技术领域
本发明涉及一种可以有效治疗感冒的药物组合物，该组合物能显著 增强该成分的制剂稳定性和临床效果。
背景技术
酚麻美软胶囊作为国家基本医疗保险药品和国家基本药物以及OTC 甲类产品，目前临床应用十分广泛，由于临床疗效确切，所以对它的研 究和不断开发和探讨却越来越引起本领域技术人员的极大兴趣。
处方中使用量最大的是对乙酰氨基酚，另外两种化学原料氢溴酸右 美沙芬和盐酸伪麻黄碱使用量很少且溶解度良好，所以制备中相对于对 乙酰氨基酚而言要简单容易的多；而对乙酰氨基酚为白色至类白色结晶 粉末状态，经过对原料的溶解度实验研究，发现对乙酰氨基酚的溶解度 很不好，针对原料对乙酰氨基酚的溶解度对酸碱度的依赖关系，在制剂 中加入pH呈碱性的调节剂可以增加其稳定性，这在CN1823752中有所 体现，针对本领域最难解决的对乙酰氨基酚溶解度的问题，CN1823752 采用了已经公开的US5505961的加入醋酸盐的方法进行增溶，但是遇到 了难以克服的技术难题，就是内容物的酸碱度与胶皮的酸碱度差异很大 而导致内容物泄露严重，CN1823752最终采用柠檬酸将溶液的由碱性调 节为中性，来克服泄露问题。但是实验显示，对乙酰氨基酚的溶解度 与碱度是呈现依赖关系的，一旦将溶液调节回中性，对乙酰氨基酚 将很快从溶液中析出结晶。
WO9805314A教导使用丙二醇、聚乙二醇400、水以及醋酸钠来 溶解对乙酰氨基酚，三者比例在30％∶40％∶30％时，且其中还要 加入醋酸钠，这样也最多只能溶解200mg/ml的对乙酰氨基酚；如果 按照上述浓度制备软胶囊，一方面无法使用如此大量的水(在软胶 囊的干燥过程中，水分会迁移进入软胶囊皮从而被去除)，另一方 面大量使用醋酸钠容易导致软胶囊泄露。由WO9805314A说明，低分 子量的醇类对促进对乙酰氨基酚在聚乙二醇溶液中的溶解作用有 限，即使借助于醋酸钠能够进一步增加对乙酰氨基酚在聚乙二醇中 的溶解度，也仍然无法超过200mg/ml的限度。
采用碱性辅料增加含有对乙酰氨基酚成分的液体制剂的溶解度 问题，这对于本领域内的技术人员而言，很容易做到，因为对乙酰 氨基酚水针就是采用了氢氧化钠作为增溶剂的，但是众所周知，对 乙酰氨基酚原料本身只有在中性酸碱度的条件下才能够保持稳定， 过酸或者过碱性都会使之分解变色，成分红色甚至黑色，虽然在碱 性醋酸盐中易溶，但是在保证了溶解度的同时如何解决对乙酰氨基 酚的稳定性问题，这些都有待于本领域的技术人员进一步深入研究。
CN1348359A中使用的碳水化合物或者多元醇只是利用其带来的 甜的味道和清凉感，作用只是单纯的为了掩盖活性成分(包括对对 乙酰氨基酚)带来的令人不舒服的味道，作用发挥的原因在于在咀 嚼过程中，可溶性成分因与唾液接触而溶解，从而产生活性成分脱 离的特殊途径，整个文件中，包括权利要求以及实施例中，涉及到 的都是将带有不舒服味道的活性成分与具有甜味的可溶性成分简单 的物理混合，然后微粉化，整个文件中都没有涉及到如何将活性成 分溶解的描述。
CN1311672A利用了WO9805314A中记载的促进对乙酰氨基酚在聚 乙二醇溶液中的溶解作用的方法，避让开粘度大的丙二醇而选择了 乙醇，但是乙醇的大量使用显然不适合软胶囊制剂，原因如下：首 先乙醇容易挥发，一方面软胶囊的配制和压制过程都需要加热并保 温，而乙醇的加入使得整个过程无法实现加热，不适合本发明的配 制要求；另一方面软胶囊剂型的特点就在于内容物与胶囊皮之间永 远呈现一种动态，软胶囊皮中的水分进入内容物，内容物中的活性 成分以及溶剂进入软胶囊皮，如果内容物中的溶剂呈挥发状态，在 进入胶囊皮后就会挥发出去，从而使得软胶囊在干燥和储存过程中 由于乙醇的大量挥发而导致活性成分结晶析出，引起产品的不合格。
另外，乙醇使用量过大超过了30％，需要对配制车间进行单独 的防爆处理，不利于该产品的产业化，对生产条件和生产操作都提 出了近乎苛刻的要求；还有，CN1311672A中对乙酰氨基酚的浓度在 170～200mg/ml，基本属于WO9805314A范围内，无法达到本发明中 的要求等于甚至大于200mg/ml。
在此仅以引用上述专利号的方式将其内容全部合并于此。
至今为止，没有任何人或者文献报道，如何同时解决对乙酰氨基酚 的溶解度和稳定性问题，尤其是教导我们如何实现配制浓度大于 200mg/ml的含有对乙酰氨基酚的呈液体状态的澄清的稳定溶液。因 此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出包括酚麻美在内 的药物的更为科学的内容物的软胶囊剂型，它能迅速起效并增强活性成 分的有益效果，提高稳定性同时减少使用过程中的降解产物，同时质量 稳定，在压制和储存过程中不泄漏，在各种环境下不出现结晶析出，同 时可容易地、没有任何不适地给药。
发明内容
为了解决对乙酰氨基酚的溶解度和稳定性，尤其是要实现配制浓 度等于甚至大于200mg/ml的对乙酰氨基酚液体的澄清稳定溶液，并 且期望同时减少使用过程中所产生的降解产物的问题，这些问题也是本 领域面临的很大的困扰和难题，发明人进行了大量的研发工作，开发出 一种新型的含有对乙酰氨基酚的软胶囊制剂，特别地能显著增强含有对 乙酰氨基酚作为活性成分的制剂稳定性和显著地改善对乙酰氨基酚在 软胶囊剂型中的溶解效果。
本发明目的是提供了一种新型的含有治疗有效量的对乙酰氨基酚 作为主要活性成分的口服软胶囊制剂。
本发明的另一个目的是提供一种含有治疗有效量的对乙酰氨基酚 和其他治疗成分的口服软胶囊制剂。
本发明的另一个目的是提供的一种含有对乙酰氨基酚为主要活性 成分的口服软胶囊制剂，其含有治疗有效量的对乙酰氨基酚和其他治疗 成分以及药用辅料，特别是有效地增强对乙酰氨基酚的溶解度并保持长 期稳定的软胶囊。
该其他治疗成分选自盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬，对乙酰氨基 酚与盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬成分的重量比为20～25∶2∶1。
药用辅料包括溶剂、助溶剂。
溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油中的一种或者几种，优选聚乙二 醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、 甘油和丙二醇中的一种或者几种，更优选聚乙二醇200、聚乙二醇400、 聚乙二醇600和丙二醇中的一种或者几种。其中对乙酰氨基酚与溶剂的 重量比为1∶0.7～10，优选1∶1.0～7，更优选1∶1.5～5。其中聚乙 二醇与丙二醇的比例在4～0.67∶1
助溶剂选自多元醇及其衍生物和糖、吐温、聚维酮，包括山梨醇以 及山梨醇衍生物、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、麦芽糖醇、 果糖、乳果糖、木糖、吐温-80、聚维酮中的一种或者几种；优选山梨 醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、果糖、吐温-80、聚维酮中的一种或 者几种；更优选山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚维酮中的一种或者几种， 最优选甘露醇、木糖醇、聚维酮中的一种或几种组合。其中对乙酰氨基 酚与助溶剂的重量比为1∶0.01～1，优选1∶0.05～0.5，更优选1∶ 0.1～0.35。
有利的，将有效量的所有治疗成分溶解在溶剂和助溶剂中。
更有利的，在溶剂和助溶剂中加入抗氧化剂，将有效量的所有治疗 成分溶解在混合溶剂中。
抗氧化剂选自硫代硫酸钠、硫脲、BHA(叔丁基对羟基茴香醚)、BHT (2.6-二叔丁基对甲酚)、谷胱甘肽、吐温-80中的一种或者几种，优选 硫脲、BHA、BHT、谷胱甘肽、吐温-80中的一种或者几种，更优选硫脲、 BHA、BHT和吐温-80中的一种或者几种。其中对乙酰氨基酚与抗氧化剂 的重量比为1∶0.001～0.5，优选1∶0.002～0.2，更优选1∶0.01～ 0.1。
更有利的，在溶剂和助溶剂中加入抗氧化剂，将有效量的所有治疗 成分溶解在混合溶剂中，加入色素。
发明人首先按照CN1823752教导的技术方案进行实验，结果如下
A B C 水 醋酸钠 溶解情况 最终溶液 pH 室温放 置1天 8.2g 0.75g 0.38g 15g 40g 不完全溶解 8.3 析出 8.2g 0.75g 0.38g 15g 50g 不完全溶解 8.7 析出 8.2g 0.75g 0.38g 15g 100g 澄清 9.8 澄清
说明：A为对乙酰氨基酚，B为氢溴酸右美沙芬，C为盐酸伪麻黄碱
结果发现：在制备含有对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和盐酸伪麻 黄碱三种治疗成分的软胶囊内容物的过程中，加入大量的醋酸钠可以完 全溶解对乙酰氨基酚，得到了澄清溶液的同时也出现了2个问题，其一： 醋酸盐使用量偏大，几乎是CN1823752教导使用量的1倍才能够获得澄 清溶液，这种溶液的最终pH在9.8左右，大大高于CN1823752中描述 的7.7～8.5；其二：呈现强碱性的溶液使得对乙酰氨基酚很不稳定， 在加热溶解的过程中溶液颜色逐渐由无色变成淡红色、红色直至褐色。 按照CN1823752教导的使用10％的柠檬酸溶液调节样品的pH，刚刚滴 加了2滴，溶液就由澄清转变为乳白色，大量的对乙酰氨基酚从溶液中 快速析出，测定溶液的pH为9.3，继续长时间加热也不能使对乙酰氨 基酚重新溶解。
针对上述问题，本发明人发现醋酸盐只是解决了对乙酰氨基酚短时 间的溶解度问题，而这种看起来澄清的溶液状态很不稳定，醋酸盐的大 量加入既不能保证溶液的长期稳定性，也不能够适应软胶囊胶皮的中性 甚至偏酸性的性质，导致软胶囊严重泄露；而使用柠檬酸调节酸碱度以 期待内容物与软胶囊皮的酸碱度无大差异和改善溶液的稳定性，在实际 操作中，柠檬酸的上述目的显然全部无法实现。
为此，申请人进行了大量的试验摸索，考察了大量的溶剂，得到了 众多数据，以确定能很好溶解对乙酰氨基酚的方法，且最终能够获得浓 度大于200mg/ml的澄清溶液。以下仅为其中的某些筛选示例，考察的 标准为得到澄清溶液。结果如下
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 8 对乙酰氨基酚 4 4 4 4 4 4 4 4 吐温-80 10 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ---- 10 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 乙醇 ---- ---- 10 ---- ---- ---- ---- ---- 丙二醇 ---- ---- ---- 10 ---- ---- 30 ---- 甘油 ---- ---- ---- ---- 10 ---- ---- ----
聚乙二醇400 ---- ---- ---- ---- ---- 10 ---- 30
结论：处方2(聚氧乙烯氢化蓖麻油)几乎没有助溶作用；处方1 (吐温-80)、3(乙醇)和5(甘油)有一定的助溶作用；处方4(丙 二醇)和处方6(聚乙二醇400)增溶作用显著；处方7和8能够溶解 全部(4g)对乙酰氨基酚。所以选择丙二醇和聚乙二醇400进行进一步 实验，确定二者的配比，实验结果见下表
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 对乙酰氨基酚 4 4 4 4 4 4 4 丙二醇 4 5 5 10 5 10 15 聚乙二醇400 2 5 10 5 15 10 5 溶解情况 全溶 全溶 全溶 全溶 全溶 全溶 全溶
分析：从上述实验可知，丙二醇和聚乙二醇400的复合溶剂可以很 好的溶解对乙酰氨基酚，且浓度均≥200mg/ml，其中对乙酰氨基酚与复 合溶剂的重量比更优选1∶1.5～5。
当复合体积为20份时可以溶解4份对乙酰氨基酚，但是上述样品 经过低温考察实验后说明：丙二醇虽然对溶解度贡献很大，但在低温情 况下其大量存在反而会引起主药析出；而聚乙二醇400虽然自身在低温 状态就出现冻结的结晶状，不利于溶解对乙酰氨基酚，而丙二醇的适量 加入不但可以提高对乙酰氨基酚的溶解度，还可以降低聚乙二醇400的 冰点，使其在低温条件下也不会出现冻结现象，因此二者缺一不可。
这种复合溶剂在室温条件下所表现出来的有益效果令人意想不到。 为了进一步筛选复合溶剂中二者的最佳比例，采用非常规的更为苛刻的 低温考察实验，来进一步通过实验确定，实验结果见下表
单位(g) 2 3 4 5 6 7
对乙酰氨基酚 4 4 4 4 4 4 聚乙二醇400 18 16 12 10 8 4 丙二醇 2 4 8 10 12 16 溶解情况 全溶 全溶 全溶 全溶 全溶 全溶 低温考察 析出 不变 不变 不变 不变 析出 PEG400∶丙二醇 9∶1 4∶1 1.5∶1 1∶1 0.67∶1 0.25∶1
聚乙二醇400与丙二醇的比例在4～0.67∶1之间能够很好的抑制 主药在低温情况下的析出。
申请人为了追求获得单位浓度更高的对乙酰氨基酚的澄清溶液，做 了大量的富有探索性和创造性的试验筛选工作，选择新的既能够保证对 乙酰氨基酚的溶解状态，又可以很好的适应软胶囊皮的性质，甚至可以 起到与软胶囊皮更适应的作用的新型助溶剂。本发明人惊奇的发现，助 溶剂的加入可以很好的起到增加对乙酰氨基酚的溶解度。现将实验结果 简要记载如下
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 对乙酰氨基酚 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 聚乙二醇400 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 丙二醇 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 乙醇 5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- 甘油 ---- 5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- 吐温-80 ---- ---- 5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- 泊洛撒姆 ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 山梨醇 ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- ---- 1.5 1.5 1.5 1.5 木糖醇 ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 甘露醇 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 果糖 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2.5 ---- ---- ---- ---- 1 聚维酮 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 2 ---- ---- ---- ---- 水 ---- ---- ---- 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 1.5 1.5 1.5 2.5
溶解量/总量 1/3 2/3 3/4 1/3 4/5 1 1 2/3 1 2/3 3/4 1 3/4
分析：吐温-80、果糖、甘油对主药有助溶作用，虽然单位浓度已 经大于200mg/ml，但是申请人想要达到更高的浓度，而甘露醇、山梨 醇、木糖醇和聚维酮对主药的增溶作用显著。这种助溶剂的选择是做了 大量的、富有及其难度的工作而获得的，许多文献教导的和表面上看起 来适合的辅料并不能达到本发明的效果，例如：泊洛撒姆、聚氧乙烯氢 化蓖麻油等，必须通过大量的具有创造性的劳动才可以获得。
在选择甘露醇、山梨醇、木糖醇和聚维酮作为助溶剂的同时，申请 人做了进一步实验确定最优化处方。实验结果见下表。
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 对乙酰氨基酚 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 聚乙二醇400 10 10 10 12 12 12 12 13 13 13 13 丙二醇 5 5 8 6 6 6 6 5 5 5 5 山梨醇 ---- ---- 2 1 ---- ---- 2 1 ---- ---- 2 木糖醇 ---- 2 ---- ---- 1 ---- ---- ---- 1 ---- ---- 甘露醇 2 ---- ---- ---- ---- 1 ---- ---- ---- 1 ---- 聚维酮 ---- ---- ---- 1 1 1 1 1 1 1 1 水 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 溶解量/总量 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 低温考察 析出 析出 结冻 少量 析出 好 好 好 析出 好 好 好
分析：在室温条件下，溶解度很好；但是在采用了非常规的更为苛 刻的低温考察实验中，在丙二醇大量存在的条件下，含有大量山梨醇的 溶液成胶冻状，而且很坚硬失去了流动性，而聚维酮的加入，不但解决 了上述问题，还可以抑制低温条件下对乙酰氨基酚的结晶析出。所以在 正确使用复合增溶剂的种类的同时，复合溶剂的合适的配比也成为本发 明的关键。通过大量的实验筛选，其中对乙酰氨基酚与助溶剂的重量比 为1∶0.01～1，优选1∶0.05～0.5，更优选1∶0.1～0.35。通过复合 溶剂和助溶剂的协同作用，可以获得浓度大于400mg/ml的澄清溶液， 较200mg/ml整整提高了一倍之多。
本发明中的助溶剂和溶剂的选择是经过大量的实验筛选，并通过富 有创造性的探索，才达到这种意想不到的效果，这种效果并不是将筛选 优化的溶剂或者助溶剂简单的任意组合就能够达到预想效果的，而是需 要经过本领域技术人员艰苦的实验探索才能得出的。例如：对于溶剂， 如果各种溶剂之间的配比选择不合适，则无法实现本发明的目的。再具 体的比如：聚乙二醇400和丙二醇组合的配比，如果聚乙二醇400过多， 则无法全部溶解活性成分且在低温下容易冻结，而聚乙二醇400如果过 少则导致溶剂过于粘稠流动性差，使得压丸效果差；丙二醇如果过多则 粘度大，过少则会在软胶囊干燥时，内容物迁移过程中，丙二醇大量进 入胶囊皮，而置换进入内容物的是一些无助于活性成分溶解的水分等， 导致的结果就是澄清的溶液变得混浊，大量的主药析出结晶。而本发明 的目的是为了获得浓度大于200mg/ml的澄清溶液，这本身就限定的溶 剂的大量使用，同时也给本发明的各种摸索实验加大了很多意想不到的 难度。而助溶剂的使用种类和使用量也如此，量多有时不但达不到增溶 作用，反而因为占用了大量的溶剂来溶解助溶剂自身而最终导致主药的 溶解度下降，量少做无法起到增溶浓度大于200mg/ml的目的；有些在 一定的范围内单独使用可以获得意想不到的效果，而有些则必须与其他 助溶剂一并使用才能发挥出良好的助溶作用。所以说助溶剂的选择也不 是任意拿来一种优化的就可以获得本发明的目的，而是要经过发明人的 大量实验筛选才能获得。
对乙酰氨基酚在长期放置过程中，会发生氧化反应，所以处方中需 要加入抗氧剂，由于最终溶液为中性，所以挑选酸碱度为中性的抗氧剂 进行实验，筛选结果如下
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 8 对乙酰氨基酚 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 聚乙二醇400 15 15 15 15 15 15 15 15 丙二醇 7 7 7 7 7 7 7 7 木糖醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 聚维酮 1 1 1 1 1 1 1 1 水 2 2 2 1 2 2 1 1 柠檬酸钠 1 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 亚硫酸钠 ---- 0.1 ---- ---- ---- ---- ---- ---- EDTA-2Na ---- ---- 0.1 ---- ---- ---- ---- ---- 硫脲 ---- ---- ---- 0.1 ---- ---- ---- ---- 谷胱甘肽 ---- ---- ---- ---- 0.1 ---- ---- ---- BHA ---- ---- ---- ---- ---- 0.1 ---- ---- BHT ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0.1 ---- 吐温-80 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0.1 溶液 乳化， 有油滴 结晶 严重 结晶 严重 溶解 良好 溶解 良好 溶解 良好 溶解 良好 溶解 良好
分析：硫脲、谷胱甘肽、BHA、BHT、吐温-80效果都很好，但是 由于谷胱甘肽的价格偏贵，所以选择硫脲、BHA、BHT、吐温-80做抗 氧剂的进一步筛选实验，结果见下表
单位(g) 1 2 3 4 5 6 7 对乙酰氨基酚 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 8.5 聚乙二醇400 18 18 18 18 18 18 18 丙二醇 8 8 8 8 8 8 8 甘露醇 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
聚维酮 2 2 2 2 2 2 2 水 2 2 2 2 2 2 2 硫脲 0.1 ---- ---- 0.05 0.05 ---- ---- BHA ---- 0.1 ---- 0.05 ---- 0.05 ---- BHT ---- ---- 0.1 ---- 0.05 0.05 ---- 吐温-80 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0.1 水浴加热10小时 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 强光照射5天 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好 颜色好
分析：硫脲、BHA、BHT三种抗氧剂无论是单独使用还是联合使 用，基本都可以起到稳定对乙酰氨基酚的作用，吐温-80单独使用抗氧 化效果也相当好。
本发明的另一个目的是提供一种含有对乙酰氨基酚的软胶囊的制 备方法：称取溶剂，加入增溶剂，加热溶解完全后，加入活性成分，加 热直至完全溶解，溶液呈澄清液体。
由于在软胶囊皮的配制过程中加入了色素，为了防止由于内容物迁 移而引起的颜色不均匀，在内容物的配制过程中也可以相应加入色素。
由于软胶囊的内容物中含有其他活性成分，例如：盐酸伪麻黄碱、 氢溴酸右美沙芬等，这些成分使得溶液的酸碱度偏离中性，甚至呈现出 pH低于3的及其偏酸性，即使如此，发明人也惊奇的发现，这种pH 低于3的澄清溶液在未加入任何酸碱调节剂的条件下，压制成的软胶囊 也不会出现泄露问题，获得了与现有技术相比意想不到的技术效果；
虽然本发明获得的澄清溶液在未加入任何酸碱调节剂可以顺利压 制出不泄露的软胶囊，但是内容物的偏酸性却影响了对乙酰氨基酚的稳 定性，虽然抗氧剂的加入有利于提高对乙酰氨基酚的稳定性，但为了进 一步保持溶液的稳定，可以使用醋酸钠调节溶液的酸碱度。
更有利的制备方法为：称取溶剂，加入增溶剂和抗氧化剂，加热溶 解完全后，加入活性成分，加热直至完全溶解，溶液呈澄清液体，加入 醋酸钠调节酸碱度，加入色素调节颜色，加入水减少与胶囊皮之间的水 分迁移，如果有必要加入消泡剂去除气泡，或者脱气去除气泡。
针对上述不同试验，可以得到如下结论：本发明的产品不仅克服了 现有对乙酰氨基酚口服制剂的种种缺陷，而且克服了现有的对乙酰氨基 酚软胶囊常常出现内容物重量偏大、内容物成分渗漏、内容物分解等稳 定性差的问题，且增强了对乙酰氨基酚的有益效果，临床疗效显著提高， 且制备工艺完全可以保证不同批次的同一产品的相同质量，稳定性得到 了意想不到的保证。更为有利地的是，本发明的制剂完全掩盖了对乙酰 氨基酚的不良苦味，并且定量准确，即使在无水的情况下也可以容易地、 没有任何不适地给药，显著提高了病人对治疗的顺从性
作为另一种选择，本发明软胶囊中的活性成分也可尽可能保持较小 的粒径以满足溶解要求，例如借助超微粉达到快速溶解的目的。
本发明的含有对对乙酰氨基酚软胶囊其规格一般可分每粒含对乙 酰氨基酚为70～380mg，临床最大推荐用量为1～4粒/次。
本发明中的活性成分——对乙酰氨基酚可以自行合成，也可以通过 商售购得。本发明软胶囊囊材以适宜弹性为宜，包括胶料和溶剂，胶料 包括植物胶和动物胶，如：阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀 粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)胶、江米粟(糯米)、粟玉 米、明胶等，优选明胶；一般选择水为溶剂；
为解决软胶囊稳定性差、泄漏以及崩解慢的缺点，本发明采取对所 选用的胶料控制粘度、含铁量和动力参数来达到严格筛选囊材的目的。
另外，醛类物质和明胶自氧化过程均可以使明胶发生交联而影响崩 解，为克服这些影响因素，采用在囊材中加入适量增塑剂，经过大量的 试验，成功地克服了上述软胶囊的缺陷。其中增塑剂包括甘油、木糖醇、 山梨醇、甘露醇、山梨糖醇、山梨醇酐、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二 醇、环糊精、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)类、各种酸 等，优选甘油、聚乙二醇、山梨醇、山梨糖醇、山梨醇酐、甘露醇、酒 石酸、甘氨酸、富马酸。为使胶囊更稳定以及感觉更好，可以在胶液中 加入适量的防腐剂、抗氧剂、遮光剂、芳香剂和色素等。
本发明对软胶囊剂的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方 法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。所述软胶囊的外观形状不作特定限 制，可以是现有的任意形状。
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限 制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴 和精神的改进和变化。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限 制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴 和精神的改进和变化。
实施例1
对乙酰氨基酚 81.25g
盐酸伪麻黄碱 7.5g
氢溴酸右美沙芬 3.75g
聚乙二醇400 120g
丙二醇 60g
木糖醇 20g
BHT 2g
醋酸钠 适量
水 适量
制成 1000粒
制备方法：取木糖醇和水，加热至完全溶解，加入处方量的聚乙二 醇400、丙二醇和BHT，搅拌至完全互溶，加热同时保温。加入处方量 的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在保温的同时搅拌 至完全溶解，溶液应为澄清液体。加入醋酸钠调节溶液的酸碱度，如需 要适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。
实施例2
对乙酰氨基酚 81.25g
盐酸伪麻黄碱 7.5g
氢溴酸右美沙芬 3.75g
聚乙二醇400 180g
丙二醇 80g
木糖醇 30g
吐温-80 5g
色素 适量
水 适量
制成 1000粒
制备方法：取木糖醇和水，加热至完全溶解，加入处方量的聚乙二 醇400、丙二醇和吐温-80，搅拌至完全互溶，加热同时保温。加入处 方量的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在保温的同时 搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体。加入色素调节溶液的颜色，如需 要适量加入消泡剂。压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。
实施例3
对乙酰氨基酚 162.5g
盐酸伪麻黄碱 15.0g
氢溴酸右美沙芬 7.5g
聚乙二醇400 300g
丙二醇 160g
山梨醇 5g
聚维酮 25g
BHT 5g
醋酸钠 适量
色素 适量
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、丙二醇和BHT，搅拌至完全 互溶，加入山梨醇和聚维酮，搅拌的同时加热至完全溶解。加入处方量 的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在加热保温的同时 搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体，加入醋酸钠调节溶液的酸碱度， 加入色素调节溶液颜色，然后脱气后压制，定型后干燥，洗丸，检验合 格后包装即得。
实施例4
对乙酰氨基酚 162.5g
盐酸伪麻黄碱 15.0g
氢溴酸右美沙芬 7.5g
聚乙二醇400 300g
丙二醇 160g
甘露醇 40g
吐温 20g
醋酸钠 适量
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、丙二醇，搅拌至完全互溶， 加入甘露醇和吐温，搅拌的同时加热至完全溶解。加入处方量的对乙酰 氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在加热保温的同时搅拌至完 全溶解，溶液应为澄清液体，加入醋酸钠调节溶液的酸碱度，脱气后压 制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。
实施例5
对乙酰氨基酚 162.5g
盐酸伪麻黄碱 15.0g
氢溴酸右美沙芬 7.5g
聚乙二醇400 300g
丙二醇 200g
木糖醇 10g
果糖 5g
聚维酮 40g
BHA 5g
色素 适量
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、丙二醇和BHA，搅拌至完全 互溶，加入木糖醇、果糖和聚维酮，搅拌的同时加热至完全溶解。加入 处方量的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在加热保温 的同时搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体，加入色素调节溶液的颜色， 加入消泡剂后压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。
实施例6
对乙酰氨基酚 325g
盐酸伪麻黄碱 30g
氢溴酸右美沙芬 15g
聚乙二醇400 720g
丙二醇 400g
甘露醇 5g
聚维酮 50g
BHA和BHT 5g
水 适量
色素 适量
制成 1000粒
制备方法：取水，加入甘露醇，震摇溶解后，加入处方量的聚乙二 醇400、丙二醇、BHA和BHT，搅拌至完全互溶，加入聚维酮，搅拌的 同时加热至完全溶解。加入处方量的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢 溴酸右美沙芬，在加热保温的同时搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体， 加入色素调节溶液的颜色，脱气后压制，定型后干燥，洗丸，检验合格 后包装即得。
实施例7
对乙酰氨基酚 375g
盐酸伪麻黄碱 30g
氢溴酸右美沙芬 15g
聚乙二醇400 700g
丙二醇 700g
聚维酮 30g
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、丙二醇，搅拌至完全互溶， 加入聚维酮，搅拌的同时加热至完全溶解。加入处方量的对乙酰氨基酚、 盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在加热保温的同时搅拌至完全溶解， 溶液应为澄清液体，脱气后压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装 即得。
实施例8
对乙酰氨基酚 300g
盐酸伪麻黄碱 30g
氢溴酸右美沙芬 15g
聚乙二醇400 340g
丙二醇 110g
木糖醇 45g
聚维酮 108g
吐温-80 60g
水 适量
醋酸钠 适量
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、丙二醇和吐温-80，搅拌至 完全互溶，加入木糖醇和聚维酮，搅拌的同时加热至完全溶解。加入处 方量的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，在加热保温的 同时搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体，加入醋酸钠溶液调节溶液的 酸碱度，脱气后压制，定型后干燥，洗丸，检验合格后包装即得。
实施例9
对乙酰氨基酚 325g
盐酸伪麻黄碱 30g
氢溴酸右美沙芬 15g
聚乙二醇400 400g
聚乙二醇600 300g
丙二醇 400g
硫脲 5g
木糖醇 50g
BHA和BHT 5g
制成 1000粒
制备方法：取处方量的聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、硫 脲、BHA和BHT，搅拌至完全互溶，加入木糖醇，搅拌的同时加热至完 全溶解。加入处方量的对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬， 在加热保温的同时搅拌至完全溶解，溶液应为澄清液体，压制，定型后 干燥，洗丸，检验合格后包装即得。