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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811233199.7 (22)申请日 2018.10.18 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 蒋曙光 徐晓畅 李思佳 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 31/09(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 47/38(2006。
2、.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 11/10(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及药物制剂领域， 提供了一种细辛 脑固体自乳化制剂及其制备方法。 本发明采先将 细辛脑溶解于自乳化系统制备液态细辛脑自乳 化系统， 再将其与固体吸附剂混合， 得到细辛脑 自乳化粉末， 后进一步制备成细辛脑颗粒剂、 胶 囊剂或片剂。 其中。
3、， 液态细辛脑自乳化系统与固 体吸附剂的质量比为1 0.420。 本发明的细辛 脑固体自乳化制剂能够有效提高药物溶出度与 生物利用度， 工艺简单， 工业化生产可行性高。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 109223718 A 2019.01.18 CN 109223718 A 1.细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 所述细辛脑固体自乳化制剂的 制备方法为： (1)将细辛脑完全溶解于自乳化系统， 得到液态细辛脑自乳化系统； (2)将液态细辛脑自乳化系统加入固体吸附剂中， 混合至细辛脑自乳化系统被完全吸 附， 得细辛脑自乳化粉末； (3)将细辛脑自乳化粉末进一步制备成细辛。
4、脑固体自乳化制剂。 2.根据权利要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 所述的液 态细辛脑自乳化系统中， 细辛脑与自乳化系统的质量比为1 2200； 所述的自乳化系统包 括： 1070油相、 2070表面活性剂及025助表面活性剂； 其中油相包括但不 限于油酸、 肉豆蔻酸异丙酯、 中链甘油三酯、 亚油酸甘油酯、 油酸聚乙二醇甘油酯； 表面活性 剂包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 聚山梨酯80、 辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯、 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯； 助表面活性剂包括但不限于乙醇、 丙二醇、 异丙醇、 二乙 二醇单乙基醚、 聚乙二醇400。 3.根据权利。
5、要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 所述的固 体吸附剂选自以下化合物的一种或多种： 聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、 甘露醇、 乳糖、 微晶 纤维素、 二氧化硅、 淀粉、 磷酸氢钙。 4.根据权利要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 液态细辛 脑自乳化系统与固体吸附剂的质量比为1 0.420。 5.根据权利要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 所述的细 辛脑固体自乳化制剂为颗粒剂、 胶囊剂或片剂。 6.根据权利要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 将制得的 细辛脑自乳化粉末与常规辅料混合后湿。
6、法制粒， 即得细辛脑自乳化颗粒剂； 其中， 所述的常 规辅料包括稀释剂、 崩解剂、 黏合剂。 7.根据权利要求1所述的细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 将制得的 液态细辛脑自乳化系统或细辛脑自乳化颗粒按常规方法直接灌装于硬胶囊或软胶囊中， 即 得细辛脑自乳化胶囊剂。 8.根据权利要求1所述得细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 其特征在于， 将制得得 细辛脑自乳化粉末与常规辅料混合均匀， 粉末直接压片或湿法制粒后压片， 即得细辛脑自 乳化片剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109223718 A 2 细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药。
7、物制剂领域， 具体涉及细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法。 背景技术 0002 细辛脑(Asarone， ARE)， 又名 -细辛脑或 -细辛醚， 是中药石菖蒲的主要有效成 分， 化学名称为2， 4， 5-三甲氧基-1-丙烯基苯， 分子式为C12H16O， 分子量为208.26。 细辛脑易 溶于醋酸乙酯、 氯仿或乙醚， 可溶于乙醇或石油醚， 但难溶于水。 研究已证实细辛脑具有止 咳、 祛痰、 平喘、 镇静、 解痉以及抗惊厥作用， 对肺炎双球菌、 金黄色葡萄球菌和大肠杆菌也 有抑制作用。 0003 目前， 上市的细辛脑口服制剂有片剂和胶囊剂， 临床上主要用于支气管哮喘、 肺 炎、 慢性阻塞性肺部疾。
8、病伴肺部急性炎症等疾病的治疗。 由于水溶性差， 细辛脑传统固体口 服制剂溶出困难， 加之受较强首过效应影响， 口服生物利用度极低。 为解决细辛脑临床口服 用药的有效性问题， 本发明运用自乳化技术制备液态细辛脑自乳化系统并将其转变为固体 制剂， 旨在开发细辛脑高效口服制剂。 0004 自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System， SEDDS)由油 相、 表面活性剂和助表面活性剂构成， 其基本特征是在胃肠道内或在环境温度(一般为体温 37)及温和搅拌的条件下能够自发形粒径10200nm的水包油型纳米乳， 均匀、 快速分布 并增加药物溶解度。 载药。
9、自乳化系统在胃肠液环境下， 可自乳化形成纳米乳， 有利于提高药 物溶出度和胃肠道渗透性。 此外， 自乳化系统可刺激机体产生脂蛋白和乳糜微粒， 促进脂溶 性药物经肠道淋巴系统的吸收， 能够克服肝首过效应， 有助于提高生物利用度。 0005 由于自乳化系统在室温下呈液态， 存在稳定性低、 储存及运输不便等问题， 因此， 有必要将其进一步设计成固体剂型以解决上述问题。 固体自乳化给药系统(Solid-Self- Emulsifying Drug Delivery System， SSEDDS)是通过一定技术手段将液态自乳化系统固 化后所制备的具有自乳化能力的固体制剂， 能够有效提高药物稳定性并弥补制。
10、剂在生产、 贮存、 运输及使用过程中的不足。 目前， 尚未见涉及细辛脑固体自乳化制剂的报道。 发明内容 0006 基于以上背景技术， 本发明提供细辛脑固体自乳化制剂及其制备方法， 旨在通过 自乳化技术解决细辛脑口服制剂溶出困难及生物利用度低的问题， 并采用一定的固化方法 提高制剂稳定性及工业化生产可行性。 0007 本发明采用的技术方案如下： 细辛脑固体自乳化制剂， 其特征在于， 通过固体吸附 技术将液态细辛脑自乳化系统固化， 并采用一定制剂手段制备细辛脑固体自乳化制剂。 0008 本发明所述的细辛脑固体自乳化制剂制备方法包括如下步骤： 0009 (1)将细辛脑完全溶解于自乳化系统， 得到液态。
11、细辛脑自乳化系统； 0010 (2)将液态细辛脑自乳化系统加入固体吸附剂中， 混合至液态细辛脑自乳化系统 被完全吸附， 得细辛脑自乳化粉末； 说 明 书 1/3 页 3 CN 109223718 A 3 0011 (3)将细辛脑自乳化粉末进一步制备成细辛脑自乳化固体制剂。 0012 作为优选， 所述步骤(1)中的液态细辛脑自乳化系统中， 细辛脑与自乳化系统的质 量比为1 2200； 所述的自乳化系统包含1070油相、 2070表面活性剂及0 25助表面活性剂； 其中， 油相选自油酸、 肉豆蔻酸异丙酯、 中链甘油三酯、 亚油酸甘油酯、 油酸聚乙二醇甘油酯； 表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙。
12、烯氢化蓖麻油、 聚山梨酯 80、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯； 助表面活性剂选自乙醇、 丙二 醇、 异丙醇、 二乙二醇单乙基醚、 聚乙二醇400。 0013 作为优选， 所述步骤(2)中的固体吸附剂选自聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、 甘露 醇、 乳糖、 微晶纤维素、 二氧化硅、 淀粉、 磷酸氢钙中的一种或多种； 液态细辛脑自乳化系统 与固体吸附剂的质量比为1 0.420。 0014 本发明所述的细辛脑固体自乳化制剂包括颗粒剂、 胶囊剂和片剂。 0015 本发明所述的细辛脑自乳化颗粒剂， 具体制备方法为： 0016 将上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末与常规辅料。
13、混合， 经湿法制粒后得到细辛 脑自乳化颗粒剂。 0017 本发明所述的细辛脑自乳化胶囊剂， 具体制备方法为： 0018 将上述步骤(1)中的液态细辛脑自乳化系统直接灌装于软胶囊或硬胶囊中； 或将 上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末经湿法制粒后所得颗粒灌装于硬胶囊中。 0019 本发明所述的细辛脑自乳化片剂， 具体制备方法为： 0020 将上述步骤(2)中的细辛脑自乳化粉末与常规辅料混合均匀， 粉末直接压片或湿 法制粒后压片， 即得细辛脑自乳化片剂。 0021 作为优选， 所述常规辅料包括稀释剂、 崩解剂、 黏合剂； 其中稀释剂包含但不限于 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉； 崩解剂包含但不限于。
14、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮； 黏合剂剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮K30、 羟丙基纤维素、 羧甲基 纤维素钠。 0022 本发明的优点在于： 0023 (1)细辛脑固体自乳化制剂能够在生理条件下自发乳化形成乳剂或纳米乳， 增加 药物在胃肠道内的稳定性， 能够提高药物的溶出度， 规避首过效应， 改善其口服生物利用 度。 0024 (2)相比于液态自乳化制剂， 细辛脑固体自乳化制剂能够有效提高药物稳定性并 弥补制剂在生产、 贮存、 运输及使用过程中的不足。 0025 (3)细辛脑固体自乳化制剂制备工艺简单， 成本较低， 易于产业化。 附图说明 0026 图1载细辛脑的不。
15、同种类固体吸附剂溶出曲线。 0027 图2细辛脑自乳化片剂自乳化后的粒径分布图。 0028 图3细辛脑自乳化片剂、 细辛脑市售片剂的溶出曲线。 具体实施方案 0029 下面通过具体实施例对本发明进一步阐述， 但需要指出的是， 以下实施例不构成 说 明 书 2/3 页 4 CN 109223718 A 4 对本发明的任何限制。 0030 实施例1： 液态细辛脑自乳化系统的制备 0031 精密称取2.7g油酸聚乙二醇甘油酯、 10.8g聚氧乙烯氢化蓖麻油及4.5g二乙二醇 单乙基醚， 混合均匀， 另取6g细辛脑加入上述混合液中， 搅拌至药物完全溶解， 即得液态细 辛脑自乳化系统。 0032 实施例。
16、2： 固体吸附剂种类对细辛脑自乳化系统溶出的影响 0033 称取不同种类的固体吸附剂， 分别吸附30mg液态细辛脑自乳化系统后， 对其进行 溶出度考察， 不同时间点的样品经含量测定并计算溶出度， 结果见附图1。 结果显示所有样 品的溶出度均能在15min内达85以上， 溶出速度较快， 细辛脑自乳化系统受固体吸附剂影 响较小。 0034 溶出度测定： 0035 取适量样品(含细辛脑30mg)， 照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第 二法)， 以蒸馏水1000ml为溶出介质， 转速为75r/min， 依法操作， 经5、 10、 15、 20、 30、 45、 60分 钟时， 取溶液。
17、5ml(同时补加5ml溶出介质)， 0.22 m滤膜过滤， 取续滤液作为供试品溶液， 测 定细辛脑浓度， 计算溶出量。 0036 实施例3： 细辛脑自乳化颗粒剂的制备 0037 按实施例1制备12g液态细辛脑自乳化系统， 与20g磷酸氢钙混合至液态细辛脑自 乳化系统被完全吸收， 得到细辛脑自乳化粉末。 另取10g微晶纤维素、 3g低取代羟丙基纤维 素与细辛脑自乳化粉末混合， 用8羟丙基纤维素的无水乙醇溶液制软材， 过30目筛制粒， 40烘干后再过30目筛整理， 即得细辛脑自乳化颗粒剂。 0038 实施例4： 细辛脑自乳化胶囊的制备 0039 按实施例1制备液态细辛脑自乳化系统， 直接灌装于硬胶。
18、囊壳中， 每粒胶囊含 120mg液态细辛脑自乳化系统； 也可按实施例3制备细辛脑自乳化颗粒， 灌装于硬胶囊中， 每 粒胶囊含30mg细辛脑。 0040 实施例5： 细辛脑自乳化片剂的制备、 自乳化粒径考察与溶出度研究 0041 按实施例1制备12g液态细辛脑自乳化系统， 与25g磷酸氢钙、 3g气相二氧化硅混合 至液态细辛脑自乳化系统被完全吸收， 得到细辛脑自乳化粉末。 另取5g微晶纤维素与细辛 脑自乳化粉末混合均匀， 过60目筛后加入0.2g硬脂酸镁， 粉末直接压片， 即得细辛脑自乳化 片剂， 每片含30mg细辛脑。 0042 取1片细辛脑自乳化片剂， 加入相当于细辛脑自乳化系统100倍量蒸。
19、馏水， 轻摇至 乳化完全， 采用激光粒度仪测得粒径为88.6nm， PDI为0.143， 见附图2。 0043 取细辛脑自乳化片剂与细辛脑市售片剂进行溶出度对比实验， 不同时间点的样品 经含量测定并计算溶出度。 结果显示本发明的细辛脑自乳化片剂的溶出速率高于细辛脑市 售片剂， 见附图3。 0044 溶出度测定： 0045 取适量样品(含细辛脑30mg)， 照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第 二法)， 以蒸馏水1000ml为溶出介质， 转速为75r/min， 依法操作， 经5、 10、 15、 20、 30、 45、 60分 钟时， 取溶液5ml(同时补加5ml溶出介质)， 0.22 m滤膜过滤， 取续滤液作为供试品溶液， 测 定细辛脑浓度， 计算溶出量。 说 明 书 3/3 页 5 CN 109223718 A 5 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 6 CN 109223718 A 6 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 7 CN 109223718 A 7 。