技术领域
本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法和用途，特别是含有罗红霉素的 口含制剂及其制备方法和用途。
背景技术
咽炎是困扰现代人生活的最常见的疾病，是咽粘膜、粘膜下组织和淋巴组 织的弥漫性炎症，常为上呼吸道感染的一部分。临床上分为急性和慢性两种。 急性咽炎多在秋冬及冬春之交发病。病变常波及整个咽腔，也可局限一处。可 由病毒、细菌及物理化学因素和高温、粉尘、烟霉、刺激性气体等引起。细菌 感染以链球菌、葡萄球菌和肺炎双球菌等革兰氏阳性球菌为主。其中以A组乙型 链球菌引起者最为严重，细菌或毒素进入血液，可引起远处器官的化脓性病变， 称为急性脓毒性咽炎。治疗用口服或注射抗菌素控制感染。
慢性咽炎病程很长，症状顽固，常由局部感染所致或全身性病变继发，以 慢性病变反复急性发作为其特点，在许多情况下，急性发作是由细菌感染引起， 因此，适当的抗菌治疗有助于控制急性症状。
急性扁桃体炎是很常见的腭扁桃体的一种非特异性急性炎症，常伴有一定 程度的咽粘膜及咽淋巴组织的急性炎症。主要致病菌为链球菌，葡萄球菌，肺 炎双球菌。腺病毒也可引起本病。细菌和病毒混合感染也不少见。细菌可能是 外界侵入的，亦可能系隐藏于扁桃体隐窝内的细菌，当机体抵抗力因寒冷，潮 湿，过度劳累，体质虚弱，烟酒过度，有害气体刺激等因素骤然降低时，细菌 繁殖加强所致。急性扁桃体炎往往是在慢性扁桃体基础上反复急性发作。临床 表现恶寒、高热、咽痛、吞咽时加剧等，可并发与溶血性链球菌感染有关的风 湿热、急性血管球性肾炎、心肌炎、关节炎等多种全身疾病。治疗采用止痛退 热，口服或注射抗菌素控制感染。
口腔感染性疾病主要包括牙体疾病、牙周疾病和口腔粘膜疾病，如龋齿、牙 髓炎、根尖周炎、牙周炎、复发性口疮、口腔溃疡、口腔白斑、念珠菌口炎、 冠周炎、坏死性口炎、鹅口疮、牙龈炎、膜性口炎、牙周病、疱疹性口炎等。 细菌是导致口腔感染性疾病的重要致病因素。口腔内的有大量的革兰氏阳性和 革兰氏阴性细菌，其数量和种类均居全身之首。据研究，每毫升唾液中含细菌 达1.5亿个。在一定的条件下，当食物残渣堆积、牙列拥挤、刷牙方法不正确等， 形成牙菌斑、牙石，当细菌的种类发生变化、致病菌的量增多或身体抵抗力下 降时导致口腔感染性疾病的发生。因此，口腔感染性疾病是由多种细菌协同作 用引起的。患者常有牙痛、牙龈出血、红肿、牙齿松动移位、口臭等症状。牙 龈肿胀、溢脓还可作为感染病灶，引起诸如关节炎、心、脑血管疾病等全身性 疾病。
治疗细菌感染引起的咽炎、扁桃体炎和口腔感染，常选用抗革兰氏阳性菌 的抗菌素，部分抗革兰氏阴性菌的抗菌素也有治疗作用。罗红霉素为半合成的 14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与抗菌作用基本上与红霉素相仿，对革兰阳 性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强。对肺炎衣原体、 肺炎支原体、溶脲脲原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。罗红霉素可透 过细菌细胞膜，在接近供体(“P”位)与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合， 阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受 位(“A”位)至“P”位的转移，因而细菌蛋白质合成受到抑制。罗红霉素 适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、 急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎； 沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。该药的 已研制成功的制剂有片剂、胶囊等，均采用口服全身给药。鉴于片剂等口服吸 收较慢，进入血液后通过全身分布而使药物在血中稀释，使药物在病变部位的 血药浓度较低，且在病变部位达到有效血药浓度的时间也较长，影响其有效抗 菌效力。因此，研制罗红霉素的口含制剂，通过口腔含服，以高浓度药物直接 作用于病变部位，用于咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染性疾病的治疗，可克服上 述缺点，提供有力的辅助治疗手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种以罗红霉素为药物成分的口含制剂及其制备方 法和用途，药物通过口含在口腔内的唾液中溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁 桃体部位，发挥其抗菌作用，临床用于治疗咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染性疾 病，特别是通过延长制剂在口腔内的含化时间，即制剂的崩解时限，延长了药物 与局部病灶的作用时间，进而提高了治疗咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染性疾病 药物的药品质量。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
本发明所述的含有罗红霉素的口含制剂是由包含罗红霉素及其盐类衍生 物的药物成分与基质组成，其中药物∶基质＝1∶0.5-1∶30.0，临床上通过口腔 内含服给药，其特征在于所述的罗红霉素口含制剂在治疗咽炎、咽扁桃体炎和 口腔感染性疾病的应用。所述的罗红霉素口含制剂的崩解时限选择10-100分 钟，优选15-60分钟，更优选20-60，特别优选20-40分钟，通过延长制剂 在口腔内的含化时间，进而提高药物对咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染性疾病的 治疗效果，改善药品质量。
所述的药品质量包括药物治疗效果、药物使用的方便程度、药物使用过程 中给病人带来的副反应及其它不适、药物储存和携带的方便程度、药物生产的 难易程度等特性中的一项或多项。所述的提高药品质量包括增强药物的治疗效 果、减少药物使用过程中所引起的不适和痛苦、方便使用、易于储存和携带、 提高药品使用的安全性、简化生产工艺、降低药品的毒副作用等特性中的一项 或多项。
其中，所选择的罗红霉素为具有下列特征的化合物及其盐类衍生物.
中文名称：罗红霉素
英文名为：Roxithromycin
学名为：9-〔O-〔(2-甲氧基乙氧基)-甲基〕肟〕红霉素
分子式：C41H76H2O15
分子量：837.03
其中所述的基质是由一种或多种成分组成的制剂用辅料，包括稀释剂(填 充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、缓释剂、着色剂、矫味剂、香料 等。
所述的制剂类型包括但不限于口含片、滴丸、糖果。作为一种常用的制剂 类型，口含制剂是指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久的局部作用的药物制 剂，主要起局部治疗作用，按照2005年版中华人民共和国药典第二部崩解时 限检测法检测，30分钟内应全部崩解。但目前现有的口含制剂的崩解时限均在 10分钟以下，如桂林西瓜霜含片、复方草珊瑚含片、利巴韦林含片、葡萄糖酸 钙含片、碘化铵含片、金嗓子喉宝含片等。崩解时限过快则表明药物在局部的 作用时间短，将明显影响药物的局部治疗效果。本发明人通过设计不同的药物 制剂工艺惊奇地发现通过将罗红霉素制成本发明的口含制剂，可使口含制剂的 崩解时限保持在10分钟以上，优选10-100分钟，同时使完全崩解时难溶性 药物成分的溶出度达80％以上。为了服用方便起见口含制剂的崩解时限优选 20-60分钟，显著延长了药物与局部病灶的作用时间，从而提高了药物的局部 治疗效果。
另外，口含制剂在口腔内崩解含化后，其中的药物成分应主要以溶解状态 存在于唾液中才可以发挥其应有的治疗作用。罗红霉素包括原型化合物和盐类 衍生物两类，其中原型化合物在水中几乎不溶，如制剂工艺不进行助溶处理则 药物在唾液中很难实现主要以溶解状态存在的目的，因此，本发明利用表面活 性剂聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、β环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、 硬脂酸等基质与药物原料制成固体分散剂或蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽 糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、 蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等糖粉与 药物原料制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药 物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶 散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，达 到显著提高药物局部治疗效果的目的。
本发明涉及含有以下成分的滴丸：
所述的滴丸由包含有罗红霉素的药物成分与基质组成，采用水浴、油浴或 其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速 度，滴入40→-15℃的冷凝剂液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几 种中，干燥而成，其中基质是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸 聚烃氧40酯、β环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘 油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚及药物缓释剂中 的一种或几种成分组成。
本发明涉及含有以下成分的口含片剂：
所述的口含片由包含有罗红霉素的药物成分与基质组成，其中所述的基质 含有下列物质：稀释剂1-100％；粘合剂0-30％；崩解剂0-10％；润滑剂 0-20％；助流剂0-20％；缓释剂0-50％以及常规的着色剂、矫味剂、香 料。
本发明涉及含有以下成分的糖果：
所述的糖果由包含有罗红霉素的药物成分与基质组成，其中所述的基质含 有下列物质：稀释剂1-100％；粘合剂0-20％；崩解剂0-10％；润滑剂0 -10％；助流剂0-10％；缓释剂0-50％以及常规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤，但以下不是对本发明的限定：
1.口含片的制备方法：按照比例将罗红霉素与基质混合；所述的基质为 糖粉时，基质含有但不限于蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、 棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、 木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或一种以上的成 分；所述的基质为固体分散剂时，基质含有但不限于聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、β环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬 脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚的一 种或一种以上的成分。
(1)称取适量糖粉或其它基质，加水或粘合剂，制成适宜的软材，加入 含有罗红霉素的药物成分，搅拌均匀，分割，成形、干燥。
(2)称取适量糖粉或其它基质，加入含有罗红霉素的药物成分，加水或 粘合剂，搅拌均匀，制粒，干燥，在压片机上成形。
(3)称取适量糖粉或其它基质，加入含有罗红霉素的药物成分，经加热 成为熔融混溶或半熔融混溶状态，然后经冷却凝固，在压片机上成形。
(4)称取适量糖粉或其它基质，经加热成为熔融混溶或半熔融混溶状态， 冷却至70-100℃，加入含有罗红霉素的药物成分，搅拌均匀，在压片机上成 形。
2.滴丸的制备：按照比例将罗红霉素与基质混合；基质是由含有聚乙二 醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、β环糊精、泊洛沙姆、羧甲基 淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单 硬脂酸脂、聚醚中的一种或几种成分组成。采用水浴、油浴或其它加热方式， 将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速度，滴入40→-15 ℃的冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几 种。
3.糖果的制备：按照比例将罗红霉素与基质混合；基质填充剂是由含有 蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果 糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨 醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或一种以上的成分组成。
称取适量糖粉或其它基质加热熔化，然后冷却至一定温度后，加入含有罗 红霉素的药物成分，搅拌均匀，使成塑性软块，分割，挤压成形；
本发明罗红霉素口含制剂与现有普通剂型相比具有以下益处：
1)提高病变部位的罗红霉素浓度，提高其抗菌能力。药物在口腔内唾液中 溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃体部位。这些药物没有经过血液稀释，形 成局部高浓度，增强抗菌能力。
2)起效快。药物在口腔内溶解后，立即作用于病变组织，省去了吸收分布 的时限。
3)给药方便。
4)本发明的口含制剂与现有技术制备的制剂比较：对照组崩解时限16±6 (分钟)、完全崩解时罗红霉素的溶出度仅为21±6(％)。而本发明的口含制剂 的崩解时限为16±5(分钟)、完全崩解时罗红霉素溶出度为83±11(％)。结 果表明本发明的口含制剂显著提高了药物的溶出度。
5)生产工艺简单。
具体实施方法
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发 明的限定。
实施例1-罗红霉素糖果
处方：罗红霉素37.5g、蔗糖906g、柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘 露醇10g、羟丙甲纤维素36.5g，制剂量1000片。
方法：配制罗红霉素37.5g、柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露醇10g、 羟丙甲纤维素36.5g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖906克，加热至 140℃熔化，冷却至85℃，加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于产 品成形机上挤压成形，每粒含片重2克。然后测定罗红霉素糖果在37℃900ml 水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为26-31分钟，完全崩解时的溶出度为85％-89％。
实施例2-低糖罗红霉素糖果
处方：罗红霉素37.5g、蔗糖256g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、 柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素36.5g，制剂量 1000片。
方法：配制柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素 36.5g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖256g、低聚果糖300g、木糖醇 300g、菊粉50g，混合，加热至140℃熔化，加入过筛后的混合物，快速搅拌 10分钟，冷却至85℃，加入罗红霉素37.5g，快速搅拌10分钟，置于产品成 形机上挤压成形，每粒含片重2克。然后测定罗红霉素糖果在37℃900ml水 中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为28-33分钟，完全崩解时的溶出度为82％-88％。
实施例3-罗红霉素口含片
处方：罗红霉素37.5克、羟丙甲纤维素128克、聚乙二醇6000833.5 克、阿斯巴甜1克。
方法：配制羟丙甲纤维素128克、聚乙二醇6000833.5克、阿斯巴甜1克混 合基质，加热熔化，冷却至80℃，加入罗红霉素37.5克，搅拌混匀，室温冷 却至凝固，制粒，置于压片机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定罗红霉 素口含片在37℃900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为24-29分钟，完全崩解时的溶出度为84％-89％。
实施例4-罗红霉素口含滴丸的制备
方法：分别取聚乙二醇40008.8克、聚乙二醇600025克、硬脂酸聚烃氧40 酯1克、羟丙甲纤维素4克、β环糊精1克、泊洛沙姆0.5克、硬脂酸0.1克、硬 脂酸钠0.1克、甘油明胶0.1克、单硬脂酸甘油酯0.1克、虫胶0.1克、聚氧乙烯 单硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均匀，再加入罗红霉素原料粉30克，充分搅 拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用 自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油 为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差 ＜5％)，进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成含罗红霉 素30mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度 的测定，结果圆整率为75％，溶散时限12-16分钟，丸重差异小于10％，硬度合格， 完全崩解时的溶出度为84％-91％。
实施例5-罗红霉素糖果
处方：罗红霉素37.5g、蔗糖170.5g、低聚果糖170g、木糖醇300g、菊粉 50g、柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素252克， 制剂量1000片。
方法：配制柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素252 克混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖170.5g、低聚果糖170g、木糖醇300g、 菊粉50g，混合，加热至140℃熔化，加入过筛后的混合物，快速搅拌混匀， 冷却至85℃，加入罗红霉素37.5g，快速搅拌10分钟，置于产品成形机上挤 压成形，每粒含片重2克。然后测定罗红霉素糖果在37℃900ml水中的崩解 时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为81-92分钟，完全崩解时的溶出度为86％-92％。
实施例6-本发明的口含制剂与现有的片剂对罗红霉素溶出度的影响的对 比试验
1.工艺一以糖粉为基质
对照制剂制备方法：配制罗红霉素37.5g、蔗糖942.5克、柠檬酸10g、食 物色素-400.1g，甘露醇10g混合物，研磨，过20目的筛子，置于产品成形 机上挤压成形，每粒含片重2克。然后测定罗红霉素糖果在37℃900ml水中 的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
本发明口含制剂的制备方法：配制柠檬酸10g、食物色素-400.1g，甘露 醇10g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖942.5克，加热至140℃熔化， 加入过筛后的混合物，快速搅拌混匀，冷却至85℃，加入罗红霉素37.5g，快 速搅拌10分钟，置于产品成形机上挤压成形，每粒含片重2克。然后测定罗 红霉素糖果在37℃900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果见表1，本发明以糖粉为基质的固体分散制备工艺可显著提高罗红霉素 的溶出度。
表1、本发明以糖粉为基质的固体分散制备工艺对罗红霉素溶出度的影响
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2.工艺二以表面活性剂为基质
对照制剂制备方法：配制罗红霉素37.5g、羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇 6000862.5克、阿斯巴甜0.1克混合基质，搅拌混匀，制粒，置于压片机上挤压 成形，每粒含片重2克。然后测定罗红霉素钠口含片在37℃900ml水中的崩 解时限及完全崩解时的溶出度。
本发明口含制剂的制备方法：配制羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇6000862.5 克、阿斯巴甜0.1克混合基质，加热熔化，冷却至80℃，加入罗红霉素37.5g， 搅拌混匀，室温冷却至凝固，制粒，置于压片机上挤压成形，每粒含片重2克。 然后测定罗红霉素钠口含片在37℃900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶 出度。
结果见表2，本发明以表面活性剂为基质的固体分散制备工艺可显著提高罗 红霉素的溶出度。
表2、本发明以表面活性剂为基质的固体分散制备工艺对罗红霉素溶出度的 影响
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