注射液 0021 0022 其制备方法为： 0023 A.按生产处方备料， 原辅料分别按处方量称取， 备用； 0024 B.将处方量三分之一的无水乙醇加入紫杉醇中， 超声， 加入处方量五分之四的聚 氧乙。
13、烯蓖麻油， 处方量二分之一的乳酸， 充分混合； 0025 C.将溶液置于-50下预冻3小时； 然后在温度-15时升华干燥12小时； 再将温度 升至30进行再干燥， 时间为6小时经预冻、 升华干燥、 再干燥阶段得到紫杉醇冻干粉； 0026 D.取步骤C得到的紫杉醇冻干粉， 加入余量无水乙醇超声溶解， 加入余量聚氧乙烯 蓖麻油及余量乙酸， 搅拌30min得紫杉醇注射液。 0027 对比例1： 0028 0029 (1)将聚氧乙烯蓖麻油和4A型分子筛加入配液罐内， 搅拌30分钟， 充分混匀， 密封， 待过滤。 0030 (2)将步骤(1)中配好的料液通过0.22 m的滤膜进行无菌压滤。 0031 (。
14、3)精确称取处方量的紫杉醇， 按质量比加入紫杉醇10倍量的无水乙醇混合均匀， 再加入亚硫酸氢钠、 乳酸混合物(质量比为2 1)作为稳定剂， 搅拌至紫杉醇和稳定剂完全溶 解， 加入无水乙醇至处方量。 0032 (4)将步骤3中配好的溶液通过0.22 m的滤膜进行无菌压滤。 0033 (5)将上述两种配好的溶液混合均匀， 进行无菌压滤。 0034 对比例2： 0035 0036 (1)配辅液： 聚氧乙烯蓖麻油加干燥的分子筛， 充氮， 密封三天备用； 活性炭活化后 密封在干燥器中备用； 分子筛用无水乙醇洗至乙醇透明， 挥去乙醇， 干燥， 放凉密封在干燥 说 明 书 3/6 页 5 CN 109044。
15、969 A 5 器中备用； 将聚氧乙烯蓖麻油、 乙醇和活性炭混合(不锈钢容器)， 超声搅拌。 0037 (2)辅液无菌压滤： 用微孔滤膜无菌压滤， 称重， 计算需补加无水乙醇量； 0038 (3)溶主药： 主药在真空干燥箱内干燥， 精密称取主药， 加入到步骤(2)的滤液中， 补加无水乙醇冲洗， 充高纯氮气， 密封， 轻摇， 超声至样品完全溶解； 0039 (4)溶液无菌压滤： 将溶液超声， 用微孔滤膜无菌压滤。 0040 实验例1稳定性对比研究结果 0041 将本发明实施例1中的紫杉醇注射液与对比例1、 对比例2中制备的产品进行加速 试验、 长期试验的考察， 测定各项指标。 0042 加速试验。
16、 0043 取试制样品， 置402/RH755条件下放置6个月进行加速试验考察。 于第 1、 2、 3、 6个月末各取样一次， 按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的考察方法对 各项考察项目进行检测， 结果与0月比较。 结果如下表1： 0044 0045 长期试验取试制样品， 在温度252， 相对湿度6010的条件下放置进行 长期试验。 于第0、 6个月末各取样一次， 按照紫杉醇注射液国家标准WS1-(X-026)-2001Z的 考察方法对各项考察项目进行检测， 与0月结果比较。 结果如下表2： 说 明 书 4/6 页 6 CN 109044969 A 6 0046 00。
17、47 0048 分别将实施例1、 对比例1、 对比例2的紫杉醇注射液加入到0.9氯化钠溶液中进 行药物稳定性考察， 结果见表3： 0049 说 明 书 5/6 页 7 CN 109044969 A 7 0050 实验例2过敏试验 0051 采用本发明实施例1制得的注射液和对比例1-2中注射液进行动物实验， 换算成相 同有效量紫杉醇后使用。 0052 过敏试验方法： 取豚鼠18只， 随机分成三组， 分别腹腔注射6mg/mL紫杉醇注射液， 剂量3mg/只， 隔天1次， 连续3次， 首次注射后第14天和第21天， 各组每次取3只豚鼠， 按6mg/ 只静脉注射进行攻击， 按表4全身过敏反应评级标准判定。
18、过敏反应分值。 0053 0054 0055 结果如表5所示(平均值)： 0056 0057 由表5结果可知， 本发明紫杉醇注射液过敏反应介于0-1级之间， 对比例1-2中紫杉 醇注射液过敏反应介于1-2级之间， 说明本发明明显减轻了原紫杉醇注射液所具有的严重 过敏反应。 0058 显然， 上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例， 而并非对实施方式的限定。 对 于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。 这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。 而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。 说 明 书 6/6 页 8 CN 109044969 A 8 。