技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及应用。
背景技术
因各种原因引起的大脑外伤在日常生活中较为常见，其中40％的脑外伤是因车祸所致，30％因体育运动受伤所致，20％因跌倒所致，10％因受攻击所致。在体育运动中，拳击、足球、冰球、滑雪、登山等体育运动容易造成脑外伤。
颅脑损伤所致精神障碍是指颅脑受到外力的直接或间接作用，引起脑器质性或功能性障碍时出现的精神异常。由于颅脑受到外力的直接或间接作用，脑组织缺血缺氧，引起脑器质性或功能性精神障碍，患者认知、意志、行为、语言、思维活动障碍。
颅脑损伤所致精神障碍临床表现包括急性精神障碍和慢性精神障碍。急性精神障碍主要包括脑震荡和谵妄，慢性精神障碍主要包括癫痫、脑震荡综合征、人格改变、认知功能障碍。其中，认知功能障碍对患者的后期生活造成严重影响。
目前，颅脑损伤所致精神障碍主要的治疗原则包括：①用脑代谢赋活剂(辅酶Q10、胞二磷胆碱)和脑循环促进剂(氢化麦角碱、氟桂嗪)激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；②治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药(卵磷脂、氯化胆碱)和胆碱脂酶抑制剂(毒扁豆碱、四氢胺基吡啶)通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制颅脑损伤所致精神障碍患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善颅脑损伤所致精神障碍患者抑郁症状；常用安定改善颅脑损伤所致精神障碍患者焦虑症状。
但是，这些治疗在临床上并没有起到预期的效果。因此，寻找有效的治疗颅脑损伤所致精神障碍引起的认知功能障碍的药物对于颅脑损伤患者的康复以及预后具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种质控稳定、安全有效、天然无毒、效果稳定、成本低廉和适用于长期服用的一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及应用。
本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～100份、2-吡嗪基乙硫醇10～100份、4-叔丁基茴香醚7～100份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～80份、2-吡嗪基乙硫醇10～80份、4-叔丁基茴香醚7～80份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～50份、2-吡嗪基乙硫醇10～50份、4-叔丁基茴香醚7～50份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇20份、2-吡嗪基乙硫醇15份、4-叔丁基茴香醚7份。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物中的应用。
本发明中所述的顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。
本发明还提供了所述药物组合物的服用方法为，其服用量以该组合物计：成人，2～3mg/次，3次/日；儿童，1～1.5mg/kg·次，3次/日，即可达到治疗颅脑损伤所致精神障碍临床症状的效果，特别地，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。本发明所述的治疗意为发病后的治疗，不代表发病前的干预。
本发明中所述的顺-2-戊烯醇，分子式为C5H10O，分子量为86.13，分子结构式为：
2-吡嗪基乙硫醇，分子式为C6H8N2S，分子量为140.21。分子结构式为：
4-叔丁基茴香醚，分子式为C11H16O，分子量为164.24。分子结构式为：
根据研究发现，顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚组成的复方可以有效抑制颅脑损伤所致精神障碍大鼠神经组织形态学改变，提高颅脑损伤所致精神障碍大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻颅脑损伤所致精神障碍症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
通过大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了本发明可以有效提高颅脑损伤所致精神障碍大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
通过光镜观察发现，本发明可明显抑制颅脑损伤所致精神障碍大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。
本发明具有对治疗颅脑损伤所致精神障碍效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。
附图说明
图1为本发明对颅脑损伤所致精神障碍大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)示意图。
具体实施方式
本发明为一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物及应用，药物组合物包含下列原料配制而成：顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～100份、2-吡嗪基乙硫醇10～100份、4-叔丁基茴香醚7～100份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～80份、2-吡嗪基乙硫醇10～80份、4-叔丁基茴香醚7～80份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10～50份、2-吡嗪基乙硫醇10～50份、4-叔丁基茴香醚7～50份。
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇20份、2-吡嗪基乙硫醇15份、4-叔丁基茴香醚7份。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物中的应用。
为了更加清楚的解释本发明，现结合具体实施例对其进行进一步说明。具体的实施例如下：
实施例一
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇9份、2-吡嗪基乙硫醇9份、4-叔丁基茴香醚101份。
实施例二
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇102份、2-吡嗪基乙硫醇8份、4-叔丁基茴香醚6份。
实施例三
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇8.5份、2-吡嗪基乙硫醇102份、4-叔丁基茴香醚6.5份。
实施例四
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇10份、2-吡嗪基乙硫醇10份、4-叔丁基茴香醚7份。
实施例五
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇100份、2-吡嗪基乙硫醇100份、4-叔丁基茴香醚100份。
实施例六
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇55份、2-吡嗪基乙硫醇55份、4-叔丁基茴香醚53.5份。
实施例七
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇80份、2-吡嗪基乙硫醇80份、4-叔丁基茴香醚80份。
实施例八
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇45份、2-吡嗪基乙硫醇45份、4-叔丁基茴香醚43.5份。
实施例九
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇50份、2-吡嗪基乙硫醇50份、4-叔丁基茴香醚50份。
实施例十
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇30份、2-吡嗪基乙硫醇30份、4-叔丁基茴香醚28.5份。
实施例十一
一种治疗颅脑损伤所致精神障碍的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：顺-2-戊烯醇20份、2-吡嗪基乙硫醇15份、4-叔丁基茴香醚7份。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
本发明可通过顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚制备成各种不同形式的药剂，如：水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时按照以下重量称取药物：顺-2-戊烯醇20mg、2-吡嗪基乙硫醇30mg、4-叔丁基茴香醚15mg，溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下重量称取药物：顺-2-戊烯醇20g、2-吡嗪基乙硫醇30g、4-叔丁基茴香醚15g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下重量称取药物：顺-2-戊烯醇20g、2-吡嗪基乙硫醇30g、4-叔丁基茴香醚15g、分装、灌装胶囊。
实验例一
检测本发明对大鼠跳台、避暗试验的影响；
1、原料：顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚上述原料均由北京云科研科技有限公司购置；氢化麦角碱由上海华太药业股份有限公司购置。
2、仪器：大鼠跳台记录系统由淮北正华生物仪器设备有限公司购置、大鼠避暗仪由淮北正华生物仪器设备有限公司购置。
3、动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。
4、实验分组：(1)空白对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml/kg，连续灌胃8周；(2)颅脑损伤所致精神障碍模型组：健康SD大鼠20只，采用200g砝码1m玻璃管垂直撞击大鼠顶枕部1次；(3)低剂量本发明组：颅脑损伤所致精神障碍模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(4)中剂量本发明组：颅脑损伤所致精神障碍模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(5)高剂量本发明组：颅脑损伤所致精神障碍模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度20mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周；(6)氢化麦角碱组：颅脑损伤所致精神障碍模型大鼠20只，每天清晨空腹用氢化麦角碱溶液灌胃，灌胃浓度2.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周。
5、实验内容：大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。
6、统计学方法：所有数据以均数±标准差表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS 13.0统计软件完成，双侧P＜0.05认为差异有显著性。
7、结果
7.1本发明对大鼠跳台试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱，存在明显的差异(P＜0.05)。(结果见表1)
表1本发明可对颅脑损伤所致精神障碍大鼠跳台试验的影响
注：与颅脑损伤所致精神障碍模型组比较，*P＜0.05；与高剂量本发明组比较，#＜0.05。
7.2本发明对颅脑损伤所致精神障碍大鼠避暗试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高颅脑损伤所致精神障碍大鼠避暗试验潜伏期，减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱(P＜0.05)。(结果见表2)
表2本发明对颅脑损伤所致精神障碍大鼠避暗试验的影响
注：与颅脑损伤所致精神障碍模型组比较，*P＜0.05；与高剂量本发明组比较，#＜0.05。
实验例二
检测本发明对大鼠海马CA1区锥体细胞形态学影响。
1、原料：顺-2-戊烯醇、2-吡嗪基乙硫醇、4-叔丁基茴香醚上述原料均由北京云科研科技有限公司购置。
2、仪器：TS1000尼康显微镜。
3、动物：SD大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级，由河南省实验动物中心提供。
4、实验分组：分组：(1)正常对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml/kg，连续灌胃8周；(2)颅脑损伤所致精神障碍模型组：健康SD大鼠20只，采用200g砝码1m玻璃管垂直撞击大鼠顶枕部1次；(3)服用本发明组：颅脑损伤所致精神障碍模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg/kg，灌胃容量为10ml/kg给药，连续灌胃8周。
5、实验内容：光镜下形态学观察。
6、结果：本发明对颅脑损伤所致精神障碍大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)。如图1所示，颅脑损伤所致精神障碍模型组大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。本发明可明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。图1中所示的空白对照组为1；颅脑损伤所致精神障碍模型组为2；本发明组为3。
本发明中所述的药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征由将与其混合的活性成分的量、给药途径、体内过程(包括吸收、分布、代谢、排泄)以及其它已知的变量所确定。这些载体必需是“可接受的”，即它们应与制剂的其它成分可适配，不会影响该制剂的效果以及不会有害于该制剂的接受者。例如，所使用的药学载体可以是固体或者液体。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白水解产物等。液体载体的例子是磷酸缓冲盐溶液、糖浆、乳液、润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域周知的延时型材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与蜡的混合物。可使用大范围的药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可以成片剂、以粉末或颗粒形式放在硬的明胶胶囊、成锭剂或糖锭的形式。固体载体的量的变化将很大，但较佳约为50mg到约1g。当使用液体载体时，制剂可以成糖浆、乳液、软的明胶胶囊的形式。