一种大黄蛰虫胶囊中虫类药和植物药单独粉碎的超微粉碎制剂的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610941204.4 (22)申请日 2016.10.26 (71)申请人 江苏颐海药业有限责任公司 地址 221004 江苏省徐州市经济开发区杨 山路18号 (72)发明人 郭麦平 朱小虎 张艳侠 赵丹 (51)Int.Cl. A61K 36/804(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/30(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1。

2、5/00(2006.01) A61K 35/64(2015.01) A61K 35/62(2006.01) (54)发明名称 一种大黄蛰虫胶囊中虫类药和植物药单独 粉碎的超微粉碎制剂的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种大黄蛰虫胶囊中虫类药 和植物药单独粉碎的超微粉碎制剂的制备方法， 原料由如下重量份原料组成， 熟大黄20份， 土鳖 虫2份， 水蛭4份， 虻虫3份， 蛴螬3份， 干漆2份， 桃 仁8份， 苦杏仁8份， 黄芩4份， 地黄20份， 白芍8份， 甘草6份。 其特征在于虫类药和植物药采用单独 超微粉碎技术， 单独进行超微粉碎至60m以下， 制备得到的口服固体制剂具有服用量小， 药效。

3、更 高， 不良反应更少的显著优势。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106309707 A 2017.01.11 CN 106309707 A 1.本发明公开了一种大黄蛰虫胶囊中虫类药和植物药单独粉碎的超微粉碎制剂的制 备方法， 包括按照处方量称取熟大黄、 土鳖虫、 水蛭、 虻虫、 蛴螬、 干漆、 桃仁、 苦杏仁、 黄芩、 地黄、 白芍、 甘草， 即熟大黄20份， 土鳖虫2份， 水蛭4份， 虻虫3份， 蛴螬3份， 干漆2份， 桃仁8 份， 苦杏仁8份， 黄芩4份， 地黄20份， 白芍8份， 甘草6份； 对上述原料药进行粉碎、 添加药学上 可用的辅料制剂； 其特征在于上述原料药粒径均经超微粉碎。

4、至60 m以下， 可单独粉碎也可 组合或合并粉碎。 2.权利要求1所述的中药组合物， 其特征在于， 该组合物原料药重量比为： 熟大黄18份， 土鳖虫3份， 水蛭3份， 虻虫2份， 蛴螬2份， 干漆1份， 桃仁6份， 苦杏仁6份， 黄芩4份， 地黄18份， 白芍6份， 甘草6份。 3.权利要求1所述的中药组合物， 其特征在于， 所述的中药组合物为口服固体制剂。 4.权利要求3所述的中药组合物， 其特征在于， 所述的口服制剂为片剂、 丸剂、 胶囊剂、 散剂。 5.权利要求1所述的中药组合物， 其特征在于， 粉碎工艺为： 按照处方量称取熟大黄、 土 鳖虫、 水蛭、 虻虫、 蛴螬、 干漆、 桃仁、 苦。

5、杏仁、 黄芩、 地黄、 白芍、 甘草， 由粉碎机进行粗粉碎， 粉碎细度达到80目以上； 粗粉后的药粉经超微粉碎技术进行超微粉碎， 使药粉平均粒径小 于60 m。 6.权利要求5所述的中药组合物， 其特征在于平均粒径优选1-10 m。 7.权利要求5所述的中药组合物， 其特征在于超微粉碎工艺中， 添加药学上可以接受的 辅料亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、 焦亚硫酸钠作为抗氧化剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106309707 A 2 一种大黄蛰虫胶囊中虫类药和植物药单独粉碎的超微粉碎制 剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种虫类药和植物药单独粉碎的超微粉碎工艺制备大黄蛰虫胶囊的。

6、 制备方法。 背景技术 0002 大黄蜇虫丸系汉代著名中医张仲景所著 金匮要略 之名方， 被历版药典所载。 本 方剂的主药组成中的草木药： 熟大黄、 桃仁、 干漆等， 可活血祛瘀， 攻热下血， 以通血闭； 虫类 药： 蛰虫、 虻虫、 水蛭、 蛴螬等破血逐瘀， 化瘀去积， 散症通经， 以化瘀血。 虫类药与草本药的 双重作用， 发挥祛瘀活血、 通经络营卫的协同功效。 辅药中的地黄、 白芍、 甘草等滋养血脉， 缓急止痛。 诸药合用正如 金匮心典 中所说：“润以濡其干， 虫以动其瘀， 通以去其闭。 ” 近两 千年的临床实践表明： 该方对于瘀血停滞、 积聚坚块、 症积不孕、 阴虚有热或虚中挟实等症 均有。

7、显著疗效， 并广泛用于临床各科。 功能主治： 活血破瘀， 通经消症。 用于瘀血内停所致的 症瘕、 闭经， 症见腹部肿块、 肌肤甲错、 面色暗黑、 潮热赢瘦、 经闭不行。 大黄蜇虫丸是中国中 西医结合学会肝病专业委员会制定的 “肝纤维化中西医结合诊疗指南” 推荐的防治肝纤维 化的中成药。 0003 大黄蜇虫丸和胶囊不良反应主要有胃肠道反应和皮肤刺激反应。 胃肠道反应有： 腹痛、 腹泻、 恶心、 呕吐。 皮肤刺激反应主要见： 皮疹、 瘙痒、 局部红肿。 0004 水蛭口服对胃肠粘膜有刺激， 可引起口腔、 咽喉、 食道的烧灼感， 出现恶心、 呕吐、 腹部绞痛及便血等症状， 甚至可致急性胃炎或胃肠炎，。

8、 出现呕血， 便血及腹腔渗血等。 虫类 药致不良反应， 以过敏为最多。 虫体作为异体蛋白和大分子生药， 对人体易成为抗原致敏。 过敏以荨麻疹、 湿疹样皮炎、 猩红热样皮疹、 固定型药疹、 剥脱性皮炎、 多形性红斑样皮疹和 过敏性休克等多见。 虫类药外用时也可出现过敏反应， 与皮肤直接接触， 常可导致局部皮肤 潮红灼热， 出现水泡和溃疡， 少数可引起严重的中毒反应。 0005 超微粉碎作为一种全新技术手段， 大量研究结果显示， 中药材经超微粉碎后， 中药 超微饮片的用量可减至中药饮片临床用量的1/31/2， 基本可确保其药理作用不变。 这可 能有两个方面原因， 一是有效成分溶出增多， 二是微粉粒。

9、径被胃肠道吸收多。 0006 华何与等比较了大黄蜇虫丸和超微粉剂对肾间质纤维化大鼠模型的药效作用， 结 果表明， 传统丸剂组 （0.54g/kg/d） 、 超微粉剂组 （0.27g/kg/d， 超微粉机粒径不大于5 m， 配 成处方后， 超微粉碎） ， 结果表明， 与传统丸剂相比， 超微粉剂组血清Cr、 Urea较低 （P 0.05） ， 其余指标无统计学差异。 这说明， 大黄蜇虫超微粉剂用量为传统丸剂的1/2时， 两者 对肾间质纤维化的仿制作用相当， 都能明显降低肾间质纤维化程度， 改善肾功能， 而且， 超 微粉剂的改善肾功能作用优于传统丸剂。 0007 张文高等采用水蛭微粉、 水蛭粗粉分别。

10、预先给大鼠灌胃给药， 然后结扎双侧颈动 脉， 造成急性脑缺血损伤模型， 并于单纯急性脑缺血大鼠、 正常大鼠及假手术大鼠比较， 观 察大鼠血液SOD、 MDA、 内皮素 （ET） 、 血小板最大聚集率 （MPAR） ， 脑组织病理切片分析。 结果表 说 明 书 1/4 页 3 CN 106309707 A 3 明， 水蛭微粉与粗粉对大鼠急性脑缺血各项损伤性指标均有降低， 对保护性指标有提高作 用， 且以水蛭微粉作用更为明显， 微粉脑组织病理损伤最轻。 0008 物质经过超细后比表面积增加， 表面能也显著增加， 表面电荷增多， 粒子处于非稳 定状态， 容易互相吸引， 表现出易团聚性； 部分含粘液质。

11、细胞的中药， 超细粉碎， 细胞破壁 后， 如遇到水溶性介质， 表现出极大的粘稠性和极差的分散性。 超微粉碎过程大大增加了物 料的新生表面积， 新生表面活性在加工过程和保存期间容易受到空气氧化而变质。 0009 传统的抗氧化方法是在物料中混合抗氧化剂等外加剂， 由于外加剂的添加量非常 少， 在整个物料中的分散均匀性不够， 不能将外加剂均匀地包覆到颗粒的表面。 有报道采用 如下办法解决该问题：（1） 先将物料在冲击式粉碎机中进行粗粉碎， 冲击速度在20-60米/ 秒；（2） 将外加剂添加到粗粉碎物料中， 变频振动冲击式混研机进行表面抗氧化包覆处理和 微细粉碎， 冲剂加速度可在4倍重力加速度以上， 。

12、外加剂可为天然抗氧化剂和人工抗氧化 剂；（3） 再用离心式气流分级机对产品进行微观颗粒分选处理， 获得粒度均匀的微细粉体。 0010 根据Noyes-Whitney方程， 减少粒径尺寸将增加总表面积， 从而增加难溶药物的溶 解度。 而且， 研究发现， 细小颗粒周围的扩散层较薄， 会使得溶解的分子更快的扩散。 当粒径 属于亚微米范围， 即100nm-10 m， 溶解度的增加非常显著。 药物晶体粒径从10 m下降到 100nm时， 比表面积增加了100倍。 当粒径小于1 m时， 制剂的难度往往大于粒径减少带来的 优势。 因为当粒径小于5 m时， 显著增加的颗粒表面能会使得微粉颗粒迅速团聚以形成热力。

13、 学更加稳定的状态。 添加稳定剂是一种解决方式， 另外一种解决方式就是通过控制粒径、 粒 径分布、 固体物含量、 稳定剂等， 消除或减少团聚作用， 例如， 如果不容药物为酸性或碱性， 那么可以通过调节PH来将电离作用最小化。 综上所述， 大黄蜇虫制剂通过超微粉碎， 可以降 低服用量， 提高药效， 从而减少不良反应的发生。 发明内容 0011 本发明的目的是从超微粉碎提高药效的角度着手， 提供一种用于活血破瘀， 通经 消症的超微粉中药组合物； 同时， 提供该中药组合物的制备方法。 0012 本发明是通过以下技术方案实现： 一种具有活血破瘀、 通经消症的中药组合物的制备方法， 包括按照处方量称取熟。

14、大黄、 土鳖虫、 水蛭、 虻虫、 蛴螬、 干漆、 桃仁、 苦杏仁、 黄芩、 地黄、 白芍、 甘草， 即熟熟大黄20份， 土 鳖虫2份， 水蛭4份， 虻虫3份， 蛴螬3份， 干漆2份， 桃仁8份， 苦杏仁8份， 黄芩4份， 地黄20份， 白 芍8份， 甘草6份。 对上述原料药进行粉碎、 添加药学上可用的辅料制剂； 其特征在于上述原 料药粒径均经超微粉碎至75 m以下， 可单独粉碎也可组合或合并粉碎。 0013 上述中药组合物可制备得到口服固体制剂， 可以制备得到片剂、 丸剂、 胶囊剂、 散 剂。 0014 粉碎工艺为： 按照处方量称取土鳖虫、 水蛭、 虻虫， 由粉碎机进行粗粉碎， 粉碎细度 达到。

15、80目以上； 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎， 使药粉平均粒径小于60 m。 平均粒径优选1-10 m。 合并粉碎。 0015 按照处方量称取熟大黄、 桃仁、 苦杏仁、 黄芩、 地黄、 白芍、 甘草， 由粉碎机进行粗粉 碎， 粉碎细度达到80目以上； 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎， 使药粉平均 粒径小于60 m。 平均粒径优选1-10 m。 合并粉碎。 说 明 书 2/4 页 4 CN 106309707 A 4 0016 超微粉碎工艺中， 添加药学上可以接受的辅料亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、 焦亚硫酸 钠， 作为抗氧化剂。 0017 具体实施方式： 实施例1 本发明药物。

16、的胶囊剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 蛴螬 （炒） 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 甘草 27.3g 以上十二味， 先分别粉碎至80目细粉， 添加2%亚硫酸钠作为抗氧化剂， 再用超微粉碎仪 超微粉碎至1-5 m超微粉， 添加适量硬脂酸镁， 混匀， 制粒， 干燥， 整粒， 装入胶囊， 制成1000 粒。 该产品为样品1。 0018 实施例2 本发明药物的胶囊制备 熟大黄 81.8g 土鳖虫 （炒） 13.6g 。

17、水蛭 （制） 13.6g 虻虫 （去翅足， 炒） 9.1g 蛴螬 （炒） 9.1g 干漆 （煅） 4.5g 桃仁 27.3g 苦杏仁 （炒） 27.3g 黄芩 18.2g 地黄 81.8g 白芍 27.3g 甘草 27.3g 以上十二味， 先分别粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至15-25 m超微粉， 添加适量硬脂酸镁， 混匀， 制粒， 干燥， 整粒， 装入胶囊， 制 成1000粒。 为样品2。 0019 实施例3 本发明药物的丸剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 。

18、蛴螬 （炒） 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 甘草 27.3g 以上十二味， 先合并粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至25-35 m超微粉， 混匀， 90%乙醇制软材， 制粒， 干燥， 加羧甲淀粉钠和硬脂酸 镁适量， 混匀， 24目筛整粒， 压片制成1000片， 包薄膜衣， 即得。 0020 实施例4 本发明药物的散剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 蛴螬 （炒）。

19、 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 甘草 27.3g 以上十二味， 先合并粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至35-45 m超微粉， 混匀， 即得。 0021 实施例5 本发明药物的散剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 蛴螬 （炒） 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 。

20、甘草 27.3g 说 明 书 3/4 页 5 CN 106309707 A 5 以上十二味， 先合并粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至45-55 m超微粉， 混匀， 即得。 0022 实施例6 本发明药物的散剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 蛴螬 （炒） 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 甘草 27.3g 以上十二味， 先合并粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸。

21、氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至55-65 m超微粉， 混匀， 即得。 0023 实施例7 本发明药物的散剂制备 熟大黄 90.9g 土鳖虫 （炒） 9.1g 水蛭 （制） 18.2g 虻虫 （去翅足， 炒） 13.6g 蛴螬 （炒） 13.6g 干漆 （煅） 9.1g 桃仁 36.4g 苦杏仁 （炒） 36.4g 黄芩 18.2g 地黄 90.9g 白芍 36.4g 甘草 27.3g 以上十二味， 先合并粉碎至80目细粉， 添加1.5%亚硫酸氢钠作为抗氧化剂， 再用超微粉 碎仪超微粉碎至65-75 m超微粉， 混匀， 即得。 说 明 书 4/4 页 6 CN 106309707 A 6 。