防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移中药制剂及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610828079.6	申请日：	20160919
公开号：	CN106334050A	公开日：	20170118
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	A61K36/8888,A61P35/00,A61P35/04,A61P11/14,A61P11/10	主分类号：	A61K36/8888,A61P35/00,A61P35/04,A61P11/14,A61P11/10
申请人：	华北理工大学
发明人：	秦丽娟,贾永森,张田
地址：	063009 河北省唐山市新华西道46号
优先权：	CN201610828079A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药复方制剂其制备方法，属于防治肺癌脑转移中药制剂技术领域。技术方案是由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15‑25%，蔓荆子15‑20%，半夏15‑25%，通关藤15‑25%，赤芍15‑20%，桃仁15‑25%。防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移中药制剂可以根据需要制成胶囊、片剂、散剂等。全方化痰开窍、活血化瘀，能有效改善肺癌患者的嗽咳痰多，胸痛气急，神疲乏力等症状。作用于肺、大肠、脑等多个脏器，充分体现了中医学对人体有机整体的独特认识，通过调节全身机能，达到抗肿瘤的目的，疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，治疗胶质瘤效果显著。

权利要求书

1.一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂，其特征在于由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。 2.一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂，其特征在于包含如下工艺步骤：选择中药鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂。 3.根据权利要求2所述之防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂的制备方法，其特征在于更具体的工艺步骤：采用纱布滤掉杂质，加5倍水煎煮1小时，用纱布滤过，将药渣再加水煎煮30分钟，合并滤液，水浴上浓缩成膏状，放厚玻璃板，80℃烤箱中干燥；碾成细粉，通过60目筛，按重量分装，装入胶囊，制成胶囊。

说明书

技术领域

本发明涉及一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂及其制备方法，属于防治肺癌脑转移中药制剂技术领域。

背景技术

肺癌是目前世界各国最常见的恶性肿瘤，为人类癌症死亡的首要病因。我国每年大约有60万人死于肺癌，并预计我国本世纪中期肺癌死亡将超过100万人/年。一般来说，早期肺癌癌肿较小，未发生扩散转移时，其最为有效的治疗手段为根治性手术切除，早期肺癌切除后的5年生存率可达60%~90%。发生了肺癌的患者，肺癌脑转移是肺癌常见的并发症，其中小细胞肺癌初诊脑转移的发生率为10%，有些患者甚至以脑转移瘤为首诊而被发现。发生了脑转移的肺癌患者往往预后差，致死致残率高。因此，如何防治肺癌脑转移的发生，对于肺癌患者的生存期和生存质量具有非常重要的意义。临床上防治肺癌脑转移的方法是全脑放疗，但这种方法患者往往不能接受且达不到理想的效果。

发明内容

本发明目的是提供一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂及其制备方法，疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，解决背景技术中存在的上述问题。

本发明的技术方案是：

防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂，由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。

防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂的制备方法，包含如下工艺步骤：选择中药鸦胆子、蔓荆子、半夏、通关藤、赤芍、桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂。

防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂可以根据需要制成胶囊、片剂、散剂等。

更具体的工艺步骤：采用纱布滤掉杂质，加5倍水煎煮1小时，用纱布滤过，将药渣再加水煎煮30分钟，合并滤液，水浴上浓缩成膏状，放厚玻璃板，80℃烤箱中干燥；碾成细粉，通过60目筛，按重量分装，装入胶囊，制成胶囊。

本发明将蔓荆子、半夏、赤芍、桃仁配伍，以化痰开窍、活血化瘀为基础，配以具有清热解毒功效的鸦胆子、通关藤组成。

鸦胆子，味苦、性寒、小毒；归大肠、肝经，解毒；杀虫；截疟。鸦胆子油鸦胆子-中药材的水包油静脉乳液在体外能抑制小鼠艾氏腹水癌细胞及腹水型肝癌细胞；整体实验水包油静脉乳液对小鼠艾氏腹水癌有较好抗癌效果，对肉瘤局部给药也有一定疗效。对艾氏腹水癌细胞结构有明显破坏作用，主要为生物膜结构的破坏。轻者，细胞膜完整，细胞核结构存在，仅见该细胞周围间隙增宽，线粒体肿胀、空化，粗面内质网扩张从局部脱粒，重者，细胞膜缺损、线粒体严重空化及部分细胞完全崩解，以此达到抗肿瘤的目的。

蔓荆子，性微寒，味辛、苦；归膀胱、肝、胃经；疏散风热，清利头目。实验证明: 单叶蔓荆水提取物有降低兔血压的作用, 其降压作用与兴奋中枢诱导的副交感神经系统有关。单叶蔓荆果实的甲醇提取物对小鼠醋酸扭体反应有抑制作用；亦能提高小鼠热板致痛的痛阈；给小鼠灌胃, 对小鼠腹腔毛细血管的通透性有一定的抑制作用。蔓荆子水煎浸膏在体外对结核杆菌有抑制作用，对孤儿病毒亦有抑制作用。蔓荆子提取物有强抗凝作用, 在体外能显著延长牛凝血酶凝聚人体纤维蛋白原时间。蔓荆子的祛痰作用优于牡荆油，亦有明显的平喘作用和增强小鼠体质的作用。

半夏，辛，温，有毒；入脾、胃经；燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。药理实验表明，掌叶半夏的稀醇或水浸出液，对动物实验性肿瘤和Hela细胞都具有明显的抑制作用。从水溶部分得的胡芦巴碱，对小鼠肝癌(HCA）亦有明显抑制作用。其所含的β谷甾醇及类似物也有抑瘤作用。并能明显促使癌细胞逐渐脱落而使癌体缩小或消失。临床药理观察，对宫颈癌有效，且局部清洁作用明显。

通关藤，味辛、微寒；止咳平喘，祛痰，通乳，清热解毒。研究发现，高浓度的通关藤对胃癌细胞的抑制率与羟基喜树碱相仿，经通关藤作用后的胃癌细胞核浆比例缩小，G0/G1期细胞比例增多，呈现出诱导分化趋势。通关藤可呈剂量依赖性抑制肺腺癌细胞的活性，诱导细胞中线粒体变圆和破裂，诱导肺腺癌细胞凋亡。

赤芍，味苦，性微寒，归肝经。清热凉血，散瘀止痛。研究表明，赤芍及其有效成分具有抗血小板聚集、抗体外血栓形成等作用。赤芍在体外和体内均能使K P T T、P T 和T T 都延长, 说明其对内源性和外源性凝血途径都具有抑制作用, 其作用环节可能是在两者的共同途径, 即对抗凝血酶的活性。

桃仁，性苦、甘，平。归心、肝、大肠经。活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘。桃仁提取液能明显增加脑血流量，增加犬股动脉的血流量，降低血管阻力，改善血流动力学状况。提取物能改善动物的肝脏表面微循环，并促进胆汁分泌。桃仁可使小鼠的出血及凝血时间明显延长，煎剂对体外血栓有抑制作用，水煎液有纤维促进作用。桃仁中含45%的脂肪油可润滑肠道，利于排便。桃仁能促进初产妇子宫收缩及出血。水煎剂及提取物有镇痛、抗炎、抗菌、抗过敏作用。桃仁中的苦杏仁苷有镇咳平喘及抗肝纤维化的作用。

鉴于全方化痰开窍、活血化瘀，能有效改善肺癌患者的嗽咳痰多，胸痛气急，神疲乏力等症状。作用于肺、大肠、脑等多个脏器，充分体现了中医学对人体有机整体的独特认识，通过调节全身机能，达到抗肿瘤的目的。

本发明的积极效果是：疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，防治肺癌脑转移效果显著。

附图说明

图1是本发明及拆方对脑微血管内皮细胞内occludin表达水平的影响；

图2是本发明及拆方对血脑屏障的通透性变化的影响；

图3是本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞侵袭性的影响。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明。

防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂，由鸦胆子、蔓荆子、半夏、通关藤、赤芍、桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。

防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂制备方法，包含如下工艺步骤：选择中药由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂。具体实施例的各种组分重量百分比见下表：

本发明通过细胞实验研究，取得理想疗效，得到如下主要结论：

1.本发明放射免疫学实验发现，本发明显著抑制NCI-H209肺癌细胞培养液内PGE2含量。

2.本发明通过western blotting法检测表明，本发明可以显著上调血脑屏障内皮细胞内occludin蛋白的表达水平的表达。

3.本发明通过辣根过氧化物酶（HRP）测定血脑屏障的通透性发现，本发明可以明显降低血脑屏障通透性。

4.本发明通过结晶紫染色法发现，本发明可以显著抑制NCI-H209肺癌细胞的侵袭性。

5.本发明通过抑制NCI-H209肺癌细胞释放PGE2，进而上调紧密连接蛋白occludin表达，从而降低了血脑屏障的通透性而降低了肺癌脑转移的发生。

本发明抑制肺癌脑转移的实验研究结果：

（1）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞培养液内PGE2的含量的影响(见下表)。

本发明及其拆方处理NCI-H209肺癌细胞后培养液内的PGE2含量（μg /L, ±S, n = 15）

注：CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组；CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组；T：本发明组。同一浓度抑制率比较：与本发明组比较，*：P＜0.01；Δ：P＜0.05

结果提示，两拆方组随药物浓度增高，培养液中PGE2含量亦降低，具有明显的剂量依赖关系，其引起培养液中PGE2含量最低值可以达到为40.15μg /L和43.09μg /L，本发明组抑制NCI-H209肺癌细胞释放PGE2的作用强于两拆方组，具有显著性差异，可以达16.34μg /L，证明两拆方组具有协同作用。

（2）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞生长抑制作用量效关系（MTT法），见下表

各方对NCI-H209肺癌细胞增殖抑制率（％）量效关系（±s）

注：CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组；CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组；T：本发明组。同一浓度抑制率比较：与本发明组比较，*：P＜0.01；Δ：P＜0.05

结果提示，两拆方组随药物浓度增高而抑制率增高，具有明显的剂量依赖关系，其最大抑制率分别为58.4%和79.3%，本发明组抑制细胞生长强于两拆方组，具有显著性差异，达到89.0%，证明两拆方组具有协同作用。

本发明全方、CHI1（鸦胆子、蔓荆子、半夏）拆方和CHI2（通关藤、赤芍、桃仁）拆方可不同程度地抑制NCI-H209肺癌细胞增殖，抑制率随药物浓度增加而上升，呈现量效依赖性关系。

（3）本发明及拆方对脑微血管内皮细胞内occludin的表达水平的影响，见附图1。注：C：空白对照组；CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组；CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组；T：本发明组。

本发明及拆方处理的NCI-H209肺癌细胞，occludin蛋白的蛋白条带与对照组相比均增强，说明本发明及拆方对这些信号通路蛋白的表达具有促进作用，促进作用强弱依次为：T＞CH2＞CH1＞C。

血脑屏障通透性的增加可以通过减少紧密连接蛋白的表达进而增加紧密连接的缝隙来实现。关于紧密连接蛋白，目前研究较多且有意义的有occludin、ZO和clauding蛋白，其中clauding蛋白虽然参与了紧密连接的形成，但与紧密连接的器官特异性无关。作为胞质附着蛋白的ZO，其对炎症细胞因子的反应不敏感。Occludin是一种紧密连接跨膜蛋白，它直接参与了脑微血管内皮细胞上紧密连接的形成。

在本次实验中我们用Western blot法检测对照组和本发明及拆方组中occludin蛋白的蛋白表达。结果显示应用本发明全方和两拆方处理NCI-H209肺癌细胞后，与对照组相比各蛋白表达有不同程度地增强，全方作用强于拆方。实验结果说明本发明防治肺癌脑转移的有效组分在化痰开窍、活血化瘀类药。

研究证明，本发明中的各味药物正是紧扣肺癌脑转移的痰瘀阻窍的病机，以化痰开窍、活血化瘀为主要功效防治肺癌脑转移。

（4）本发明及拆方对血脑屏障的通透性变化的影响，见附图2。注：C：空白对照组；CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组；CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组；T：本发明组。

血脑屏障形成使大分子物质不易透过, 从而保持了大脑内微环境的稳定。当血脑屏障通透性增加时，大分子物质可经血脑屏障进入脑组织。HRP(相对分子质量40 000)与白蛋白相对分子质量(60 000)相近，制备简单，性质稳定且催化活性高，因而被许多研究者选用作为体外BBB通透性研究的指示剂。

本发明及拆方作用于体外血脑屏障模型后，与对照组相比血脑屏障降低，其作用强弱依次为：T＞CH2＞CH1＞C。说明本发明及拆方可以降低血脑屏障通透性，其药效部位在化痰开窍、活血化瘀药物协同作用下产生。

（5）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞跨越血脑屏障的影响，见附图3。注：C：空白对照组；CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组；CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组；T：本发明组。

给予本发明及拆方后，NCI-H209肺癌细胞跨过体外血脑屏障模型的细胞数与对照组相比有所减少，其作用强弱依次为：T＞CH2＞CH1＞C。说明本发明及拆方可以降低NCI-H209肺癌细胞跨越血脑屏障进入脑组织的发生率。

肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，肺癌脑转移是肺癌常见的并发症，其中小细胞肺癌初诊脑转移的发生率为10%，有些患者甚至以脑转移瘤为首诊而被发现。发生了脑转移的肺癌患者往往预后差，致死致残率高。正常情况下，血脑屏障可是将周围循环与脑组织分隔开的特殊结构，它可防止一些有害物质和致病因子等进入脑组织，从而达到维持中枢神经系统内环境稳定的作用。而肺癌脑转移的发生需要肺癌细胞跨越血脑屏障方能实现。因此，如何降低肺癌患者血脑屏障的通透性对于预防肺癌脑转移的发生具有关键性作用。临床上防治肺癌脑转移的方法是全脑放疗，但这种方法患者往往不能接受且达不到理想的防治效果。如果能够从中医的角度对机体实施整体提高免疫力的角度来治疗，可能会达到事半功倍的作用。在使用本发明及其拆方作用于肺癌细胞后，发现本发明和拆方均能降低肺癌跨越血脑屏障的作用，3组药物对肺癌细胞抑制跨越血脑屏障作用强弱依次为：本发明＞通关藤，赤芍，桃仁组＞鸦胆子，蔓荆子，半夏组。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610828079.6 (22)申请日 2016.09.19 (71)申请人华北理工大学地址 063009 河北省唐山市新华西道46号 (72)发明人秦丽娟贾永森张田 (51)Int.Cl. A61K 36/8888(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 11/10(2006.01) (54)发明名称防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移中药制剂及其制备方法 (57。

2、)摘要本发明涉及一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药复方制剂其制备方法，属于防治肺癌脑转移中药制剂技术领域。技术方案是由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15- 20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移中药制剂可以根据需要制成胶囊、片剂、散剂等。全方化痰开窍、活血化瘀，能有效改善肺癌患者的嗽咳痰多，胸痛气急，神疲乏力等症状。作用于肺、大肠、脑等多个脏器，充分体现了中医学对人体有机整体的独特认识，通。

3、过调节全身机能，达到抗肿瘤的目的，疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，治疗胶质瘤效果显著。权利要求书1页说明书5页附图1页 CN 106334050 A 2017.01.18 CN 106334050 A 1.一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂，其特征在于由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。 2.一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂，其特征。

4、在于包含如下工艺步骤：选择中药鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15- 25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂。 3.根据权利要求2所述之防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的化痰开窍、活血化瘀中药制剂的制备方法，其特征在于更具体的工艺步骤：采用纱布滤掉杂质，加5倍水煎煮1。

5、小时，用纱布滤过，将药渣再加水煎煮30分钟，合并滤液，水浴上浓缩成膏状，放厚玻璃板， 80烤箱中干燥；碾成细粉，通过60目筛，按重量分装，装入胶囊，制成胶囊。权利要求书 1/1 页 2 CN 106334050 A 2 防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移中药制剂及其制备方法技术领域 0001 本发明涉及一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂及其制备方法，属于防治肺癌脑转移中药制剂技术领域。背景技术 0002 肺癌是目前世界各国最常见的恶性肿瘤，为人类癌症死亡的首要病因。我国每年大约有60万人死于肺癌，并预计我国本世纪中期肺癌死亡将超过100万人/年。一。

6、般来说，早期肺癌癌肿较小，未发生扩散转移时，其最为有效的治疗手段为根治性手术切除，早期肺癌切除后的5年生存率可达60%90%。发生了肺癌的患者，肺癌脑转移是肺癌常见的并发症，其中小细胞肺癌初诊脑转移的发生率为10%，有些患者甚至以脑转移瘤为首诊而被发现。发生了脑转移的肺癌患者往往预后差，致死致残率高。因此，如何防治肺癌脑转移的发生，对于肺癌患者的生存期和生存质量具有非常重要的意义。临床上防治肺癌脑转移的方法是全脑放疗，但这种方法患者往往不能接受且达不到理想的效果。发明内容 0003 本发明目的是提供一种防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂及其制备方法，。

7、疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，解决背景技术中存在的上述问题。 0004 本发明的技术方案是：防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂，由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15- 25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。 0005 防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂的制备方法，包含如下工艺步骤：选择中药鸦胆子、蔓荆子、半夏、通关藤、赤芍、桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15。

8、-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂。 0006 防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂可以根据需要制成胶囊、片剂、散剂等。 0007 更具体的工艺步骤：采用纱布滤掉杂质，加5倍水煎煮1小时，用纱布滤过，将药渣再加水煎煮30分钟，合并滤液，水浴上浓缩成膏状，放厚玻璃板， 80烤箱中干燥；碾成细粉，通过60目筛，按重量分装，装入胶囊，制成胶囊。 0008 本发明将蔓。

9、荆子、半夏、赤芍、桃仁配伍，以化痰开窍、活血化瘀为基础，配以具有清热解毒功效的鸦胆子、通关藤组成。 0009 鸦胆子，味苦、性寒、小毒；归大肠、肝经，解毒；杀虫；截疟。鸦胆子油鸦胆子-中药材的水包油静脉乳液在体外能抑制小鼠艾氏腹水癌细胞及腹水型肝癌细胞；整体实验水包油静脉乳液对小鼠艾氏腹水癌有较好抗癌效果，对肉瘤局部给药也有一定疗效。对艾氏腹水癌细胞结构有明显破坏作用，主要为生物膜结构的破坏。轻者，细胞膜完整，细胞核结构说明书 1/5 页 3 CN 106334050 A 3 存在，仅见该细胞周围间隙增宽，线粒体肿胀、空化，粗。

10、面内质网扩张从局部脱粒，重者，细胞膜缺损、线粒体严重空化及部分细胞完全崩解，以此达到抗肿瘤的目的。 0010 蔓荆子，性微寒，味辛、苦；归膀胱、肝、胃经；疏散风热，清利头目。实验证明: 单叶蔓荆水提取物有降低兔血压的作用, 其降压作用与兴奋中枢诱导的副交感神经系统有关。单叶蔓荆果实的甲醇提取物对小鼠醋酸扭体反应有抑制作用；亦能提高小鼠热板致痛的痛阈；给小鼠灌胃, 对小鼠腹腔毛细血管的通透性有一定的抑制作用。蔓荆子水煎浸膏在体外对结核杆菌有抑制作用，对孤儿病毒亦有抑制作用。蔓荆子提取物有强抗凝作用, 在体外能显著延长牛凝血酶凝聚人体纤维蛋白原时间。。

11、蔓荆子的祛痰作用优于牡荆油，亦有明显的平喘作用和增强小鼠体质的作用。 0011 半夏，辛，温，有毒；入脾、胃经；燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。药理实验表明，掌叶半夏的稀醇或水浸出液，对动物实验性肿瘤和Hela细胞都具有明显的抑制作用。从水溶部分得的胡芦巴碱，对小鼠肝癌(HCA）亦有明显抑制作用。其所含的谷甾醇及类似物也有抑瘤作用。并能明显促使癌细胞逐渐脱落而使癌体缩小或消失。临床药理观察，对宫颈癌有效，且局部清洁作用明显。 0012 通关藤，味辛、微寒；止咳平喘，祛痰，通乳，清热解毒。研究发现，高浓度的通关藤对胃癌细胞的抑。

12、制率与羟基喜树碱相仿，经通关藤作用后的胃癌细胞核浆比例缩小， G0/G1 期细胞比例增多，呈现出诱导分化趋势。通关藤可呈剂量依赖性抑制肺腺癌细胞的活性，诱导细胞中线粒体变圆和破裂，诱导肺腺癌细胞凋亡。 0013 赤芍，味苦，性微寒，归肝经。清热凉血，散瘀止痛。研究表明，赤芍及其有效成分具有抗血小板聚集、抗体外血栓形成等作用。赤芍在体外和体内均能使K P T T、 P T 和T T 都延长, 说明其对内源性和外源性凝血途径都具有抑制作用, 其作用环节可能是在两者的共同途径, 即对抗凝血酶的活性。 0014 桃仁，性苦、甘，平。归心、肝、大肠经。活血。

13、祛瘀，润肠通便，止咳平喘。桃仁提取液能明显增加脑血流量，增加犬股动脉的血流量，降低血管阻力，改善血流动力学状况。提取物能改善动物的肝脏表面微循环，并促进胆汁分泌。桃仁可使小鼠的出血及凝血时间明显延长，煎剂对体外血栓有抑制作用，水煎液有纤维促进作用。桃仁中含45%的脂肪油可润滑肠道，利于排便。桃仁能促进初产妇子宫收缩及出血。水煎剂及提取物有镇痛、抗炎、抗菌、抗过敏作用。桃仁中的苦杏仁苷有镇咳平喘及抗肝纤维化的作用。 0015 鉴于全方化痰开窍、活血化瘀，能有效改善肺癌患者的嗽咳痰多，胸痛气急，神疲乏力等症状。作用于肺、大肠、脑等多个脏。

14、器，充分体现了中医学对人体有机整体的独特认识，通过调节全身机能，达到抗肿瘤的目的。 0016 本发明的积极效果是：疗效明确，药源广、成本低廉、生产和服用方便，防治肺癌脑转移效果显著。附图说明 0017 图1是本发明及拆方对脑微血管内皮细胞内occludin表达水平的影响；图2是本发明及拆方对血脑屏障的通透性变化的影响；图3是本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞侵袭性的影响。说明书 2/5 页 4 CN 106334050 A 4 具体实施方式 0018 以下通过实施例对本发明作进一步说明。 0019 防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂，由鸦胆子、蔓荆子、。

15、半夏、通关藤、赤芍、桃仁组成，各中药组分的重量百分比为：鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤 15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%。 0020 防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂制备方法，包含如下工艺步骤：选择中药由鸦胆子，蔓荆子，半夏，通关藤，赤芍，桃仁，洗净，打成粗末；按照重量百分比配制及煎煮，各中药组分的重量百分比为鸦胆子15-25%，蔓荆子15-20%，半夏15-25%，通关藤15-25%，赤芍15-20%，桃仁15-25%；加水煎煮，过滤，将药渣再加水煎煮、过滤，水浴浓缩，成膏。

16、状，干燥，研碎，制成防治痰瘀阻窍型肺癌脑转移的中药制剂。具体实施例的各种组分重量百分比见下表：本发明通过细胞实验研究，取得理想疗效，得到如下主要结论： 1.本发明放射免疫学实验发现，本发明显著抑制NCI-H209肺癌细胞培养液内PGE2含量。 0021 2.本发明通过western blotting法检测表明，本发明可以显著上调血脑屏障内皮细胞内occludin蛋白的表达水平的表达。 0022 3.本发明通过辣根过氧化物酶（HRP）测定血脑屏障的通透性发现，本发明可以明显降低血脑屏障通透性。 0023 4.本发明通过结晶紫染色法发现，本发明可以显著抑制NCI-。

17、H209肺癌细胞的侵袭性。 0024 5.本发明通过抑制NCI-H209肺癌细胞释放PGE2，进而上调紧密连接蛋白occludin 表达，从而降低了血脑屏障的通透性而降低了肺癌脑转移的发生。 0025 本发明抑制肺癌脑转移的实验研究结果：（1）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞培养液内PGE2的含量的影响(见下表)。 0026本发明及其拆方处理NCI-H209肺癌细胞后培养液内的PGE2含量（ g /L, S, n = 15）说明书 3/5 页 5 CN 106334050 A 5 注： CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组； CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组； T。

18、：本发明组。同一浓度抑制率比较：与本发明组比较， *：P0.01；：P0.05 结果提示，两拆方组随药物浓度增高，培养液中PGE2含量亦降低，具有明显的剂量依赖关系，其引起培养液中PGE2含量最低值可以达到为40.15 g /L和43.09 g /L，本发明组抑制NCI-H209肺癌细胞释放PGE2的作用强于两拆方组，具有显著性差异，可以达16.34 g /L，证明两拆方组具有协同作用。 0027 （2）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞生长抑制作用量效关系（MTT法），见下表各方对NCI-H209肺癌细胞增殖抑制率（）量效关系（ s）注：。

19、CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组； CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组； T：本发明组。同一浓度抑制率比较：与本发明组比较， *：P0.01；：P0.05 结果提示，两拆方组随药物浓度增高而抑制率增高，具有明显的剂量依赖关系，其最大抑制率分别为58.4%和79.3%，本发明组抑制细胞生长强于两拆方组，具有显著性差异，达到 89.0%，证明两拆方组具有协同作用。 0028 本发明全方、 CHI1 （鸦胆子、蔓荆子、半夏）拆方和CHI2 （通关藤、赤芍、桃仁）拆方可不同程度地抑制NCI-H209肺癌细胞增殖，抑制率随药物浓度增加而上升，呈现量效依。

20、赖性关系。 0029 （3）本发明及拆方对脑微血管内皮细胞内occludin的表达水平的影响，见附图1。注： C：空白对照组； CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组； CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组； T：本发明组。 0030 本发明及拆方处理的NCI-H209肺癌细胞， occludin蛋白的蛋白条带与对照组相比均增强，说明本发明及拆方对这些信号通路蛋白的表达具有促进作用，促进作用强弱依次为： TCH2CH1C。 0031 血脑屏障通透性的增加可以通过减少紧密连接蛋白的表达进而增加紧密连接的缝隙来实现。关于紧密连接蛋白，目前研究较多且有意义的有occludi。

21、n、 ZO和clauding蛋白，其中clauding蛋白虽然参与了紧密连接的形成，但与紧密连接的器官特异性无关。作为胞质附着蛋白的ZO，其对炎症细胞因子的反应不敏感。 Occludin是一种紧密连接跨膜蛋白，它直接参与了脑微血管内皮细胞上紧密连接的形成。说明书 4/5 页 6 CN 106334050 A 6 0032 在本次实验中我们用Western blot法检测对照组和本发明及拆方组中occludin 蛋白的蛋白表达。结果显示应用本发明全方和两拆方处理NCI-H209肺癌细胞后，与对照组相比各蛋白表达有不同程度地增强，全方作用强于拆方。实验结果说明本发明防。

22、治肺癌脑转移的有效组分在化痰开窍、活血化瘀类药。 0033 研究证明，本发明中的各味药物正是紧扣肺癌脑转移的痰瘀阻窍的病机，以化痰开窍、活血化瘀为主要功效防治肺癌脑转移。 0034 （4）本发明及拆方对血脑屏障的通透性变化的影响，见附图2。注： C：空白对照组； CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组； CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组； T：本发明组。 0035 血脑屏障形成使大分子物质不易透过, 从而保持了大脑内微环境的稳定。当血脑屏障通透性增加时，大分子物质可经血脑屏障进入脑组织。 HRP(相对分子质量40 000)与白蛋白相对分子质量(60 000)相。

23、近，制备简单，性质稳定且催化活性高，因而被许多研究者选用作为体外BBB通透性研究的指示剂。 0036 本发明及拆方作用于体外血脑屏障模型后，与对照组相比血脑屏障降低，其作用强弱依次为： TCH2CH1C。说明本发明及拆方可以降低血脑屏障通透性，其药效部位在化痰开窍、活血化瘀药物协同作用下产生。 0037 （5）本发明及拆方对NCI-H209肺癌细胞跨越血脑屏障的影响，见附图3。注： C：空白对照组； CHI1：鸦胆子，蔓荆子，半夏组； CHI2：通关藤，赤芍，桃仁组； T：本发明组。 0038 给予本发明及拆方后， NCI-H209肺癌细胞跨过体外。

24、血脑屏障模型的细胞数与对照组相比有所减少，其作用强弱依次为： TCH2CH1C。说明本发明及拆方可以降低NCI- H209肺癌细胞跨越血脑屏障进入脑组织的发生率。 0039 肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，肺癌脑转移是肺癌常见的并发症，其中小细胞肺癌初诊脑转移的发生率为10%，有些患者甚至以脑转移瘤为首诊而被发现。发生了脑转移的肺癌患者往往预后差，致死致残率高。正常情况下，血脑屏障可是将周围循环与脑组织分隔开的特殊结构，它可防止一些有害物质和致病因子等进入脑组织，从而达到维持中枢神经系统内环境稳定的作用。而肺癌脑转移的发生需要肺癌细胞跨越血脑屏障方能实现。因。

25、此，如何降低肺癌患者血脑屏障的通透性对于预防肺癌脑转移的发生具有关键性作用。临床上防治肺癌脑转移的方法是全脑放疗，但这种方法患者往往不能接受且达不到理想的防治效果。如果能够从中医的角度对机体实施整体提高免疫力的角度来治疗，可能会达到事半功倍的作用。在使用本发明及其拆方作用于肺癌细胞后，发现本发明和拆方均能降低肺癌跨越血脑屏障的作用， 3组药物对肺癌细胞抑制跨越血脑屏障作用强弱依次为：本发明通关藤，赤芍，桃仁组鸦胆子，蔓荆子，半夏组。说明书 5/5 页 7 CN 106334050 A 7 图 1 图 2 图 3 说明书附图 1/1 页 8 CN 106334050 A 8 。

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